Особенности течения, диагностики и терапии детей с прежде­временным половым развитием при гипоталамической гамартоме и идиопатической форме

Преждевременным половым развитием (ППР) считается появление вторичных половых признаков до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков [1, 2]. Центральные или гонадотропинзависимые формы ППР могут являться одним из симптомов новообразований головного мозга, приводить к патологически низкому конечному росту и сопряжены с тяжелой психоэмоциональной травмой для ребенка и семьи в связи с резким изменением поведения и внешнего вида.

Основной целью терапии ППР является блокирование импульсной секреции ЛГРГ, и, как следствие, прекращение прогрессирования полового развития, костного созревания и улучшение ростового прогноза [3—9]. «Золотым стандартом» лечения центральных форм ППР считается использование пролонгированных аналогов люлиберина. За рубежом данная терапия используется более 20 лет [10—17]. В России депо-аналоги ЛГРГ повсеместно применяются с середины 90-х годов. За это время зарубежными и отечественными авторами [18—23] была доказана высокая эффективность аналогов в отношении блокирования секреции ЛГРГ. Однако до сих пор существует ряд вопросов, касающихся эффективности терапии в отношении конечного роста пациентов [4—10].

Основная проблема — определение оптимальных сроков начала и завершения терапии. Кроме этого, достаточно остро стоит вопрос о безопасности лечения, так как имеются сведения об увеличении массы тела на фоне проводимого лечения [14, 18, 20]. Отдельное место занимают проблемы, связанные с психологической адаптацией детей в коллективах и семье [24—27].

В 2009 г. экспертный совет Европейского общества детских эндокринологов (European Society for Paediatric Endocrinology, ESPE) совместно с Североамериканским обществом детских эндокринологов (Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, LWPES) принял «Консенсус о применении аналогов гонадотропин-рилизинг гормона у детей» [3]. Данный консенсус позволил уточнить сроки и показания к началу терапии, однако не дал четкого ответа на вопрос о времени отмены лечения. По мнению авторов, решение должно приниматься индивидуально в зависимости от возраста, ростовых показателей, костного возраста, а также психосоциальных аспектов. Экспертный совет пришел к выводу, что изменения индекса массы тела и костной плотности носят временный характер и полностью нивелируются после отмены препаратов. Нарушения менструального цикла после завершения терапии также не превышают средних популяционных показателей.

Особое внимание в настоящее время уделяется особенностям терапии при гипоталамической гамартоме как наиболее злокачественного варианта ППР [1, 2, 23]. P. Feuillan и соавт. [28] было показано, что у пациентов с гипоталамической гамартомой (ГГ) после отмены терапии чаще наблюдаются нарушения менструального цикла, а также увеличение ИМТ.

В России существуют работы [1, 2], отражающие исключительно эффективность подавления гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы препаратами аналогами люлиберина. Данных, касающихся влияния терапии на ростовой прогноз с учетом популяционных факторов, безопасности лечения, а также особенностей лечения терапии в зависимости от нозологической формы до настоящего момента, по нашим сведениям, опубликовано не было.

Обследовали детей с манифестацией признаков ППР до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. Были включены все пациенты с признаками ППР, у которых имело место опережение роста или скорости роста более чем на 2 SD для данного возраста, и одновременно отмечалась прогрессия костного созревания более чем на 2 года по сравнению с паспортным, согласно классификации Таннера (1968). Для оценки костного возраста проводилась рентгенография кистей с лучезапястными суставами. Костный возраст пациентов определялся в соответствии с методикой, представленной в «Рентгенологическом атласе развития скелета руки и запястья» (W. Greulich, S. Pyle S, 1959).

Всем детям была проведена стимулирующая проба с аналогом ЛГРГ (бусерелин интраназально 2 дозы или диферелин 0,1 п/к), на основании которой в дальнейшее исследование были включены только дети с максимальным выбросом ЛГ более 10 Ед/л. Уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадиола определяли на автоматическом анализаторе Vitros («Johnson and Johnson company»). Далее всем детям с установленным центральным ППР проводили МРТ головного мозга, в соответствии с результатами которого в дальнейшее исследование вошли дети без органических изменений в головном мозге или наличием гамартомы гипоталамуса. МРТ головного мозга осуществлялась в отделении МР-томографии ФГУ ЭНЦ на томографе Magnetom Harmony фирмы «Siemens» (Германия).

В результате в исследование были включены 80 детей с гонадотропинзависимым ППР, из которых группу с гипоталамической гамартомой (ГГ) составили 35 пациентов (24 девочки и 11 мальчиков); 45 пациентов (41 девочка и 4 мальчика), у которых не было обнаружено изменений в головном мозге, составили группу с идиопатической формой центрального ППР.

Для оценки эффективности терапии в отношении конечного роста была, по данным архива, сформирована группа сравнения, состоящая из 17 пациентов (14 девочек и 3 мальчика), с установленным диагнозом «гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие», не получавших терапию по различным причинам и достигших конечного роста.

Пациентам с идиопатической формой ППР и ГГ была назначена терапия депо-аналогом люлиберина — трипторелином 3,75 мг (диферелин, производитель — «Beaufour Ipsen International» (Франция)) в дозировке 100 мкг/кг при кратности введения 1 раз в 28 дней. Для оценки эффективности и безопасности лечения проводили динамический контроль антропометрических данных, признаков прогрессирования полового развития, контроль гормональных показателей, ультразвуковой картины изменений органов малого таза у девочек. УЗИ органов малого таза проводили на ультразвуковых аппаратах Hewlett Packard Image Point (США), Toshiba Aplio XG-790 (Япония) по общепринятой методике.

Всем пациентам, закончившим терапию, проводилось обследование на момент отмены лечения, через 1 год после его отмены и при достижении конечного роста.

Данные представлены в виде медианы, с указанием 25—75 процентилей. Оценку достоверности различий между группами проводили с помощью тестов Крускала—Уоллиса и Манна—Уитни, внутри групп — с помощью теста Вилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05 при сравнении между группами и p<0,01 при сравнении внутри групп.

В группе идиопатического ППР заболевание значительно чаще встречалось у девочек (91%), чем у мальчиков. Первым симптомом заболевания у девочек данной группы было увеличение молочных желез и темпов роста. На момент первичного обследования 59% девочек имели 3-ю стадию развития молочных желез по Таннеру и 38,5% — 2-ю стадию. Наличие менструаций отмечалось в 21,9% случаев, а медиана возраста менархе составила 1,75 года (0,9—6,0). У 3 из 4 мальчиков при поступлении степень полового развития соответствовала 3-й стадии, у 1 — 2-й стадии, а объем яичек в среднем составлял 13,5 мл (10,0—17,5 мл). SDS роста на момент поступления составил 2,55 (1,61—4,03), а SDS скорости роста — 3,65 (2,22—6,06); при этом соотношение костного и хронологического возраста (КВ/ХВ) превышало единицу и составило 1,61 (1,33—2,02).

В группе ГГ также преобладали девочки, однако в меньшем, чем при идиопатическом ППР, соотношении (69%). Возраст манифестации заболевания в этой группе составил 1,8 года (0,6—3,0 года) и был значительно меньше, чем у больных с идиопатической формой — 3,59 года (1,5—5,56 года) (p=0,007). У мальчиков первые признаки заболевания отмечены в 2,49 года (0,4—7 лет), что статистически не отличалось от возраста манифестации заболевания у девочек, который составил 1,49 года (0,15—4 года) (p=0,197). Первые проявления заболевания у большинства детей (82%) этой группы возникали в первые 4 года жизни. На момент диагностики 48% девочек имели уже 3-ю стадию развития молочных желез по Таннеру, при этом одновременно с ростом молочных желез у большинства отмечались кровянистые выделения из влагалища (70,8%). Медиана возраста менархе в этой группе составила 1,86 года (0,66—2,86 года), а кратность циклов — 5,05 (1—12).

С наибольшей частотой встречался инфрагипоталамический (педункулярный) тип ГГ — 66%, а наиболее редким был интрагипоталамический (сесильный) тип — 11%. SDS роста в этой группе значительно превышал соответствующий показатель роста в первой группе и составил 3,86 (2,96—4,93) (р=0,0046). SDS скорости роста также превышал нормативы и составил 4,96 (3,77—6,09). Соотношение КВ/ХВ отличалось от такового в группе идиопатического ППР и составило 2,35 (1,84—3,05) (р=0,000026). Антропометрические показатели пациентов двух групп представлены в табл. 1.

Базальные и стимулированные уровни гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) достигали пубертатных значений в соответствии с критерием включения в исследование и существенно не различались между группами (максимальный выброс ЛГ в группе идиопатического ППР составил 48,5 (32,9—66,6), а в группе ГГ — 64,65 (30,5—120) (р=0,91). Уровень тестостерона у мальчиков не различался между группами, однако была выявлена тенденция к более высокому уровню эстрадиола в группе ГГ (табл. 2).

Размеры матки, яичников, объем тестикул статистически не различались у детей с ГГ и идиопатической формой ППР.

Все пациенты обеих групп получали внутримышечно трипторелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней. Эффективность лечения оценивалась через 1 год. Часть пациентов отказались от участия в дальнейшем обследовании, в связи с чем через 2 года лечения эффективность можно было оценить у 19 пациентов, через 4 года — у 12.

Возраст начала терапии в группе ГГ был моложе, чем у детей с идиопатическим ППР — 3,24 года (2,0—4,53 года) и 5,32 года (3,0—7,63 года) (p=0,0053), что объясняется более ранним возрастом манифестации заболевания. Через 1 год после начала лечения SDS роста в группе идиопатического ППР составил 3,04 (2,48—3,95), а в группе ГГ — 4,3 (2,84—4,9), что статистически не отличалось от показателей на момент начала терапии (p=0,17 и p=0,71 соответственно). При сравнении данного показателя между группами через 1 год лечения статистически значимая разница сохранялась (p=0,0089).

SDS скорости роста через 1 год терапии значительно снизился в обеих группах. Различий SDS скорости роста между группами через год лечения выявлено не было (p=0,13). Показатель КВ/ХВ через 1 год лечения при идиопатическом ППР составил 1,51 (1,33—1,9), что значительно меньше, чем на момент начала терапии (p=0,00012). В группе ГГ показатель КВ/ХВ составил 1,77 (1,6—2,74), что также существенно различалось от первоначального показателя (p=0,039). При сравнении КВ/ХВ между группами была получена статистическая разница (p=0,016).

Коэффициент SDS роста/КВ возрастал на протяжении 1-го года лечения, что свидетельствовало об улучшении ростового прогноза. В группе идиопатического ППР этот показатель составил –1,47 (–1,95—0,19) (p=0,032), а в группе ГГ — 2,64 (–2,78—1,2) (p=0,05). Однако при сравнении между группами через 1 год лечения статистическая разница сохранялась (р=0,035). Медиана SDS ИМТ не выходила за пределы +2 SD как на момент диагностики, так и через 1 год терапии (p>0,05) и была одинаковой в двух группах (p>0,01).

После 2 лет лечения статистически значимых различий между группами в показателях SDS роста не отмечалось (p=0,12). SDS скорости роста снижалось в течение первых 2 лет терапии в обеих группах, достигнув через 4—6 лет отрицательных значений (идиопатическое ППР: –1,52 SD (–2,79—0,6), ГГ: –1,33 SD (–3,14—0,8) (p=0,73). Отношение КВ/ХВ через 2 года лечения, как и в последующий период наблюдения, не различалось между группами (КВ/ХВ через 4 года при ГГ — 1,3 (1,23—1,48), при идиопатическом ППР — 1,34 (1,21—1,4) (p=0,8). Отношение SDSроста/КВ возрастало на протяжении терапии, что свидетельствовало об улучшении ростового прогноза. Различия между группами отмечались в течение первых 2 лет терапии и окончательно нивелировались на 3-м году (SDSроста/КВ через 3 года лечения в группе ГГ составил –1,1 (–1,44—0,3), а в группе идиопатического ППР — –1,13 (–2,04—0,37] (p=0,92).

10 девочек в процессе исследования достигли конечного роста, который составил 155,6 см (150—156 см) (n=6) в группе идиопатического ППР и 161,5 см (157,8—167,4 см) (n=4) в группе ГГ (p=0,088). Отсутствие статистически значимой разницы в конечном росте между группами объясняется более ранним началом лечения детей с ГГ. Конечный рост детей в группе сравнения составил 146,2 см (141—152 см), что значительно отличалось от конечного роста детей в группе с идиопатической формой (p=0,0002) и ГГ (p=0,00012).

Мы не нашли различий в целевом росте между группами, что говорит об отсутствии специфических генетических факторов, влияющих на конечный рост при данных формах заболевания. При достижении конечного роста SDS ИМТ также был одинаковым в двух группах (p=0,65).

На фоне терапии отмечалось снижение уровней гонадотропинов и эстрадиола до допубертатных значений в обеих группах (см. табл. 2). Длина матки и объем яичников спустя 12 мес после начала лечения соответствовали препубертатному уровню.

Всего 18 пациентов (по 9 из каждой группы) завершили лечение в течение периода исследования. Причиной отмены терапии во всех случаях служило достижение хронологического возраста, близкого к среднему возрасту нормального пуберата, а также снижение SDS скорости роста до равного или меньшего –2 SD. Возраст отмены в обеих группах статистически не различался и составил в группе с идиопатическим ППР 9,3 года (8,7—9,86 года), а в группе с ГГ — 8,9 года (8,0—9,95 года) (p=0,75).

Спустя 1 год после отмены терапии на обследование явились 6 девочек (3 из группы с ГГ и 3 из группы с идиопатическим ППР). Уровни ЛГ, ФСГ, эстрадиола у этих пациенток вновь возросли до пубертатных значений, также увеличились размеры матки и придатков. Статистически значимой разницы между группами по данным показателям выявлено не было. У 3 девочек с идиопатическим ППР и ГГ менструации возобновились через 12 мес.

У пациентов с ГГ заболевание манифестировало раньше, а темпы роста были выше, чем у детей с идиопатическим ППР. Отмечены более выраженная прогрессия КВ и более высокое соотношение КВ/ХВ в группе ГГ по сравнению с идиопатическим ППР. Эти данные совпадают с результатами зарубежных исследователей. C. Trivin и соавт. [29] показали, что дети с ППР при наличии ГГ имеют более ранний возраст манифестации и более прогрессивное течение заболевания, чем пациенты с астроцитомами или другими органическими поражениями ЦНС. P. Feuillan и соавт. [28] при сравнении девочек с ГГ и идиопатическим ППР обнаружили в первом случае более высокий выброс ЛГ при стимуляции ЛГРГ.

Большинство публикаций за последние 20 лет свидетельствуют в пользу эффективности терапии ППР аналогами люлиберина. Однако в единичных исследованиях ставится под сомнение положительное влияние этих аналогов на конечный рост. Например, по данным A. Couto-Silva и соавт. [30], лечение аналогами люлиберина не увеличивает конечный рост пациенток. Конечный рост пациентов, закончивших лечение, колеблется от 158 до 161 см [31]. В нашей работе конечный рост пациентов, равный 155,6 см (150—156 см) (n=6) в группе идиопатического ППР и 161,5 см (157,8—167,4 см) (n=4) в группе ГГ, статистически не различался (p=0,088). Отсутствие этой разницы можно объяснить более ранним началом лечения детей с ГГ. Мы не нашли исследований, где бы проводился сравнительный анализ конечного роста в группах детей с ППР разной этиологии.

Количество детей, закончивших терапию, было небольшим (18 человек), однако распределение внутри групп по 9 человек, позволило статистически сопоставить полученные результаты.

У всех детей, закончивших терапию, полностью восстановилась деятельность гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы через 1 год после лечения, что не противоречит данным других исследований. Обобщенные результаты сформулированы в Консенсусе, согласно которому полное восстановление репродуктивной функции происходит в среднем через 16 мес после отмены терапии [3]. Нами не было выявлено повышения SDS ИМТ до начала и после отмены терапии, что также сопоставимо с результатами ряда работ [3, 14, 19]. Однако P. Feuillan и соавт. [28] при долгосрочном исследовании репродуктивной функции у детей после лечения аналогами люлиберина показали, что у девочек с ГГ чаще встречается олигоменарея и более высок ИМТ по сравнению с пациентками с идиопатическим ППР.

Наше исследование показало, что пациенты с ГГ имеют более раннее начало ППР и в отсутствие лечения более прогрессирующее его течение и более неблагоприятный ростовой прогноз по сравнению с пациентами, страдающими идиопатическим центральным ППР. Терапия аналогами люлиберина при различных формах гонадотропинзависимого ППР является эффективной и безопасной, подавляет активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и положительно влияет на конечный рост пациентов. Учитывая более раннее начало и прогрессирующее течение ППР при ГГ, большое значение для эффективности в отношении конечного роста имеет своевременное начало терапии. При раннем начале лечения детей с ГГ ростовой эффект не отличается от такового в группе идиопатического ППР. После отмены лечения аналогами ЛГ происходит восстановление работы гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в течение 1 года. Терапия аналогами люлиберина практически не влияет на ИМТ, который не различается при разных нозологических формах ППР.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.М. Орлова, М.А. Карева, А.В. Болмасова.

Сбор и обработка материала: А.В. Болмасова.

Статистическая обработка данных: А.В. Болмасова.

Написание текста: А.В. Болмасова.

Редактирование: Е.М. Орлова, М.А. Карева.