Половая дифференцировка обусловлена взаимодействием множества генетических, молекулярных и эндокринных механизмов, направленных на организацию системы, обеспечивающей воспроизводство целого организма. Дефект в каком-либо звене этого процесса закономерно сказывается на состоянии всей системы. Соматическими проявлениями нарушения половой дифференцировки могут быть такие аномалии, как бисексуальное строение гениталий, микрогенитосомия, неопущение яичек, задержка или преждевременное половое созревание, появление гетеросексуальных вторичных половых признаков, аменорея, бесплодие, которые обычно входят в состав сложных клинических симптомокомплексов [1—3].

С клинической точки зрения, важнейшими этапами половой дифференциации являются формирование генетического, гонадного и генитального пола плода. Генетический пол устанавливается при оплодотворении: слияние яйцеклетки, несущей Х-хромосому, со сперматозоидом, несущим Х- или Y-хромосому, формирует соответственно зиготу женского 46,ХХ или мужского 46,ХY кариотипа. Гонадный пол складывается под воздействием генетического материала первичных половых клеток зародыша при наличии в них Y-хромосомы, в частности локуса SRY (секс-детерминирующего региона Y-хромосомы), клетки примитивной гонады дифференцируются в тестикулярные. Сначала образуются клетки Сертоли, которые сразу начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, или антимюллеров гормон (АМГ), затем — клетки Лейдига, продуцирующие тестостерон. Под воздействием этих гормонов устанавливается мужской фенотипический пол. АМГ препятствует развитию женских внутренних половых органов и участвует в опускании образовавшихся яичек. Тестостерон инициирует дифференцировку клеток вольфовых протоков, урогенитального синуса и наружных гениталий в мужские половые органы, принимает участие в окончательном опускании яичек в мошонку. При наличии в первичных половых клетках двух Х-хромосом примитивные гонады дифференцируются в яичники, клетки которых в этот период не секретируют ни АМГ, ни тестостерон. В их отсутствии гениталии плода развиваются по женскому типу.

На представлениях о событиях, протекающих в онтогенезе, базируется гормональная диагностика нарушений дифференцировки, развития и функции половой системы. В последние годы она обогатилась определением содержания АМГ.

Участие двух отдельных тестикулярных гормонов в установлении мужского пола впервые обнаружил французский ученый A. Jost. Он показал, что, помимо уже известного к тому времени тестостерона, имеется фактор, который ингибирует мюллеровы протоки [4].

По химической структуре АМГ является гликопротеином, подобно активинам и ингибинам относится к большому семейству TGF-β (β-трансформирующих факторов роста), синтезируется исключительно в половых железах; ген АМГ изолирован, клонирован и картирован на хромосоме 19p13.3 [5—8]. Воздействие АМГ на клетку-мишень осуществляется через связывание с АМГ-рецепторным комплексом, который состоит из АМГ-рецептора II типа и трех различных АМГ-сорецепторов I типа со сложной системой внутриклеточного проведения сигнала [9, 10].

Связывание АМГ с рецепторным аппаратом клеток мезенхимы мюллеровых протоков происходит в течение очень короткого (менее 2 нед) критического периода раннего эмбриогенеза, но высокий уровень АМГ в сыворотке крови мальчика сохраняется вплоть до середины периода полового созревания, после чего он резко понижается [11, 12].

У взрослых мужчин, наряду с низким уровнем АМГ в крови, обнаруживают более высокое его содержание в семенной жидкости. Это обусловлено локальной секрецией гормона: у взрослых — апикальной частью, у мальчиков до пубертата — базальной частью клетки Сертоли [13]. Данные о локальной секреции АМГ напрямую согласуются с расположением герминативных элементов относительно клеток Сертоли. До пубертата сперматогонии и первые покоящиеся сперматоциты располагаются в аркадах между цитоплазматическими выростами оснований клеток Сертоли на базальной мембране семенных канальцев, непосредственно контактирующей с интерстициальным отделом яичек. По мере вступления в деления мейоза сперматоциты перемещаются между боковыми стенками соседних клеток Сертоли к их апикальной части, направленной в просвет семенного канальца.

В фетальных яичниках АМГ не обнаруживается. При его отсутствии мюллеровы протоки дифференцируются в женские внутренние половые органы: фаллопиевы трубы, матку и верхнюю треть влагалища. Биосинтез АМГ у плода женского пола начинается только в перинатальном периоде в гомологичных клеткам Сертоли клетках гранулезы фолликулов яичника [14]. К этому времени фолликулы содержат по ооциту, заблокированному на стадии профазы первого деления мейоза. От рождения и в течение всей репродуктивной жизни женщины синтез АМГ сохраняется на относительно низком (по сравнению с препубертатными мальчиками) уровне, пропорциональном пулу примордиальных фолликулов. С возрастом синтез АМГ еще более понижается и с наступлением менопаузы прекращается [15]. Таким образом, половые различия в содержании АМГ до пубертата соответствуют различиям в сроках вступления ооцитов и сперматоцитов в мейоз, профазу первого деления которого ооцит проходит еще в антенатальной жизни, а сперматоцит в пубертате.

Рецепторы АМГ обнаружены не только в клетках мюллеровых протоков, но и в стероидогенных клетках яичек и яичников [16, 17] и в клетках головного мозга [18]. Локальная паракринная роль АМГ в физиологии клеток Лейдига и фолликулов яичников не вполне ясна. Дистантное воздействие АМГ связано с его участием в процессах становления и функции высокодиморфных в половом отношении репродуктивных ядер центральной нервной системы, в частности, с влиянием на сигнальные пути, контролирующие миграцию, пластичность и гибель нейронов [19].

В центральной нейроэндокринной регуляции функции гонад участвуют, как известно, гонадотропные гормоны; в местной паракринной и аутокринной регуляции — половые гормоны. Чтобы изучить их влияние на секрецию АМГ исследовали гормональный статус мужчин с врожденным и с приобретенным после полового созревания гипогонадотропным гипогонадизмом на фоне заместительной терапии чХГ, рекомбинантным ФСГ (рФСГ), тестостероном. Исходные показатели уровня АМГ в крови пациентов с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом были выше, чем уздоровых мужчин; при приобретенном гипогонадотропном гипогонадизме уровень АМГ тоже был выше, чем у здоровых мужчин, но ниже, чем при врожденном гипогонадизме. Терапия рФСГ приводила к возрастанию содержания АМГ у тех и других больных, чХГ — к повышению уровня тестостерона и падению уровня АМГ. Аналогичный уровень тестостерона, достигнутый инъекциями экзогенного тестостерона, вызывал только частичное снижение содержания АМГ, что объясняли более высоким уровнем локального тестикулярного тестостерона под влиянием чХГ [20]. Позже та же группа исследователей показала, что в противоположность изолированному воздействию рФСГ комбинация его с чХГ приводит к резкому падению уровня АМГ. Таким образом, при моделировании у гипогонадотропных мужчин нормального гормонального состояния, соответствующего периоду полового созревания и половой зрелости, наблюдается падение уровня АМГ. На этом основании авторы пришли к выводу, что тестостерон является основным ингибитором секреции АМГ [21, 22]. Данное заключение согласовывалось с ранее известным фактом резкого снижения уровня АМГ у здоровых мальчиков в период пубертата, сохраняющегося низким в течение взрослой жизни, однако оно противоречило факту высокого содержания АМГ, тестостерона и гонадотропных гормонов в крови плодов мужского пола. Поэтому были предприняты исследования, направленные на выяснение рецепции андрогенов клетками Сертоли в различные периоды жизни. Обнаружение отсутствия экспрессии рецепторов андрогенов в клетках Сертоли антенатального и неонатального периода объяснило феномен сосуществования высокого уровня АМГ и тестостерона на ранних стадиях развития человека [23, 24].

Четкий половой диморфизм содержания АМГ в сыворотке (демонстрируемый до середины пубертата, после чего уровень гормона становится одинаково низким у обоих полов) наметил путь для проведения клинических исследований, нацеленных на определение роли АМГ в диагностике заболеваний с нарушением половой дифференцировки и развития.

Прежде всего постулировали, что нормально высокий уровень АМГ у ребенка с неопределяемыми гонадами свидетельствует, во-первых, о наличии тестикулярной ткани, во-вторых, о нормальном функциональном состоянии клеток Сертоли, в-третьих, об адекватной активности ФСГ во внутриутробном и неонатальном периоде [25]. До этого гормональная диагностика гонад у ребенка строилась преимущественно на оценке секретируемого клетками Лейдига тестостерона, при этом нужно было проводить стимулирующий тест с чХГ, так как базальная секреция тестостерона в детском возрасте крайне низка. Теперь однократным обнаружением АМГ в сыворотке стало возможно дифференцировать двусторонний крипторхизм от анорхии. Прогностическая ценность определения уровня АМГ для выявления тестикулярной ткани оказалась выше, чем определение уровня тестостерона в тесте со стимуляцией чХГ. Невыявляемый уровень АМГ свидетельствует в пользу анорхии.

Крайне редким исключением может быть синдром персистирующих мюллеровых протоков. Генетический дефект АМГ или его рецепторного аппарата является в таком случае причиной в той или иной мере выраженного развития производных мюллеровых протоков у эмбриона с кариотипом 46,XY и с нормальной дифференцировкой структур, контролируемых тестостероном [26]. В результате производные мюллеровых протоков механически нарушают процесс опускания фетальных яичек, способствуют формированию крипторхизма или паховой грыжи с яичком в грыжевом мешке. У новорожденного мальчика с крипторхизмом эту патологию обычно не подозревают, а выявляют лишь при оперативном низведении яичек. Индивидуальные различия остатков производных мюллеровых протоков, как и изменения структур, участвующих в абдоминальном опускании яичек, сильно затрудняют не только диагностику, но и хирургическое лечение таких больных [27—30].

Синдром персистирующих мюллеровых протоков наследуется плодами мужского пола по аутосомно-рецессивному типу, проявляясь только в гомозиготном состоянии. У женщин — гомозиготных носителей мутаций гена АМГ или генов его рецепторного аппарата репродуктивная функция не нарушается [31].

Снижение уровня АМГ и возрастание содержания тестостерона в пубертатном периоде указывают на нормальное развитие яичек. Раннее падение уровня АМГ наблюдается у мальчиков с преждевременным половым созреванием. Постоянно высокий уровень АМГ при низком содержании тестостерона обнаруживают при задержке пубертата, а при нормальном содержании тестостерона — при дефекте чувствительности к андрогенам. Определение АМГ может оказать существенную помощь в сложном дифференциальном диагнозе между нечувствительностью к андрогенам, вследствие мутации рецептора андрогенов, и дефицитом дигидротестостерона, обусловленным мутацией гена 5α-редуктазы. Разница в уровне АМГ при этих патологиях проявляется только в пубертатный период, тогда как в период новорожденности и детства нормально высокийуровень характеризует оба состояния. В пубертатном периоде при той и другой патологии уровень тестостерона значительно повышается, достигая уровня взрослых мужчин, однако содержание АМГ у пациентов с дефектом андрогеновых рецепторов сохраняется на допубертатном уровне, а у пациентов с недостаточностью 5α-редуктазы становится низким вплоть до невыявляемого. Падение уровня АМГ ниже нормально низкого уровня, наблюдаемого у здоровых мужчин, является при дефиците 5α-редуктазы косвенным свидетельствоминициации аномального редуцированного сперматогенеза, тогда как сохранение высокого уровня АМГ при нечувствительности к андрогенам позволяет предполагать, что герминативный эпителий у таких юношей остается в детском допубертатном состоянии. У детей с кариотипом 46,ХХ и мужскими или бисексуальными гениталиями уровень АМГ выше 75 пмоль/л указывает на присутствие тестикулярной ткани. Более того, содержание АМГ коррелирует с массой функционально активной паренхимы яичек. Степень развития мюллеровых структур у допубертатных детей с промежуточным строением наружных гениталий и кариотипом 46,ХХ или с мозаицизмом соответствует количеству АМГ, продуцируемого гонадами. Поскольку АМГ секретируется изолированно с каждой стороны, то ovotestis с дефицитным компонентом яичек обычно ассоциируется с фаллопиевой трубой и гипопластичной гомолатеральной половиной матки; при преобладании в ovotestis тестикулярной ткани производные гомолатерального мюллерова протока отсутствуют. При смешанной дисгенезии фаллопиева труба и половина матки присутствуют на стороне стрековой гонады с противоположной стороны степень дисгенеза гонады определяет развитие производных мюллерова протока. У детей с кариотипом 46,XY уровни АМГ и тестостерона не выявляются или низки, когда бисексуальные гениталии обусловлены ненормальным формированием яичек, включая чистую или частичную дисгенезию гонад, но при моногенных нарушениях биосинтеза тестостерона или рецепции ЛГ содержание АМГ нормально или повышено [32—35].

Таким образом, первичные половые клетки с дефектным или несбалансированным по половым хромосомам генетическим материалом содействуют либо аномальной дифференцировке клеток примитивных гонад, либо последние не дифференцируются вообще, принимая тяжистое строение со всеми вытекающими последствиями, в том числе недостаточностью и АМГ, и половых гормонов. Совершенно иная картина складывается при моногенных нарушениях биосинтеза тестостерона или рецепции ЛГ. Первичные половые клетки, имеющие мужской кариотип, направляют правильную дифференцировку гормональных клеток гонад, которые секретируют нормально высокое количество АМГ, тогда как дефицит тестостерона, обусловленный моногенным нарушением его биосинтеза, сказывается недостаточной маскулинизацией.

При врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН) с женским псевдогермафродитизмом уровень АМГ в крови крайне низок или неопределяем [36]; при ВГКН с мужским псевдогермафродитизмом имеет место лишь тенденция к снижению содержания АМГ [37].

Сниженные уровни АМГ и тестостерона у мальчиков с непальпируемыми гонадами или микропенисом (но не с бисексуальным строением наружных гениталий) выявляют при врожденном гипогонадотропном гипогонадизме. Гипогонадотропный гипогонадизм у пациентов женского и мужского пола с синдромом Прадера—Вилли характеризуется низкими уровнями как АМГ, так и ингибина. Поэтому гипогонадизм у больных с синдромом Прадера—Вилли, ранее объяснявшийся исключительно нарушениями на гипоталамическом уровне, в настоящее время связывают с первичным дефектом гонад, который является главным компонентом гипогонадизма [38, 39].

Содержание АМГ в семенной жидкости взрослых мужчин коррелируется с показателями сперматогенеза и объемом тестикул [40]. Хотя определение АМГ для косвенной оценки сперматогенной функции, как таковой, вряд ли целесообразно, наблюдение за динамикой его содержания в процессе гормонального лечения пациентов с нелеченым допубертатным гипогонадотропным гипогонадизмом позволяет не только контролировать, но и прогнозировать индукцию пубертата и сперматогенеза [41].

Уровень АМГ в крови является наиболее точным маркером фолликулярного резерва женщины. При преждевременном истощении яичников секреция АМГ снижается до неопределяемой. Напротив, у инфертильных женщин с нормогонадотропной ановуляцией содержание АМГ обычно повышено, как и количество антральных фолликулов, особенно при поликистозных яичниках [42]. Поскольку при синдроме поликистозных яичников уровень АМГ хорошо коррелируется с содержанием ЛГ и тестостерона, объемом яичников и количеством антральных фолликулов, предложено использовать его определение в диагностических целях [43, 44]. При эндометриозе сниженное содержание АМГ ассоциируется с тяжестью заболевания [45]. Оценку уровня АМГ используют для прогноза наступления беременности у женщин старшего репродуктивного возраста, в диагностике раннего климакса, во вспомогательных репродуктивных технологиях, таких как экстракорпоральное оплодотворение и т.п. [46—48].

Подытоживая обзор литературы, следует еще раз подчеркнуть, что от зарождения до окончания функции репродуктивной системы половые клетки предопределяют состояние гормональных клеток гонад. Вступление половых клеток в мейоз ограничивает синтез АМГ, обеспечивая его постоянный уровень на протяжении репродуктивной зрелости. С угасанием гаметогенеза синтез АМГ прекращается. Различие в сроке вступления женских и мужских половых клеток в профазу первого деления мейоза (ооцитов — в антенатальной жизни, сперматоцитов — в пубертате) обусловливает четкое различие в содержании АМГ у детей в зависимости от принадлежности к мужскому или женскому полу. С этим связана высокая клиническая ценность определения АМГ в детской и подростковой эндокринологии для дифференциальной диагностики заболеваний с нарушением формирования и развития репродуктивной системы, особенно при дисгенезии гонад, гермафродитизме, анорхии, крипторхизме, нечувствительности к андрогенам, нарушениях полового созревания. У взрослых лиц обоего пола уровень АМГ в крови практически не различается и отражает состояние гаметогенеза. Клиническая значимость определения АМГ у мужчин весьма ограничена, а у женщин связана с его ролью в качестве маркера фолликулярного резерва.