Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) составляет 4% всех случаев рака этого органа [1]. Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику высокоинформативных лабораторных и инструментальных методов обследования, МРЩЖ, как и 10 лет назад, более чем в 50% случаев диагностируется на 3 и 4 стадиях [2]. Основными методами диагностики МРЩЖ являются УЗИ, тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) и определение уровня кальцитонина в крови.

Характерными ультразвуковыми признаками МРЩЖ, как и других видов рака этого органа, являются солидное строение, гипоэхогенность, неровность контуров, наличие микро-/макрокальцинатов [3]. При сравнении ультразвуковых признаков медуллярного и папиллярного раков щитовидной железы, S. Kim и соавт. [4] не обнаружили различий таких характеристик, как размер, эхогенность и наличие кальцинатов, однако при МРЩЖ узлы были более овальной формы, чем при папиллярном раке. S. Lee и соавт. [5] сделали вывод, что для МРЩЖ характерен больший размер и более частая встречаемость кистозных изменений, чем для папиллярного рака. Таким образом, ультразвуковые признаки рака щитовидной железы обладают низкой специфичностью и не позволяют провести дифференциальную диагностику его видов.

T. Chang и соавт. [6], сравнивая результаты цитологического и гистологического исследований 32 пациентов с доказанным МРЩЖ, определили 82% чувствительность ТАБ, при этом в 3 случаях была диагностирована фолликулярная неоплазия, в одном — десмоидная опухоль, а в двух других цитологическая картина оказалась «подозрительной на наличие медуллярного рака», что явилось показанием для направления всех пациентов на оперативное лечение. Аналогичные данные, свидетельствующие о 99% чувствительности ТАБ при определении злокачественности процесса и 89% чувствительности в диагностике МРЩЖ, были получены K. Papaparaskeva и соавт. [7]. Те же показатели в исследовании M. Bugalho и соавт. [8] составили 91 и 63% соответственно, тогда как чувствительность определения кальцитонина для диагностики МРЩЖ составила 98%.

В ряде европейских исследований [9, 10], изучавших уровень кальцитонина у пациентов с узловым зобом, была выявлена гораздо меньшая чувствительность ТАБ (30—50%). Это, по мнению авторов, могло быть связано с отсутствием широкого использования иммуноцитохимического определения кальцитонина, ошибками в диагностике нетипичных форм МРЩЖ и сложностью выбора узлов для ТАБ при многоузловом зобе. Таким образом, при учете только результатов ТАБ значительная часть пациентов может не получить своевременного и адекватного (включающего центральную лимфаденэктомию) оперативного лечения.

Результаты работ, посвященных изучению информативности определения кальцитонина в материале, полученном при ТАБ, противоречивы. Так, F. Boi и соавт. [11] заявляют о 100% информативности этого метода в диагностике МРЩЖ, тогда как в работе F. Massaro и соавт. [12] данный метод не продемонстрировал преимуществ в диагностике МРЩЖ при сравнении с исследованием кальцитонина в ходе пробы с пентагастрином или рутинной ТАБ.

Необходимость включения в алгоритм обследования пациентов с узловым зобом анализа крови на кальцитонин однозначно не определена до сих пор. По данным R. Elisei и соавт. [10], при определении кальцитонина у 10 864 пациентов с узловым зобом частота выявления МРЩЖ составила 0,4%. При сравнении с группой контроля, в которой определение кальцитонина не проводилось, имелась существенная разница в диагностике стадий и частоте достижения полной (биохимической) ремиссии после хирургического лечения (57 и 2,7% соответственно). В исследовании G. Сhambon и соавт. [13] анализ крови на кальцитонин проводился у 2733 пациентов, направленных на хирургическое лечение по поводу узлового зоба. У 12 пациентов базальный уровень кальцитонина оказался выше 10 пг/мл; при этом МРЩЖ у 5 из них не был выявлен при ТАБ и был диагностирован лишь при срочном гистологическом исследовании во время операции. Несмотря на то что размеры опухоли этих пациентов не превышали 1 см, у 1 из них было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов центральной зоны, а у 3 — микрофокусы МРЩЖ в контралатеральной доле, что подтверждает необходимость тиреоидэктомии и центральной лимфаденэктомии даже при размерах МРЩЖ менее 1 см. Отсутствие должной настороженности может приводить к неадекватному объему оперативного вмешательства и неправильной тактике послеоперационного ведения.

Несмотря на описанные преимущества рутинных определений кальцитонина, единая позиция по данному вопросу отсутствует. Согласно данным Американской тиреоидологической ассоциации (ATA) от 2009 г., экспертная группа высказалась «ни за, ни против рутинного исследования кальцитонина» при начальном обследовании пациентов с узловым зобом [14]. Однако, по мнению Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE)/Итальянской ассоциации клинических эндокринологов (ACE)/Европейской ассоциации тиреоидологов (ETA) [15], оценка уровня кальцитонина должна проводиться у всех пациентов с узловым зобом, направляемых на хирургическое лечение. Необходимость же обследования всех пациентов с узловым зобом (вне зависимости от показаний к хирургическому лечению) не определена.

Расхождение мнений связано с несколькими факторами. Распространенность МРЩЖ среди пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы низка и варьирует от 0,4 до 1,4% [9, 10, 16]. В то же время, помимо МРЩЖ, гиперкальцитонинемия может выявляться при нейроэндокринных опухолях легких и поджелудочной железы, почечной недостаточности, аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, гипергастринемии, при приеме ингибиторов протонной помпы, злоупотреблении алкоголем, курении, септических состояниях, а также при наличии в крови антител к кальцитонину. Кроме того, концентрация кальцитонина зависит от пола, возраста и массы тела пациентов, уровня кальция в крови и используемого метода исследования [17—19].

Нерешенной проблемой является дифференциальная диагностика вторичной С-клеточной гиперплазии и МРЩЖ. Как известно, первичная С-клеточная гиперплазия является предопухолевой стадией МРЩЖ при синдромах МЭН 2-го типа. До внедрения в широкую практику генетического анализа на мутации гена RET, наличие первичной гиперплазии С-клеток позволяло подтвердить наследственный генез МРЩЖ. Значение вторичной С-клеточной гиперплазии окончательно не определено, достоверных данных о повышенном риске развития МРЩЖ на ее фоне не получено [20]. Необходимость оптимизации методов дифференциальной диагностики причин гиперкальцитонинемии продиктована тем, что, по данным проспективных исследований, около 50% случаев повышения кальцитонина в диапазоне 20—100 пг/мл связано именно с вторичной С-клеточной гиперплазией [9, 21].

Низкая специфичность базального уровня кальцитонина в диагностике МРЩЖ была продемонстрирована J. Hahm и соавт. [21]. У 56 (3,9%) из 1448 пациентов с узловым зобом уровень кальцитонина оказался выше 10 пг/мл (превышая 99-й процентиль для здоровых лиц), однако только у 10 из них при гистологическом исследовании был подтвержден МРЩЖ. Следует подчеркнуть, что у всех пациентов уровень кальцитонина в ходе стимуляционного теста с пентагастрином оказался выше 100 пг/мл. У пациентов без МРЩЖ подобный уровень кальцитонина при такой стимуляции наблюдался лишь в 2 случаях.

Одну из немногочисленных работ, посвященных дифференциальной диагностике МРЩЖ и вторичной С-клеточной гиперплазии, провели A. Machens и соавт. [22]. Учитывая наличие большего пула С-клеток у мужчин, авторы предложили различные критерии диагностики МРЩЖ в зависимости от пола. В исследование были включены 26 пациентов с МРЩЖ (размером менее 1 см) и 74 — с вторичной С-клеточной гиперплазией, подтвержденной результатами генетического анализа гена RET. У женщин базальный уровень кальцитонина более 20 пг/мл обладал 89% чувствительностью и 75% специфичностью в отношении МРЩЖ, у мужчин чувствительность и специфичность уровня кальцитонина 25 пг/мл составили 50 и 65% соответственно. К сожалению, опубликованные данные не содержат информации о чувствительности более низких величин базального уровня кальцитонина в мужской популяции; увеличение же специфичности до 100% наблюдалось при уровне кальцитонина 100 пг/мл. У женщин концентрация стимулированного кальцитонина в ходе пробы с пентагастрином более 250 пг/мл обладала 89% чувствительностью и 100% специфичностью. У мужчин 100% специфичностью обладал уровень стимулированного кальцитонина 500 пг/мл; наиболее же чувствительной оказалась концентрация 100 пг/мл (при специфичности 53%).

Эти данные показывают, что интерпретация как базального, так и стимулированного уровня кальцитонина представляет больше трудностей у мужчин, чем у женщин. Учитывая, что наиболее важной характеристикой теста первого уровня, каким является исследование базального уровня кальцитонина, является чувствительность, а теста второго уровня — специфичность, кажется более целесообразным выяснение именно этих величин.

В связи с отсутствием во многих странах пентагастрина все бо`льшее значение приобретает стимуляционный тест с глюконатом кальция. Следует заметить, что упоминаемая в большинстве клинических рекомендаций доза вводимого 10% раствора глюконата кальция (2,0—2,5 мг/кг) указана в перерасчете на элементарный кальций [23, 24]. В 1 мл 10% раствора глюконата кальция содержится около 9 мг элементарного кальция. Таким образом, необходимо вводить 0,27 мл/кг глюконата кальция. Например, пациенту с массой тела 60 кг необходимо ввести 16,2 мл 10% раствора глюконата кальция, что составит 146 мг элементарного кальция (60×0,27=16,2 мл). Максимально допустимой дозой (все пациенты с массой тела более 70 кг) является 20 мл 10% раствора глюконата кальция. С целью уменьшения побочных эффектов (ощущение жара, снижение АД, аритмия, обморок, остановка сердца) необходимо медленное (как минимум, в течение 30 с) введение препарата; пациент при этом должен лежать. Противопоказаниями к проведению пробы являются гиперкальциемия и одновременный прием сердечных гликозидов. Единое мнение о времени и количестве заборов крови на кальцитонин отсутствует, но принимая во внимание, что пик его концентрации в 100% случаев приходится на 2-ю и 5-ю минуты после введения глюконата кальция, кажется целесообразным проводить забор крови на 0-й, 2-й и 5-й минутах. Пробирки с кровью необходимо сразу поместить в лед, так как при комнатной температуре кальцитонин достаточно быстро распадается.

P. Doyle и соавт. [25] сравнивали величины базального, стимулированного пентагастрином и кальцием кальцитонина у 50 некурящих волонтеров. Патология щитовидной железы исключалась (УЗИ, уровни ТТГ и тиреоидных гормонов, антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину). Уровень базального кальцитонина (95-й процентиль) составил 5 пг/мл у мужчин и 5,7 пг/мл у женщин. Пиковая концентрация кальцитонина на 2-й минуте пробы с глюконатом кальция (95-й процентиль) составила 95,4 пг/мл у мужчин и 90,2 пг/мл у женщин, тогда как в ходе пробы с пентагастрином она была гораздо ниже — 37,8 и 26,2 пг/мл соответственно. По данным C. Colombo и соавт. [26], в группе контроля уровень стимулированного кальцитонина в обеих пробах не превышал 50 пг/мл. У пациентов с многоузловым зобом и хроническим аутоиммунным тиреоидитом пиковый уровень кальцитонина был почти в 2 раза выше, чем у здоровых лиц (стимулированный кальцием 98—184 пг/мл; пентагастрином 21—86 пг/мл). Авторы сравнили результаты стимуляционных проб у 19 больных в состоянии биохимической ремиссии и у 13 — с рецидивом МРЩЖ. У  4 пациентов 1-й группы был получен ответ на стимуляцию при обоих тестах. Пиковый уровень кальцитонина при наличии рецидива колебался от 60 до 2932 пг/мл в ходе пробы с глюконатом кальция и от 18 до 3637 пг/мл в ходе пробы с пентагастрином. Оба исследования продемонстрировали меньшую частоту и выраженность побочных эффектов при введении кальция что, учитывая его низкую стоимость и повсеместную доступность, делает этот тест многообещающей альтернативой пробы с пентагастрином.

Изучению экономической целесообразности определения кальцитонина у всех пациентов с узловым зобом посвящена работа K. Cheung и соавт. [27]. Оптимистично предполагая 98% специфичность уровня базального кальцитонина >50 пг/мл, авторы показали, что увеличение стоимости обследования пациентов с узловым зобом на 5,3% приведет к 11 3000 спасенным годам жизни. Однако подсчет экономических затрат сильно варьирует в зависимости от страны, метода гормонального исследования, выбранного уровня кальцитонина, служащего показанием для хирургического лечения, и других факторов.

Анализируя результаты вышеприведенных исследований, можно прийти к выводу о целесообразности включения в алгоритм обследования всех пациентов с узловым зобом определения уровня кальцитонина в крови. При результате, превышающем референсные значения, необходима стимуляционная проба с глюконатом кальция. Показанием к оперативному лечению по-прежнему остается уровень кальцитонина 100 пг/мл, хотя дополнительные исследования могут привести к пересмотру этого уровня.

Значение определений кальцитонина не ограничивается только диагностикой МРЩЖ. Согласно рекомендациям Американской тиреоидологической ассоциации 2009 г., дооперационный уровень кальцитонина более 400 пг/мл требует проведения визуализирующих исследований КТ шеи и грудной клетки, МРТ или КТ брюшной полости с контрастированием с целью выявления метастазов. От обнаружения последних зависит необходимость хирургического вмешательства на щитовидной железе.

У всех пациентов с установленным диагнозом МРЩЖ необходимо определять уровень не только кальцитонина, но и карциноэмбрионального/раковоэмбрионального антигена (КЭА/РЭА) [2]. Данный показатель повышен при многих заболеваниях, помимо МРЩЖ, в первую очередь при раке толстой кишки, доброкачественных и злокачественных опухолях желудка, легких, молочных желез, яичников. На его величину влияет курение, наличие инфекционного процесса, панкреатита, цирроза печени. Неопухолевые заболевания редко сопровождаются повышением РЭА более 10 нг/мл. Исследование РЭА у пациентов с МРЩЖ дает дополнительную информацию о распространенности опухолевого процесса, а в редких случаях повышения уровня кальцитонина этот показатель может являться единственным маркером заболевания [28].

Возможность достижения полной (биохимической) ремиссии заболевания после первичного хирургического вмешательства напрямую зависит от распространенности опухолевого процесса [1, 29]. Кальцитонин является чувствительным маркером оставшейся опухолевой ткани. В исследовании, включавшем 214 пациентов, перенесших тотальную тиреоидэктомию по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы, концентрация кальцитонина была ниже порога определения во всех случаях [30]. Для суждения об опухолевом остатке ряд авторов предлагают также использовать стимуляционные тесты [31]. О полной биохимической ремиссии МРЩЖ можно говорить лишь при неопределяемом уровне базального и стимулированного кальцитонина. В этом случае пациент имеет 3% риск биохимического рецидива заболевания (т.е. повышения концентрации опухолевых маркеров без визуализации очага) в ходе многолетнего наблюдения [32].

Учитывая тот факт, что примерно у 50% пациентов, направляемых на хирургическое лечение по поводу МРЩЖ, в процесс вовлечены регионарные лимфатические узлы, а у 20% имеются отдаленные метастазы [33, 34], достижение биохимической ремиссии заболевания в большинстве случаев невозможно. Таким образом, пациенты с МРЩЖ требуют длительного многолетнего наблюдения, с целью своевременного обнаружения рецидива заболевания, определения его локализации и лечения.

Основой ведения пациентов с МРЩЖ в ранние и отдаленные сроки после оперативного лечения является мониторирование уровня кальцитонина и РЭА и УЗИ шеи. Определение опухолевых маркеров настолько чувствительно, что их повышение зачастую отмечается задолго до визуализации очага рецидива доступными методами. Первый раз уровни кальцитонина и РЭА определяют через 3 мес после операции, так как к этому времени они должны снижаться до минимума [35, 36]. S. Wells и соавт. [37] показали, что концентрация кальцитонина 1000 пг/мл обычно соответствует примерно 1 см3 опухолевой ткани.

Естественное течение МРЩЖ в отсутствие полной биохимической ремиссии после операции варьирует от стабильного или медленно прогрессирующего в течение десятилетий заболевания до агрессивного роста, обусловливающего низкую 5-летнюю выживаемость [38, 39]. До последнего времени при наличии местного рецидива проводили повторное оперативное вмешательство и/или лучевую терапию. Последнюю в настоящее время ограничивают наиболее агрессивными случаями МРЩЖ, когда невозможно полностью удалить очаг рецидива хирургическим путем [2]. Среди нескольких работ, посвященных изучению эффективности повторных оперативных вмешательств в области шеи [40—42], наиболее обнадеживающие результаты продемонстрированы в исследовании E. Fialkowski и соавт. [42]. Из 56 пациентов у 46,4% после повторной операции уровень кальцитонина в течение 8—10 лет был меньше 100 пг/мл, а новый очаг не визуализировался. E. Kebebew и соавт. [40] сообщают, что в группе 33 пациентов с МРЩЖ только у 2 (6%) удалось добиться полной биохимической ремиссии заболевания после повторного оперативного вмешательства, причем у обоих пациентов наблюдался относительно низкий дооперационный уровень кальцитонина (53 и 322 нг/дл). Таким образом, повторные операции могут приводить к стабилизации процесса у 40—50% пациентов, но при этом нельзя забывать о повышенном риске осложнений. Кроме того, отсутствуют рандомизированные исследования, сравнивающие прогноз при повторном оперативном вмешательстве и отсутствии такового.

Радиоиммунотерапия с антителами к РЭА показала обнадеживающие результаты у пациентов из группы высокого риска, однако этот подход требует дополнительных исследований [43]. При стандартных режимах химиотерапии (дакарбазин, фторурацил, доксорубицин) наблюдается кратковременный 10—20% частичный ответ, и они не могут быть рекомендованы пациентам с МРЩЖ [44—46]. Особое внимание заслуживают ингибиторы тирозинкиназы, показавшие достаточно высокую эффективность при МРЩЖ (20—50% частичный ответ, высокая частота стабилизации процесса) [47—49]. Несмотря на невозможность достижения полной ремиссии, применение этих цитостатиков улучшало качество жизни пациентов, уменьшая диарею и другие проявления МРЩЖ и приводило к долговременной стабилизации процесса при относительно низкой токсичности.

Появление новых терапевтических методов лечения требует как можно более ранней идентификации группы высокого риска.

К прогностическим маркерам, которые позволяют разделить пациентов на группы риска, относят возраст манифестации МРЩЖ, стадию опухолевого процесса, вид мутации гена RET при синдроме МЭН 2-го типа [29, 50, 51]. Скорость нарастания уровня опухолевых маркеров (кальцитонина и РЭА) может быть дополнительным прогностическим параметром [35]. A. Miyauchi и соавт. [52] предложили стандартизированный способ оценки динамики роста этих показателей, а именно время удвоения уровня кальцитонина и РЭА. По данным J. Barbet и соавт. [53], при времени удвоения кальцитонина менее 6 мес 5- и 10-летняя выживаемость составляет 25 и 8%; при времени удвоения от 6 до 24 мес — 92 и 37% соответственно. Все пациенты с временем удвоения кальцитонина более 2 лет были живы на момент окончания наблюдения. По данным A. Giraudet и соавт. [54], время удвоения кальцитонина и РЭА совпадало у 80% пациентов. При расхождении этих параметров более быстрое время удвоения РЭА было сопряжено с большим риском прогрессирования заболевания (75% против 40%).

Таким образом, всем пациентам, оперированным по поводу МРЩЖ, для оценки биохимической ремиссии показано проведение стимуляционного теста с глюконатом кальция, а также исследование РЭА через 3 мес после хирургического лечения. В дальнейшем мониторирование кальцитонина и РЭА проводится 1 раз в полгода в течение 2 лет с целью вычисления времени удвоения данных показателей. Инструментальное обследование проводится 1 раз в 6 мес, а после вычисления времени удвоения кальцитонина и РЭА — с периодичностью, равной 1/4 этой величины. При уровне базального кальцитонина менее 150 пг/мл, как правило, имеет место местный рецидив и визуализирующие исследования могут быть ограничены УЗИ органов шеи. При более высоких уровнях кальцитонина необходим расширенный онкологический поиск. В отсутствие повышения уровня кальцитонина, но при повышении концентрации РЭА также показано всестороннее обследование на предмет исключения отдаленных метастазов.

Как отмечалось выше, вид мутации гена RET при синдроме МЭН 2-го типа (МЭН 2А, МЭН 2В) также является одним из прогностических факторов агрессивности МРЩЖ. Американской тиреоидологической ассоциацией [2] создана классификация мутаций гена RET, учитывающая корреляцию генотипа и фенотипа. Наиболее неблагоприятный прогноз с манифестацией заболевания на первом году жизни имеют пациенты с мутациями в 918-м, 883-м и рядом сочетанных мутаций в 804-м кодоне, лежащими в основе синдрома МЭН 2В (группа риска D). К группе риска С относят мутацию в 634-м кодоне в рамках синдрома МЭН 2А, которая также характеризуется ранним началом МРЩЖ и агрессивным течением. Остальные виды мутаций отличаются более благоприятным прогнозом с манифестацией после 20 лет.

Учитывая редкую встречаемость синдромов МЭН 2-го типа, данная классификация требует постоянного дополнения и коррекции по мере обнаружения новых и уточнения особенностей клинических эквивалентов уже известных мутаций.

Остается невыясненным вопрос о значении соматических мутаций гена RET, определяемых в ткани щитовидной железы, по данным разных авторов [55—59], у 12—80% пациентов. Актуальность этого вопроса связана с тем, что на спорадический МРЩЖ приходится до 75% случаев данного заболевания. T. Shilling и соавт. [56] обнаружили наиболее часто встречающуюся из соматических мутаций М918Т в первичной опухоли или лимфатических узлах у 62% пациентов со спорадическим МРЩЖ. При наличии этой мутации отмечалось более агрессивное течение заболевания. Судя по результатам исследования соматических мутаций в 10, 11, 13—16 экзонах гена RET и 10-летнего наблюдения за пациентами, только стадия заболевания и наличие соматической мутации коррелируют с худшим прогнозом [57]. M. Moura и соавт. [58] при исследовании мутаций в 5, 8, 10—16 экзонах у 51 пациента выделили три группы агрессивности течения МРЩЖ. При наличии мутации в 15 и 16 экзонах наблюдается наиболее неблагоприятное течение заболевания. Наименее агрессивным течением отличались случаи МРЩЖ без соматических мутаций; пациенты с мутациями в 5, 8, 10—14 экзонах были отнесены к группе промежуточного риска. J. Zedenius и соавт. [59] удалось обнаружить мутацию М918Т в материале ТАБ, что может иметь практическое значение при планировании оперативного вмешательства.

В других работах [60—63] не было найдено зависимости агрессивности течения МРЩЖ от наличия соматических мутаций.

Таким образом, наиболее актуальными направлениями дальнейших исследований является совершенствование методов дифференциальной диагностики МРЩЖ и вторичной С-клеточной гиперплазии путем установления достоверных критериев повышения уровня кальцитонина при пробе с глюконатом кальция. Информативность определения кальцитонина в материале, полученном при ТАБ, требует уточнения. Необходимо дальнейшее изучение тактики ведения пациентов при расхождении времени удвоения кальцитонина и РЭА в отсутствие биохимической ремиссии. Также требуются дополнительные исследования для уточнения роли соматических мутаций при спорадическом МРЩЖ.

Статья выполнена при поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009—2013 гг. (мероприятие 1.2.1 — I очередь), тема ПНИР: «Оптимизация методов диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей».