Карни-комплекс — редкий наследственный неопластический синдром с аутосомно-доминантным вариантом наследования (OMIM 160980) [1], который проявляется эндокринными и неэндокринными неоплазиями, многие из которых специфичны именно для этого синдрома. Своевременная диагностика и лечение Карни-комплекса чрезвычайно важны для прогноза жизни пациента и генетического консультирования его семьи. Знание клинических симптомов и компонентов Карни-комплекса имеет особое значение для эндокринологов, кардиологов, дерматологов, урологов. Каждый из этих специалистов может столкнуться с первыми проявлениями заболевания, и от правильного направления диагностического поиска зависит дальнейшее наблюдение и лечение.

Первое описание было сделано группой американских ученых под руководством Д. Карни [2] в 1985 г., назвавших этот синдром «комплексом, состоящим из миксомы сердца, пигментации в виде округлых пятен и гиперактивности эндокринных желез». Ранее публиковались единичные случаи [3, 4] сочетания невусов, предсердной миксомы и веснушек —синдром NAME или синдром LAMB (лентигиноз, предсердная миксома и голубые невусы). В 2000 г. удалось установить генетическую природу этого синдрома, определив инактивирующие мутации в гене регуляторной 1α-субъединицы протеинкиназы А (PRKAR1A) в шести семьях и в одном спорадическом случае [5].

Той же группой ученых описано еще два сходных по названию синдрома: триада Карни (сочетание вненадпочечниковых параганглиом, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта и хондромы легких при высокой частоте гормонально-активных и неактивных аденом надпочечников) и синдром Карни—Стратакиса (сочетание параганглиом с саркомой желудка без хондромы легких, OMIM 606864). Последний синдром ассоциирован с мутациями в генах сукцинатдегидрогеназы (SHDB, SHDC, SHDD) [6, 7]. Эти наследственные синдромы рассматриваются как отдельные нозологические единицы.

По данным трансатлантического консорциума, собравшего данные нескольких крупнейших центров (Национального института здоровья США, Клиники Мейо (США), Госпиталя Кошена (Франция), до 2011 г. были описаны 353 пациента из 185 семей с Карни-комплексом. Преобладания каких-либо этнических групп не отмечено. В 32% случаев (113 пациентов) заболевание являлось спорадическим. Карни-комплекс диагностировался в среднем в 20-летнем возрасте; 5 пациентам диагноз был установлен при рождении. Среди больных постпубертатного возраста преобладали женщины (63%) [12].

В 2009 г. на Всероссийской конференции по детской эндокринологии в Санкт-Петербурге впервые в России было доложено о случае Карни-комплекса у 14-летнего мальчика; диагноз был подтвержден генетически. Данные о числе случаев Карни-комплекса в России, по нашим сведениям, до сих пор не публиковались. В Институте детской эндокринологии ЭНЦ в настоящий момент под наблюдением находятся 3 пациента моложе 16 лет с Карни-комплексом.

Выделено 12 клинических признаков, составляющих основные диагностические критерии. Два дополнительных признака основаны на анализе родословной и генетическом исследовании (табл. 1).

Несколько кожных симптомов являются типичными для Карни-комплекса и включены в основные диагностические критерии: лентигиноз, кожные и слизистые миксомы, голубые эпителиоидные невусы (множественные) [11]. Пигментация кожи в виде округлых пятен (лентиго, голубые невусы, пятна «кофе с молоком», веснушки) — наиболее частый компонент Карни-комплекса, который наблюдается у 70—80% пациентов (см. рисунок).

Лентигиноз представляет собой множественные коричневые или черные пятна разной степени пигментации, размером 4—10 мм. Типичная локализация лентиго — кайма губ, конъюнктива, наружная и внутренняя поверхность век, слизистая гениталий [13]. Лентигиноз трудно отличить от обыкновенных веснушек (или так называемого «солнечного лентигиноза»). Однако истинный лентигиноз не меняет интенсивность окраски под воздействием инсоляции, а также часто расположен на участках тела, обычно закрытых от солнечного света. Имеются и гистологические различия: лентиго представлен гиперплазированными меланоцитами, тогда как веснушки отличаются высоким содержанием пигмента в неизмененных меланоцитах [13]. Лентигиноз проявляется чаще до 20 лет, редко обнаруживается у детей допубертатного возраста и крайне редко имеется уже при рождении. После 40 лет пигментация обычно начинает бледнеть (вплоть до полного исчезновения), но может быть заметной и у больных старше 80 лет [10]. Интересно, что у пациентов с Карни-комплекcом, несмотря на несомненную склонность к множественным неоплазиям, не выявлено повышенной предрасположенности к раку кожи [14].

Внимательный осмотр кожи пациента может сыграть ключевую роль в диагностическом поиске, что ярко проиллюстрировано в некоторых публикациях. Так, A. Vandersteen [15] описал 15-летнего пациента с миксомой сердца, у которого при внимательном осмотре были обнаружены лентиго вокруг губ и на слизистой рта, что послужило основанием для постановки диагноза Карни-комплекса; в дальнейшем при специальном обследовании были выявлены и другие симптомы этого синдрома — опухоль яичка и ангиомиксома кожи.

Кожные миксомы (или иначе — поверхностные ангиомиксомы) могут располагаться во всех слоях кожи и могут иметь голубую, розовую, телесную и даже радужную окраску. Это доброкачественные опухоли, способные рецидивировать, но никогда не метастазируют и, как правило, не вызывают беспокойства у пациента. Обнаруживаться миксомы могут в любой части тела, но чаще располагаются в области туловища, шеи, головы и гениталий. Их размер варьирует от <2 до 7 см и более. Множественные кожные миксомы почти наверняка свидетельствуют о Карни-комплексе. Эпителиоидный компонент, присутствующий в 25% образований, представлен базальной пролиферацией и может ошибочно расцениваться как базально-клеточная карцинома [16, 17].

Эпителиоидные голубые невусы — характерные кожные образования для Карни-комплекса, гистологически неотличимы от пигментированной эпителиоидной меланоцитомы, но чаще бывают множественными и реже подвергаются изъязвлению [20, 21]. Их окраска варьирует от голубой до белой. У 1 пациента одновременно могут наблюдаться до 50 типичных и атипичных голубых невусов [18]. На основании обследования 16 пациентов сделан вывод, что у больных с наиболее выраженными и разнообразными кожными проявлениями возрастает и число эндокринных неоплазий [18].

Миксомы сердца — доброкачественные опухоли эндокарда. Они возникают из полипотентных мезенхимальных клеток, которые в процессе эмбриогенеза могут преобразоваться в эндотелиальные клетки, миобласты, фибробласты, ангиобласты, хондроциты. Опухоли обычно округлой или овальной формы с дольчатой поверхностью педункулярного и редко сессильного типа, локализованы почти всегда в предсердиях, при этом в 75% спорадических случаев — в левом. Клинические симптомы зависят от размера и локализации миксомы; при их небольших размерах симптомы могут отсутствовать. Самыми частыми клиническими проявлениями являются тромбоэмболии сосудов (мозговых, брыжеечных, артерий сетчатки); возможен также коронарный тромбоз, описаны случаи окклюзии тромбом ствола аорты [19]. Около 10% миксом являются проявлением Карни-комплекса. Миксомы сердца относятся к основным клиническим критериям заболевания и встречаются в 30—40% случаев этого синдрома. В отличие от спорадических кардиальных миксом при наследственном синдроме опухоли, как правило, многоочаговые, могут быть расположены в любой камере сердца. Средний возраст выявления миксом сердца приближается к 50 годам, однако описаны случаи их выявления и у детей раннего возраста (самый ранний случай — в 3 года); возможна и поздняя манифестация — после 60 лет. Ассоциированные с кардиальными миксомами осложнения — хирургические (интра- и послеоперационные), тромбоэмболии и нарушения сердечного ритма, по данным 2001 г. [11, 12], были самыми частыми (более 50%) причинами смерти больных с Карни-комплексом. В настоящее время, по-видимому, за счет успехов в лечении миксом сердца причиной смерти чаще бывают метастазирующие злокачественные новообразования (шванномы, карциномы щитовидной и поджелудочной желез и др.).

Первичная пигментная нодулярная надпочечниковая дисплазия (ППННД) — чрезвычайно редкая форма АКТГ-независимого гиперкортицизма, в большинстве случаев ассоциирована с Карни-комплексом, но встречается и при другом редком генетическом заболевании — синдроме Мак-Кьюна—Олбрайта—Брайцева. Среди эндокринных проявлений Карни-комплекса ППННД диагностируется более чем у половины пациентов (60%) и может быть единственным клиническим проявлением этого синдрома. По данным самого крупного исследования, у 212 из 353 пациентов имелась ППННД, которая в 12% случаев (n=44) была «изолированной». Средний возраст диагностики ППННД составил 34 года (19—60 лет), при этом у женщин заболевание проявлялось существенно раньше (в среднем в 30 лет), чем у мужчин (в среднем в 46 лет) [10]. Гистологически ППННД представляет собой черные или коричневые узелки размером до 1 см (микроузелковая гиперплазия) на фоне атрофированной коры надпочечника. Симптомы гиперкортицизма могут быть выражены в различной степени — от субклинического течения до типичной полной клинической картины синдрома Кушинга.

Описано много случаев ППННД, в которых периоды обострения чередовались с периодами спонтанной ремиссии («циклический Кушинг»). С одной стороны, «циклический Кушинг» не является постоянной характеристикой ППННД, а с другой — встречается также при кортикотропиномах [22]. Характерной особенностью ППННД является парадоксальное повышение уровня кортизола в ответ на действие дексаметазона в ходе теста Лиддла. Тест Лиддла — модификация дексаметазоновой пробы; он проводится следующим образом: оценивается уровень кортизола в суточной моче на фоне приема дексаметазона в дозе 2 мг/сут в течение 2 сут (малая проба), затем 8 мг/сут в течение следующих 2 сут (большая проба). Увеличение уровня свободного кортизола в моче на 50% на 4-й день пробы (на 2-й день приема дексаметазона в дозе 8 мг/сут) является диагностическим маркером ППННД [23]. Парадоксальный ответ кортизола при пробе Лиддла наблюдался у 69% пациентов с ППННД, но в редких случаях такой ответ имеет место и у пациентов с аденомой надпочечника. Механизм гиперстимуляции гиперплазированной коры надпочечников дексаметазоном при ППННД не до конца ясен. Показано, что дексаметазон стимулирует каталитическую субъединицу протеинкиназы (PKA) посредством глюкокортикоидного рецептора, экспрессия которого существенно выше в пораженном надпочечнике, чем в нормальном [24].

Лечение ППННД сводится к двусторонней адреналэктомии с последующей заместительной терапией. Односторонняя адреналэктомия в ряде случаев приводит к временному улучшению, но в дальнейшем у большинства больных все же развивается гиперкортицизм, требующий удаления второго надпочечника. N. Sarlis и соавт. [25] описали пациента с Карни-комплексом и ППННД, у которого через 27 лет после односторонней адреналэктомии наблюдались признаки длительного и тяжелого гиперкортицизма с выраженным остеопорозом, костными деформациями, низкорослостью, миопатией и умеренной артериальной гипертонией. Базальный уровень кортизола при этом не был повышен, содержание АКТГ сохранялось на нижней границе нормы, но отсутствовал суточный ритм, а проба с кортиколиберином была положительной и отмечался парадоксальный ответ кортизола при пробе Лиддла; в сохраненном надпочечнике был выявлен узел. Авторы считают, что во многих случаях «положительного» эффекта односторонней адреналэктомии имеет место персистенция гиперкортицизма, постепенно приводящего к клиническому ухудшению. Следовательно, единственным радикальным методом лечения ППННД является двусторонняя адреналэктомия.

Объемные образования надпочечников (аденомы, карциномы) не характерны для Карни-комплекса. Недавно опубликованы данные о пациентке с аденокарциномой надпочечника и лентигинозом и результаты обследования 22 членов ее семьи [26]. У 11 из них, в том числе у пациентки с карциномой надпочечника, была обнаружена мутация S14G в гене PPNAD, подтверждающая диагноз Карни-комплекса. Клиническое обследование носителей мутации выявило признаки ППННД у 3 из них, лентигиноз без признаков ППННД — у 7, а у одного носителя той же мутации в возрасте 53 лет вообще не было обнаружено признаков Карни-комплекса. В данном случае нельзя с уверенностью утверждать существование прямой взаимосвязи между раком надпочечника и мутацией в гене PPNAD.

Крупноклеточные кальцинированные опухоли клеток Сертоли (сертолиомы) — редкий вариант опухолей яичек (менее 1% от всех тестикулярных опухолей). Они почти всегда служат проявлением наследственных синдромов — синдрома Пейца—Егерса или Карни-комплекса [8, 10]. Среди эндокринных компонентов Карни-комплекса сертолиома занимает второе место по частоте и выявляется у 40% мужчин. Манифестируют эти опухоли в молодом возрасте (средний возраст выявления — 21 год). В большинстве случаев опухоли мультифокальные очаги имеют размеры 1—6 см, часто расположены билатерально, что особенно характерно для наследственных синдромов и менее типично для спорадических случаев. Клинически опухоли нередко проявляются гинекомастией за счет высокой ароматазной активности. Могут определяться повышенные уровни ингибина и тестостерона, как проявление гормональной активности опухолей, но это нельзя считать диагностическим маркером [27]. Также опухоли в большинстве случаев доброкачественны. Однако описаны единичные случаи малигнизации сертолиом с метастазированием, в том числе при Карни-комплексе; злокачественные опухоли чаще бывают солитарными и имеют большие размеры (более 4 см). Они метастазируют в региональные ретроперитонеальные лимфоузлы и редко распространяются гематогенным путем в печень и легкие [27, 29, 30]. При УЗИ обнаруживаются округлые с четкими контурами гиперэхогенные образования (кальцинированные) размером 5—10 мм, отличающиеся от других кальцинатов (вследствие гематомы, гранулематоза, микролитиаза и т.п.) [31]. Ранее во всех случаях рекомендовалась билатеральная орхидэктомия (при двустороннем процессе). В последнее время чаще стали прибегать к более консервативной тактике в случаях небольших (< 2 см) размеров, а при двусторонней локализации опухоли рекомендуется динамический ультразвуковой контроль за ее размером, удаление опухоли более 2 см с сохранением яичка и орхидэктомия при гистологическом выявлении признаков злокачественности [32]. Недавно у препубертатных братьев с синдромом Пейтца—Егерса с успехом был применен ингибитор ароматазы (анастрозол), устранивший симптомы гиперэстрогении (гинекомастия и прогрессия костного возраста) [33].

При Карни-комплексе описаны единичные случаи лейдигом, но они не входят в основные клинические критерии этого синдрома [5].

Овариальные кисты у пациенток с Карни-комплеком встречаются гораздо реже, чем опухоли яичек у мужчин, однако описаны единичные случаи карциномы яичников. Поэтому УЗИ органов малого таза входит в алгоритм диагностического скрининга возможных компонентов синдрома [31].

Соматотропиномы с симптомами акромегалии наблюдались у 10—12% больных, при этом у 75% пациентов выявляется бессимптомное повышение уровня СТГ и ИФР-1 [35].

Очень часто обнаруживаются также узловые и многоузловые образования в щитовидной железе (у 75%), но среди них редко (2,5%) выявляются злокачественные опухоли (фолликулярные или папиллярные карциномы) [12].

Псаммозные меланотические шванномы

Псаммозные меланотические шванномы выявляются у 8—10% пациентов с Карни-комплексом. Около 50% всех случаев приходится именно на Карни-комплекс. Чаще всего эти опухоли локализованы в спинномозговых ганглиях или желудочно-кишечном тракте. В отличие от других видов шванном они накапливают пигмент, в них определяются псаммозные тельца и нередко кальцификаты. Именно такие шванномы являются клиническим критерием Карни-комплекса [12]. В то же время описана непсаммозная меланотическая шваннома тройничного нерва у пациентки с типичной картиной Карни-комплекса и мутацией в гене PRKAR1A (578—79delTG) [36]. Поводом для обращения больной послужили именно неврологические симптомы, связанные с шванномой, а остальные признаки (лентигиноз, миксома сердца, многоузловой зоб, протоковая аденома молочной железы) были обнаружены в процессе дальнейшего обследования.

Остеохондромиксома, редкая опухоль костной ткани, относится к основным клиническим критериям Карни-комплекса. Она может быть как доброкачественной, так и злокачественной. Д. Карни описал 4 случая остеохондромиксом у детей 1-го года жизни с диагнозом Карни-комплекс. У 2 опухоли были локализованы в носовых костях и у 2 остальных — в малоберцовой и большеберцовой кости. В 1 случае опухоль имела признаки злокачественности [37].

Двусторонняя протоковая аденома молочной железы также является диагностическим критерием Карни-комплекса.

В последнее время было предложено выделить еще некоторые «подозрительные» клинические симптомы, которые могут быть поводом для диагностического поиска возможной ассоциации с Карни-комплексом, но они не являются диагностическими критериями (табл. 2) [12].

В конце 90-х годов XX века анализ генетического сцепления позволил выделить два локуса (на 2-й и на 17-й хромосоме), ассоциированные с Карни-комплексом [38]. В 2000 г. на 17-й хромосоме удалось идентифицировать ген, инактивирующие гетерозиготные мутации в котором приводят к развитию Карни-комплекса [39]. Этот ген кодирует регуляторную α-субъединицу протеинкиназы A (PRKAR1A); мутации в нем на сегодняшний день обнаружены у 73% пациентов, соответствующих клиническим критериям Карни-комплекса [10]. За 10 лет с момента идентификации гена PRKAR1A у пациентов описаны 117 различных мутаций. Мутации распределены по всему гену, однако с большей частотой определяются в экзонах 2, 3, 5 и 8. Большинство (70%) описанных мутаций — точковые (делеции или инсерции нуклеотида, приводящие к сдвигу рамки считывания, нонсенс-мутации, дефект сайта сплайсинга, миссенс-мутации). В большинстве случаев эти дефекты приводят к преждевременному образованию стоп-кодона [5, 10, 12, 16].

При обследовании 36 пациентов, у которых прямое секвенирование не обнаружило мутаций в гене PRKAR1A, с помощью метода Саузерн-блоттинга удалось определить две крупные делеции (делецию 4 kb, включающую 5-й регион, и делецию 4 kb в области 3-го экзона) у 2 неродственных пациентов. На этом основании предполагается, что часть пациентов с неустановленным генотипом имеет на самом деле крупные делеции в гене PRKAR1A [40]. Следует отметить, что псевдоген PRKAR1A на хромосоме 1 не мешает исследованию PRKAR1A на хромосоме 17, поскольку не определяется стандартными методами секвенирования [39].

В большинстве случаев генетические дефекты являются уникальными для каждой семьи; только три мутации описаны более чем в трех неродственных семьях разных этнических групп: c.709—7del6 в седьмом интроне обнаружена была в 14 семьях, с. 491—492delTG в пятом экзоне — в 11 семьях, del578TG в экзоне 4В — в 6 семьях. Авторы [5, 10, 39] условно называют эти мутации «частыми».

Пенетрантность среди носителей мутаций PRKAR1A практически абсолютна и составляет 88—97% [10, 39]. Мутации были обнаружены у 80% пациентов с «отягощенной» родословной и в 37% «спорадических» случаев [10]. Тем не менее описаны семьи с низкой пенетрантностью. M. Gennari и соавт. [41] описали итальянскую семью, где пробанд полностью соответствовал клиническим критериям Карни-комплекса и имел также гепатоцеллюлярную карциному, а у 10 родственников — носителей той же инактивирующей мутации PRKAR1A с.502+1G>A — наблюдалась значительная вариабельность фенотипа. L. Groussin и соавт. [42] при обследовании 12 семей с одинаковой мутацией PRKAR1A c.709—7del6 и изолированной ППННД у 7 здоровых родственников-носителей вообще не выявили никаких клинических признаков заболевания. Только у одной женщины в анамнезе была папиллярная карцинома щитовидной железы. Авторы приходят к выводу, что мутация PRKAR1A c. 709—7del6 обладает низкой пенетрантностью и приводит к изолированной ППННД.

Ген на 2-й хромосоме до сих пор не установлен. Возможно, именно он отвечает за развитие заболевания у части пациентов, у которых не выявлено мутаций в гене PRKAR1A.

Поскольку большинство мутаций в гене PRKAR1A уникальны и не повторяются в других семьях, не удается проследить строгих взаимосвязей между ними и особенностями клинических проявлений. Все же в редких случаях отмечены некоторые гено-фенотипические корреляции. L. Groussin и соавт. [43] проанализировали 12 семей, в которых была обнаружена одинаковая мутация PRKAR1A [6-нуклеотидная делеция в 6-м интроне (c.709—7del6)]. У всех пациентов наблюдалась изолированная ППННД, а при специальном обследовании не было выявлено других проявлений Карни-комплекса. Недавно также была описана ассоциация изолированной ППННД с миссенс-мутацией M1V в гене PRKAR1A в двух семьях [47]. J. Bertherat и соавт. [10] проанализировали 80 различных генотипов у 353 пациентов с Карни-комплеком и также выявили некоторые тенденции: у носителей экзонных мутаций по сравнению с интронными чаще наблюдались акромегалия, миксомы сердца, лентигиноз и шванномы (p=0,04); «частая» мутация с. 491—492delTG чаще, чем другие, ассоциировалась с миксомами сердца, лентигинозом, опухолями щитовидной железы (p=0,03).

Корреляции генотипа с фенотипом дают дополнительные возможности для генетического консультирования и определения тактики наблюдения за пациентами.

Другие генетические факторы, влияющие на фенотип

В последние годы большое внимание уделяется факторам, которые могут влиять на вариабельность фенотипа при моногенных заболеваниях. Большую роль в этом играют модифицирующие гены, оказывающие свой эффект аналогично предрасполагающим генам при полигенных заболеваниях. Недавно [43] показано, что ген фосфодиэстеразы 11А (PDE11A) является модифицирующим геном, влияющим на фенотип у пациентов с мутацией PRKAR1A. Среди пациентов с герминативной мутацией PRKAR1A значительно чаще выявлялись мутации гена PDE11A (25,3%), чем в группе контроля (6,8%, p<0,001). Кроме того, среди пациентов с ППННД и сертоли-клеточными кальцифицированными опухолями дефекты PDE11A наблюдались чаще, чем у пациентов без этих проявлений. Эта ассоциация оказалась более сильной среди мужчин с ППННД (80%), чем среди женщин (20%), несмотря на то что ППННД чаще встречается среди женщин с Карни-комплексом. Авторы не дают этому подробного объяснения. PDE11A обладает высокой экспрессией в стероидных клетках надпочечников и гонад. Обнаружено предрасполагающее влияние этого гена на развитие спорадических опухолей надпочечников и яичек [44]. Кроме того, мутации в гене PDE11A найдены у 5 пациентов с изолированной микронодулярной дисплазией надпочечников (иМНД), у которых не было мутаций в гене PRKAR1A. В отличие от ППННД при Карни-комплексе у пациентов с иМНД и мутациями PDE11A надпочечники на фоне нормальной неатрофированной коры содержали желто-коричневые микроузлы, не содержащие пигмент. Однако в некоторых случаях гистологическая картина не отличалась от таковой при ППННД [46].

Интересно, что ряд публикаций [45] посвящен роли гена PDE11A в формировании психических расстройств и ассоциации его вариантов с разной чувствительностью к психотропным препаратам.

Регуляторная α-субъединица протеинкиназы A типа 1, кодируемая геном PRKAR1A, является основным компонентом этого фермента. цАМФ-зависимая протеинкиназа А (PKA) состоит из четырех субъединиц — двух каталитических (C) и двух регуляторных (R). При связывании с цАМФ регуляторные субъединицы диссоциируют, а каталитические субъединицы фосфорилируют сериновые и треониновые остатки более чем 100 различных белков [48]. Механизмы функционирования РКА до сих пор не до конца понятны. РКА участвует в процессе транскрипции генов, механизмах сигнальной трансдукции, клеточной пролиферации, дифференцировки клеток и апоптозе. Известны два изомера PKA (1 и 2 типы), а также 4 изоформы регуляторной субъединицы (R1α, R1β, R2α, R2β) и 3 изоформы каталитической субъединицы (Cα, Cβ, Cγ). Каждую изоформу кодирует собственный ген. PKA типа 1 считается основным медиатором цАМФ-сигнальной системы в клетках человека. Большинство мутаций в гене PRKAR1A у пациентов с Карни-комплексом приводят к преждевременному образованию стоп-кодона и, соответственно, снижению уровня R1α на 50% и более. В лимфоцитах пациентов с мутациями, приводящими к образованию стоп-кодона, не был обнаружен укороченный белок PRKAR1A, который должен образовываться в результате такого генного дефекта. Это оказалось связанным с механизмом так называемого нонсенс-опосредованной деградации мРНК, при которой разрушение мPHK происходит еще до трансляции. Таким образом, укороченный «дефектный» белок не образуется, а в клетке с гетерозиготной мутацией определяется только низкий (менее 50%) уровень нормального белка [39]. Дефицит R1α приводит к повышению активности PKA, что и наблюдается в опухолевых клетках у пациентов с Карни-комплексом [49]. В некоторых опухолях (ретинобластомах, карциномах молочной железы и почки, злокачественных остеобластомах и др.), напротив, найдена повышенная экспрессия R1α. Это может объясняться, в частности, тем, что эффекты РКА зависят от многих факторов — конкретной ткани, стадии дифференцировки клетки, уровня цАМФ, продолжительности активации протеинкиназы. Кроме того, имеются данные о самостоятельной роли R1α, независимой от РКА [50].

Ген PRKAR1A не отвечает полностью ни критериям гена опухолевой супрессии, ни определению онкогена. Очевидна роль R1α РКА типа 1 в развитии клинических компонентов Карни-комплекса, но молекулярные механизмы патогенеза этого синдрома остаются не до конца понятными.

Карни-комплекс — редкий наследственный синдром с аутосомно-доминантным вариантом наследования, который можно отнести к группе множественных эндокринных неоплазий. Генетическая природа установлена лишь частично; только 73% пациентов являются носителями мутации в гене PRKAR1A, а у некоторых обнаружено сцепление с локусом на 2-й хромосоме, в котором пока ген не установлен, что говорит о генетической гетерогенности данного синдрома. Тем не менее генетическая диагностика возможна у большей части пациентов, что необходимо использовать при консультировании семей. Лентигиноз — один из самых частых проявлений Карни-комплекса. При Карни-комплексе встречаются редкие варианты эндокринных неоплазий — ППННД, крупноклеточная кальцифицированная сертолиома, а также другие редкие неоплазии (миксома сердца, кожные неоплазии, шванномы). Обнаружение одного из основных компонентов Карни-комплекса должно повлечь за собой поиск других компонентов синдрома. Все пациенты с Карни-комплексом должны находиться под наблюдением специалистов. Необходимы дальнейшие исследования функций РКА и ее регуляторной α-субъединицы, определяющих клиническую гетерогенность заболевания.