Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Болмасова А.В.

Эндокринологический научный центр, Москва

Карева М.А.

Институт детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Орлова Е.М.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Особенности течения, диагностики и терапии детей с прежде­временным половым развитием при гипоталамической гамартоме и идиопатической форме

Авторы:

Болмасова А.В., Карева М.А., Орлова Е.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(1): 17‑22

Просмотров: 477

Загрузок: 13

Как цитировать:

Болмасова А.В., Карева М.А., Орлова Е.М. Особенности течения, диагностики и терапии детей с прежде­временным половым развитием при гипоталамической гамартоме и идиопатической форме. Проблемы эндокринологии. 2012;58(1):17‑22.
Bolmasova AV, Kareva MA, Orlova EM. Peculiarities of the clinical course, diagnostics, and therapy of premature sexual development in the children presenting with its idiopathic form and with hypothalamic hamartoma. Problemy Endokrinologii. 2012;58(1):17‑22. (In Russ.).

?>

Преждевременным половым развитием (ППР) считается появление вторичных половых признаков до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков [1, 2]. Центральные или гонадотропинзависимые формы ППР могут являться одним из симптомов новообразований головного мозга, приводить к патологически низкому конечному росту и сопряжены с тяжелой психоэмоциональной травмой для ребенка и семьи в связи с резким изменением поведения и внешнего вида.

Основной целью терапии ППР является блокирование импульсной секреции ЛГРГ, и, как следствие, прекращение прогрессирования полового развития, костного созревания и улучшение ростового прогноза [3—9]. «Золотым стандартом» лечения центральных форм ППР считается использование пролонгированных аналогов люлиберина. За рубежом данная терапия используется более 20 лет [10—17]. В России депо-аналоги ЛГРГ повсеместно применяются с середины 90-х годов. За это время зарубежными и отечественными авторами [18—23] была доказана высокая эффективность аналогов в отношении блокирования секреции ЛГРГ. Однако до сих пор существует ряд вопросов, касающихся эффективности терапии в отношении конечного роста пациентов [4—10].

Основная проблема — определение оптимальных сроков начала и завершения терапии. Кроме этого, достаточно остро стоит вопрос о безопасности лечения, так как имеются сведения об увеличении массы тела на фоне проводимого лечения [14, 18, 20]. Отдельное место занимают проблемы, связанные с психологической адаптацией детей в коллективах и семье [24—27].

В 2009 г. экспертный совет Европейского общества детских эндокринологов (European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE) совместно с Североамериканским обществом детских эндокринологов (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, LWPES) принял «Консенсус о применении аналогов гонадотропин-рилизинг гормона у детей» [3]. Данный консенсус позволил уточнить сроки и показания к началу терапии, однако не дал четкого ответа на вопрос о времени отмены лечения. По мнению авторов, решение должно приниматься индивидуально в зависимости от возраста, ростовых показателей, костного возраста, а также психосоциальных аспектов. Экспертный совет пришел к выводу, что изменения индекса массы тела и костной плотности носят временный характер и полностью нивелируются после отмены препаратов. Нарушения менструального цикла после завершения терапии также не превышают средних популяционных показателей.

Особое внимание в настоящее время уделяется особенностям терапии при гипоталамической гамартоме как наиболее злокачественного варианта ППР [1, 2, 23]. P. Feuillan и соавт. [28] было показано, что у пациентов с гипоталамической гамартомой (ГГ) после отмены терапии чаще наблюдаются нарушения менструального цикла, а также увеличение ИМТ.

В России существуют работы [1, 2], отражающие исключительно эффективность подавления гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы препаратами аналогами люлиберина. Данных, касающихся влияния терапии на ростовой прогноз с учетом популяционных факторов, безопасности лечения, а также особенностей лечения терапии в зависимости от нозологической формы до настоящего момента, по нашим сведениям, опубликовано не было.

Материал и методы

Обследовали детей с манифестацией признаков ППР до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. Были включены все пациенты с признаками ППР, у которых имело место опережение роста или скорости роста более чем на 2 SD для данного возраста, и одновременно отмечалась прогрессия костного созревания более чем на 2 года по сравнению с паспортным, согласно классификации Таннера (1968). Для оценки костного возраста проводилась рентгенография кистей с лучезапястными суставами. Костный возраст пациентов определялся в соответствии с методикой, представленной в «Рентгенологическом атласе развития скелета руки и запястья» (W. Greulich, S. Pyle S, 1959).

Всем детям была проведена стимулирующая проба с аналогом ЛГРГ (бусерелин интраназально 2 дозы или диферелин 0,1 п/к), на основании которой в дальнейшее исследование были включены только дети с максимальным выбросом ЛГ более 10 Ед/л. Уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадиола определяли на автоматическом анализаторе Vitros («Johnson and Johnson company»). Далее всем детям с установленным центральным ППР проводили МРТ головного мозга, в соответствии с результатами которого в дальнейшее исследование вошли дети без органических изменений в головном мозге или наличием гамартомы гипоталамуса. МРТ головного мозга осуществлялась в отделении МР-томографии ФГУ ЭНЦ на томографе Magnetom Harmony фирмы «Siemens» (Германия).

В результате в исследование были включены 80 детей с гонадотропинзависимым ППР, из которых группу с гипоталамической гамартомой (ГГ) составили 35 пациентов (24 девочки и 11 мальчиков); 45 пациентов (41 девочка и 4 мальчика), у которых не было обнаружено изменений в головном мозге, составили группу с идиопатической формой центрального ППР.

Для оценки эффективности терапии в отношении конечного роста была, по данным архива, сформирована группа сравнения, состоящая из 17 пациентов (14 девочек и 3 мальчика), с установленным диагнозом «гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие», не получавших терапию по различным причинам и достигших конечного роста.

Пациентам с идиопатической формой ППР и ГГ была назначена терапия депо-аналогом люлиберина — трипторелином 3,75 мг (диферелин, производитель — «Beaufour Ipsen International» (Франция)) в дозировке 100 мкг/кг при кратности введения 1 раз в 28 дней. Для оценки эффективности и безопасности лечения проводили динамический контроль антропометрических данных, признаков прогрессирования полового развития, контроль гормональных показателей, ультразвуковой картины изменений органов малого таза у девочек. УЗИ органов малого таза проводили на ультразвуковых аппаратах Hewlett Packard Image Point (США), Toshiba Aplio XG-790 (Япония) по общепринятой методике.

Всем пациентам, закончившим терапию, проводилось обследование на момент отмены лечения, через 1 год после его отмены и при достижении конечного роста.

Данные представлены в виде медианы, с указанием 25—75 процентилей. Оценку достоверности различий между группами проводили с помощью тестов Крускала—Уоллиса и Манна—Уитни, внутри групп — с помощью теста Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05 при сравнении между группами и p<0,01 при сравнении внутри групп.

Результаты

В группе идиопатического ППР заболевание значительно чаще встречалось у девочек (91%), чем у мальчиков. Первым симптомом заболевания у девочек данной группы было увеличение молочных желез и темпов роста. На момент первичного обследования 59% девочек имели 3-ю стадию развития молочных желез по Таннеру и 38,5% — 2-ю стадию. Наличие менструаций отмечалось в 21,9% случаев, а медиана возраста менархе составила 1,75 года (0,9—6,0). У 3 из 4 мальчиков при поступлении степень полового развития соответствовала 3-й стадии, у 1 — 2-й стадии, а объем яичек в среднем составлял 13,5 мл (10,0—17,5 мл). SDS роста на момент поступления составил 2,55 (1,61—4,03), а SDS скорости роста — 3,65 (2,22—6,06); при этом соотношение костного и хронологического возраста (КВ/ХВ) превышало единицу и составило 1,61 (1,33—2,02).

В группе ГГ также преобладали девочки, однако в меньшем, чем при идиопатическом ППР, соотношении (69%). Возраст манифестации заболевания в этой группе составил 1,8 года (0,6—3,0 года) и был значительно меньше, чем у больных с идиопатической формой — 3,59 года (1,5—5,56 года) (p=0,007). У мальчиков первые признаки заболевания отмечены в 2,49 года (0,4—7 лет), что статистически не отличалось от возраста манифестации заболевания у девочек, который составил 1,49 года (0,15—4 года) (p=0,197). Первые проявления заболевания у большинства детей (82%) этой группы возникали в первые 4 года жизни. На момент диагностики 48% девочек имели уже 3-ю стадию развития молочных желез по Таннеру, при этом одновременно с ростом молочных желез у большинства отмечались кровянистые выделения из влагалища (70,8%). Медиана возраста менархе в этой группе составила 1,86 года (0,66—2,86 года), а кратность циклов — 5,05 (1—12).

С наибольшей частотой встречался инфрагипоталамический (педункулярный) тип ГГ — 66%, а наиболее редким был интрагипоталамический (сесильный) тип — 11%. SDS роста в этой группе значительно превышал соответствующий показатель роста в первой группе и составил 3,86 (2,96—4,93) (р=0,0046). SDS скорости роста также превышал нормативы и составил 4,96 (3,77—6,09). Соотношение КВ/ХВ отличалось от такового в группе идиопатического ППР и составило 2,35 (1,84—3,05) (р=0,000026). Антропометрические показатели пациентов двух групп представлены в табл. 1.

Базальные и стимулированные уровни гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) достигали пубертатных значений в соответствии с критерием включения в исследование и существенно не различались между группами (максимальный выброс ЛГ в группе идиопатического ППР составил 48,5 (32,9—66,6), а в группе ГГ — 64,65 (30,5—120) (р=0,91). Уровень тестостерона у мальчиков не различался между группами, однако была выявлена тенденция к более высокому уровню эстрадиола в группе ГГ (табл. 2).

Размеры матки, яичников, объем тестикул статистически не различались у детей с ГГ и идиопатической формой ППР.

Все пациенты обеих групп получали внутримышечно трипторелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней. Эффективность лечения оценивалась через 1 год. Часть пациентов отказались от участия в дальнейшем обследовании, в связи с чем через 2 года лечения эффективность можно было оценить у 19 пациентов, через 4 года — у 12.

Возраст начала терапии в группе ГГ был моложе, чем у детей с идиопатическим ППР — 3,24 года (2,0—4,53 года) и 5,32 года (3,0—7,63 года) (p=0,0053), что объясняется более ранним возрастом манифестации заболевания. Через 1 год после начала лечения SDS роста в группе идиопатического ППР составил 3,04 (2,48—3,95), а в группе ГГ — 4,3 (2,84—4,9), что статистически не отличалось от показателей на момент начала терапии (p=0,17 и p=0,71 соответственно). При сравнении данного показателя между группами через 1 год лечения статистически значимая разница сохранялась (p=0,0089).

SDS скорости роста через 1 год терапии значительно снизился в обеих группах. Различий SDS скорости роста между группами через год лечения выявлено не было (p=0,13). Показатель КВ/ХВ через 1 год лечения при идиопатическом ППР составил 1,51 (1,33—1,9), что значительно меньше, чем на момент начала терапии (p=0,00012). В группе ГГ показатель КВ/ХВ составил 1,77 (1,6—2,74), что также существенно различалось от первоначального показателя (p=0,039). При сравнении КВ/ХВ между группами была получена статистическая разница (p=0,016).

Коэффициент SDS роста/КВ возрастал на протяжении 1-го года лечения, что свидетельствовало об улучшении ростового прогноза. В группе идиопатического ППР этот показатель составил –1,47 (–1,95—0,19) (p=0,032), а в группе ГГ — 2,64 (–2,78—1,2) (p=0,05). Однако при сравнении между группами через 1 год лечения статистическая разница сохранялась (р=0,035). Медиана SDS ИМТ не выходила за пределы +2 SD как на момент диагностики, так и через 1 год терапии (p>0,05) и была одинаковой в двух группах (p>0,01).

После 2 лет лечения статистически значимых различий между группами в показателях SDS роста не отмечалось (p=0,12). SDS скорости роста снижалось в течение первых 2 лет терапии в обеих группах, достигнув через 4—6 лет отрицательных значений (идиопатическое ППР: –1,52 SD (–2,79—0,6), ГГ: –1,33 SD (–3,14—0,8) (p=0,73). Отношение КВ/ХВ через 2 года лечения, как и в последующий период наблюдения, не различалось между группами (КВ/ХВ через 4 года при ГГ — 1,3 (1,23—1,48), при идиопатическом ППР — 1,34 (1,21—1,4) (p=0,8). Отношение SDSроста/КВ возрастало на протяжении терапии, что свидетельствовало об улучшении ростового прогноза. Различия между группами отмечались в течение первых 2 лет терапии и окончательно нивелировались на 3-м году (SDSроста/КВ через 3 года лечения в группе ГГ составил –1,1 (–1,44—0,3), а в группе идиопатического ППР — –1,13 (–2,04—0,37] (p=0,92).

10 девочек в процессе исследования достигли конечного роста, который составил 155,6 см (150—156 см) (n=6) в группе идиопатического ППР и 161,5 см (157,8—167,4 см) (n=4) в группе ГГ (p=0,088). Отсутствие статистически значимой разницы в конечном росте между группами объясняется более ранним началом лечения детей с ГГ. Конечный рост детей в группе сравнения составил 146,2 см (141—152 см), что значительно отличалось от конечного роста детей в группе с идиопатической формой (p=0,0002) и ГГ (p=0,00012).

Мы не нашли различий в целевом росте между группами, что говорит об отсутствии специфических генетических факторов, влияющих на конечный рост при данных формах заболевания. При достижении конечного роста SDS ИМТ также был одинаковым в двух группах (p=0,65).

На фоне терапии отмечалось снижение уровней гонадотропинов и эстрадиола до допубертатных значений в обеих группах (см. табл. 2). Длина матки и объем яичников спустя 12 мес после начала лечения соответствовали препубертатному уровню.

Всего 18 пациентов (по 9 из каждой группы) завершили лечение в течение периода исследования. Причиной отмены терапии во всех случаях служило достижение хронологического возраста, близкого к среднему возрасту нормального пуберата, а также снижение SDS скорости роста до равного или меньшего –2 SD. Возраст отмены в обеих группах статистически не различался и составил в группе с идиопатическим ППР 9,3 года (8,7—9,86 года), а в группе с ГГ — 8,9 года (8,0—9,95 года) (p=0,75).

Спустя 1 год после отмены терапии на обследование явились 6 девочек (3 из группы с ГГ и 3 из группы с идиопатическим ППР). Уровни ЛГ, ФСГ, эстрадиола у этих пациенток вновь возросли до пубертатных значений, также увеличились размеры матки и придатков. Статистически значимой разницы между группами по данным показателям выявлено не было. У 3 девочек с идиопатическим ППР и ГГ менструации возобновились через 12 мес.

Обсуждение

У пациентов с ГГ заболевание манифестировало раньше, а темпы роста были выше, чем у детей с идиопатическим ППР. Отмечены более выраженная прогрессия КВ и более высокое соотношение КВ/ХВ в группе ГГ по сравнению с идиопатическим ППР. Эти данные совпадают с результатами зарубежных исследователей. C. Trivin и соавт. [29] показали, что дети с ППР при наличии ГГ имеют более ранний возраст манифестации и более прогрессивное течение заболевания, чем пациенты с астроцитомами или другими органическими поражениями ЦНС. P. Feuillan и соавт. [28] при сравнении девочек с ГГ и идиопатическим ППР обнаружили в первом случае более высокий выброс ЛГ при стимуляции ЛГРГ.

Большинство публикаций за последние 20 лет свидетельствуют в пользу эффективности терапии ППР аналогами люлиберина. Однако в единичных исследованиях ставится под сомнение положительное влияние этих аналогов на конечный рост. Например, по данным A. Couto-Silva и соавт. [30], лечение аналогами люлиберина не увеличивает конечный рост пациенток. Конечный рост пациентов, закончивших лечение, колеблется от 158 до 161 см [31]. В нашей работе конечный рост пациентов, равный 155,6 см (150—156 см) (n=6) в группе идиопатического ППР и 161,5 см (157,8—167,4 см) (n=4) в группе ГГ, статистически не различался (p=0,088). Отсутствие этой разницы можно объяснить более ранним началом лечения детей с ГГ. Мы не нашли исследований, где бы проводился сравнительный анализ конечного роста в группах детей с ППР разной этиологии.

Количество детей, закончивших терапию, было небольшим (18 человек), однако распределение внутри групп по 9 человек, позволило статистически сопоставить полученные результаты.

У всех детей, закончивших терапию, полностью восстановилась деятельность гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы через 1 год после лечения, что не противоречит данным других исследований. Обобщенные результаты сформулированы в Консенсусе, согласно которому полное восстановление репродуктивной функции происходит в среднем через 16 мес после отмены терапии [3]. Нами не было выявлено повышения SDS ИМТ до начала и после отмены терапии, что также сопоставимо с результатами ряда работ [3, 14, 19]. Однако P. Feuillan и соавт. [28] при долгосрочном исследовании репродуктивной функции у детей после лечения аналогами люлиберина показали, что у девочек с ГГ чаще встречается олигоменарея и более высок ИМТ по сравнению с пациентками с идиопатическим ППР.

Заключение

Наше исследование показало, что пациенты с ГГ имеют более раннее начало ППР и в отсутствие лечения более прогрессирующее его течение и более неблагоприятный ростовой прогноз по сравнению с пациентами, страдающими идиопатическим центральным ППР. Терапия аналогами люлиберина при различных формах гонадотропинзависимого ППР является эффективной и безопасной, подавляет активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и положительно влияет на конечный рост пациентов. Учитывая более раннее начало и прогрессирующее течение ППР при ГГ, большое значение для эффективности в отношении конечного роста имеет своевременное начало терапии. При раннем начале лечения детей с ГГ ростовой эффект не отличается от такового в группе идиопатического ППР. После отмены лечения аналогами ЛГ происходит восстановление работы гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в течение 1 года. Терапия аналогами люлиберина практически не влияет на ИМТ, который не различается при разных нозологических формах ППР.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.М. Орлова, М.А. Карева, А.В. Болмасова.

Сбор и обработка материала: А.В. Болмасова.

Статистическая обработка данных: А.В. Болмасова.

Написание текста: А.В. Болмасова.

Редактирование: Е.М. Орлова, М.А. Карева.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail