Ожирение является одной из актуальных и высокозначимых медико-социальных проблем современного здравоохранения. В развитых странах до 17% детей и подростков страдают ожирением и еще 37% имеют избыточную массу тела [1]. Согласно эпидемиологическим данным, ожирение у детей и подростков приводит к росту ожирения и смертности в зрелом возрасте [2, 3].

На сегодняшний день отсутствуют простые, но в то же время точные маркеры метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением. Исследования последних лет показали важную роль жировой ткани и секретируемых ею адипокинов в развитии ожирения, инсулинорезистентности (ИР) и сахарного диабета 2-го типа (СД2). Изучение роли секретируемых жировой тканью адипокинов в развитии тех или иных метаболических нарушений, ИР и СД2 у детей и подростков может позволить идентифицировать новые диагностические маркеры метаболических нарушений.

Согласно данным литературы, низкий уровень адипонектина в сыворотке (гипоадипонектинемия) является независимым предиктором развития нарушений углеводного и липидного обмена, СД2 и сердечно-сосудистой патологии. В исследованиях, проведенных на взрослой популяции, обнаружено снижение уровня адипонектина при ожирении и продемонстрирована четкая ассоциация его содержания в сыворотке с такими метаболическими нарушениями, как ИР и дислипидемия [4, 5]. Однако связь уровня адипонектина, ожирения и ассоциированных с ним осложнений в педиатрической практике изучена недостаточно. В связи с этим цель нашего исследования — изучение взаимосвязи концентрации адипонектина в сыворотке с возрастом, стадией полового развития и основными антропометрическими характеристиками детей и подростков, а также исследование особенностей содержания адипонектина при ожирении у детей в зависимости от степени ожирения и наличия метаболических осложнений.

Уровень адипонектина в сыворотке исследовали у 111 детей и подростков, из которых 56 — с «простым» конституционально-экзогенным ожирением SDS ИМТ 2,98 (2,7; 3,4)] в возрасте от 3,4 до 17,5 лет [l3,6 (12,4; 14,8)], 12 — с избыточной массой тела [SDS ИМТ 1,65 (1,5; l,8)], в возрасте от 10,5 до 16,5 лет [l4,5 (13,6; 15,5)] и 43 ребенка с нормальной массой тела [SDS ИМТ 0,3 (–0,36; 0,7)] в возрасте от 2,5 до 17,9 года [1,7 (6,6; 15,1)].

Общеклиническое обследование (осмотр, антропометрия, оценка физического и полового развития) пациентов проводилось в Институте детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ (дир. — проф. В.А. Петеркова). Измеряли рост, массу тела, окружность талии (ОТ). Обработка антропометрических данных проводилась с учетом пола и возраста пациента и оценивалась в стандартных отклонениях (SDS) от среднего показателя. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как отношение массы тела (кг) к длине тела (м), возведенной в квадрат. ИМТ оценивался индивидуально по нормативам для конкретного возраста и пола и был представлен в виде числа SDS. Оценка полового развития проводилась согласно классификации Tanner (1968). Объем тестикул измерялся с помощью орхидометра Prader. Клиническая характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1.

Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ (рук. — проф. Н.П. Гончаров) и включали определение адипонектина методом иммуноферментного анализа и иммунореактивного инсулина (ИРИ). Биохимические исследования сыворотки крови — липидограмма (общий холестерин, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ) и определение глюкозы — проводили в биохимической лаборатории ФГУ ЭНЦ (рук. — А.В. Ильин). Оценка атерогенности сыворотки проводилась по критериям Европейской ассоциации по изучению атеросклероза (АTP3). Показатели липидов и липопротеинов считали нормальными при уровне холестерина <5,2 ммоль/л; ХС ЛПВП >1,1 ммоль/л; ХС ЛПНП <3,0 ммоль/л; ТГ <1,2 ммоль/л. Состояние углеводного обмена и секреции инсулина оценивали по результатам стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) из расчета 1,75 г/кг, но не более 75 г глюкозы. Тест проводили в утреннее время, предшествовавший ему период голодания составлял не менее 12 ч. Исследование концентраций ИРИ и глюкозы в крови проводили натощак, а также через 30, 60, 90 и 120 мин после нагрузки глюкозой, предварительно разведенной в 250 мл воды. Нормальной считалась концентрация глюкозы в венозной плазме натощак <6,1 ммоль/л; глюкозы венозной плазмы на 120 мин ОГТТ <7,8 ммоль/л. Для оценки ИР использовалась модель HOMA-IR [6] с вычислением индекса ИР: (НОМА-IR=(ИРИ₀×Гл₀)/22,5) и индекс чувствительности к инсулину ISI Matsuda [7] (ISI Matsuda=10 000/√(ИРИ₀×Гл₀×ИРИ_сред×Гл_сред), где ИРИ — иммунореактивный инсулин (Ед/л); Гл — глюкоза (ммоль/л), ИРИ₀, Гл₀ — инсулин и глюкоза в плазме натощак; ИРИ_сред, Гл_сред — средний уровень инсулина и глюкозы на фоне ОГТТ.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica («StatSoft Inc.», США, version 8.0). Так как большинство изучаемых показателей не имело приближенно-нормального распределения, все данные представлены в виде медианы и интерквартильных размахов — Me [X1/4; Х3/4]. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью непараметрических критериев статистического анализа. Для оценки достоверности различий между изучаемыми группами пациентов использовался критерий Манна—Уитни и дисперсионный анализ Краскела—Уоллеса с последующим сравнением групп методом множественных парных сравнений. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрического критерия Спирмена и гамма-корреляции. Критический уровень значимости различий принимали равным 0,05.

Концентрация адипонектина в сыворотке в группе детей с нормальной массой тела составила 9,6 [7,78; 12,1] мкг/мл; в группе с избыточной массой тела содержание адипонектина было ниже — 8,55 [6,06; 10,2] мкг/мл, но статистически незначимо (р>0,05). Концентрация адипонектина в сыворотке у детей с ожирением составила 6,9 [4,9; 10,2] мкг/мл и была статистически значимо ниже, чем в группе детей без ожирения.

У мальчиков уровень адипонектина в сыворотке был сравним с данным показателем у девочек (8,85 [5,9; 11,1] мкг/мл и 7,5 [6,0; 10,1] мкг/мл соответственно (p=0,3). При анализе данных отдельно для групп с нормальной массой тела и ожирением также не было выявлено половых различий в содержании адипонектина в сыворотке.

Наиболее высокий уровень адипонектина отмечается у детей в препубертате. Этот показатель отрицательно коррелируется со стадией полового развития по Таннеру (γ=–0,34, р=0,001). При проведении дисперсионного анализа статистически значимые отличия концентрации адипонектина в зависимости от стадии полового развития были отмечены между группами Таннер 1 и Таннер 4—5 (р=0,04), что подтверждает данные литературы о непосредственном влиянии половых стероидов на секрецию адипонектина. Эта же зависимость сохранялась при сравнении отдельно групп мальчиков и девочек (рис. 1).

При проведении корреляционного анализа по Спирмену была выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнем адипонектина в сыворотке и следующими показателями: возрастом обследованных R=–0,3 (р=0,002); массой тела: R=–0,42 (р<0,001); окружностью талии: R=–0,38 (р<0,001); ИМТ: R=–0,33 (р<0,001); SDS ИМТ: R=–0,27 (р=0,003). У детей с ожирением уровень адипонектина не был связан с SDS ИМТ (R=0,14, р=0,3). Дисперсионный анализ не выявил статистически значимых различий между группами детей с разной степенью ожирения (рис. 2).

Все пациенты были разделены на две группы в зависимости от наличия ИР. К группе ИР «+» (41 пациент, 21 мальчик и 20 девочек) были отнесены с высоким базальным и стимулированным уровнем ИРИ: значение индекса HOMA > 3,2 [6], и значение индекса ISI Matsuda < 2,6 [7]. В группу ИР «–» включены 15 детей (6 мальчиков и 9 девочек). Пациенты обеих групп были сравнимы по возрасту и основным антропометрическим показателям, но статистически значимо различались по уровням глюкозы и ИРИ в ходе ОГТТ, а также по индексам ИР (табл. 2, рис. 3).

Уровень адипонектина в сыворотке был статистически значимо ниже в группе детей с ИР; при проведении корреляционного анализа по Спирмену выявлена достоверная взаимосвязь уровня адипонектина со следующими показателями: ИРИ 0 мин (R=–0,36, p=0,01); ИРИ 90 мин (R=–0,44, p=0,003); HOMA-IR (R=–0,33, р=0,02).

Корреляция адипонектина сыворотки с индексом ISI Matsuda (R=0,27) была статистически незначимой (p=0,07). Корреляционных ассоциаций между адипонектином и глюкозой сыворотки выявлено не было.

При анализе показателей липидного обмена (общий холестерин, триглицериды, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП) у 14% пациентов с ожирением отмечалась гиперхолестеринемия; повышение уровня триглицеридов было выявлено у 44,5%, повышение ХС ЛПНП — у 37%, снижение ХС ЛПВП — у 54%. В 50% случаев имела место смешанная дислипидемия с повышением уровней ТГ и ХС ЛПНП и/или снижением ХС ЛПВП. Только у 24% пациентов показатели липидов сыворотки были в пределах нормальных значений.

Мы не выявили статистически значимой зависимости содержания адипонектина в сыворотке от наличия дислипидемии (табл. 3).

При проведении корреляционного анализа по Спирмену адипонектин сыворотки крови прямо коррелировался с показателем ХС ЛПВП и негативно с ТГ, однако статистически не значимо (ХС ЛПВП: R=0,21, р=0,1); (ТГ: R=–0,21, р=0,1).

Адипонектин — уникальный адипокин, обладающий антидиабетической, противовоспалительной и антиатерогенной активностью. Согласно данным исследований, проведенных на взрослой популяции, низкий уровень адипонектина, так называемая гипоадипонектинемия, является независимым фактором риска развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний [10]. Известно, что уровень адипонектина снижен у людей с ожирением и ассоциирован с развитием ИР и нарушениями углеводного и липидного обмена. В то же время взаимосвязь уровня адипонектина, ожирения и связанных с ним осложнений в педиатрической практике изучена недостаточно.

По данным настоящего исследования, концентрация адипонектина в сыворотке была статистически значимо ниже у детей и подростков с ожирением, чем в группе детей с нормальной массой тела (р=0,009). Некоторые физиологические факторы (возраст, пол и пубертат) могут оказывать значительное влияние на уровень циркулирующего адипонектина [11, 12]. Мы нашли, что наиболее высокий уровень адипонектина отмечается у детей в препубертате и прогрессивно снижается по мере полового развития. При проведении дисперсионного анализа статистически значимая зависимость концентрации адипонектина от стадии полового развития была отмечена в группах Таннер 1 и Таннер 4—5 (р=0,04), что подтверждает непосредственное влияние половых стероидов на секрецию адипонектина [12]. Следует отметить, что, несмотря на отсутствие статистически значимой зависимости концентрации адипонектина от половой принадлежности детей, у мальчиков имелось более выраженное снижение уровня адипонектина по мере полового созревания. A. Bottner и соавт. [12] показали, что снижение уровня адипонектина в пубертате ассоциировано с повышением концентраций андрогенов (тестостерона и ДГЭА-С в сыворотке) и при проведении регрессионного анализа в группе мальчиков с нормальной массой тела стадия полового развития была более сильным предиктором снижения содержания адипонектина, чем ИМТ. Показано также, что тестостерон ингибирует секрецию адипонектина адипоцитами, не изменяя уровень экспрессии гена адипонектина (ADIPOQ); это свидетельствует о посттранскрипционной регуляции продукции адипонектина тестостероном [13].

K. Asayama и соавт. [11] обнаружили снижение уровня адипонектина по мере увеличения степени ожирения и, особенно, накопления массы висцерального жира. При анализе зависимости содержания адипонектина в сыворотке от антропометрических показателей нами было выявлено, что уровень адипонектина отрицательно коррелируется с ИМТ, ОТ и SDS ИМТ. В то же время у детей с ожирением такой зависимости выявлено не было. Это подтверждает данные о том, что содержание адипонектина в сыворотке крови в большей степени ассоциировано с объемом висцеральной жировой ткани, оцениваемой с помощью визуализирующих методов (МРТ или КТ), а не с показателем ИМТ [14].

Наиболее частые метаболические нарушения, встречающиеся при ожирении у детей, — нарушения липидного обмена и инсулинорезистентность. Роль адипонектина в патогенезе ИР и СД2 у взрослых подтверждена результатами многих работ [10, 15, 16]. Однако данные педиатрических исследований не так однозначны. В нескольких работах была показана четкая ассоциация уровня адипонектина в сыворотке с показателями ИР [11, 17—21], тогда как другие исследования [22—24] не выявили такой зависимости. Мы проанализировали связь уровня адипонектина с метаболическими нарушениями, ассоциированными с ожирением у детей. В группе детей с ожирением, осложненным ИР, уровень адипонектина в сыворотке был статистически значимо ниже, чем у детей с нормальными показателями базального и стимулированного ИРИ и индексов ИР HOMA-IR и ISI Matsuda. Также была выявлена отрицательная корреляция между содержанием адипонектина в системной циркуляции и показателями базального ИРИ и индексом HOMA-IR и положительная, хотя и статистически незначимая, связь с индексом ISI Matsuda.

При ожирении в детском возрасте наиболее часто встречается дислипидемия, характеризующаяся повышением уровней ТГ, ХС ЛПНП и снижением содержания ХС ЛПВП [8, 25]. По данным ряда авторов [9], низкий уровень адипонектина связан с развитием дислипидемий. В работе A. Kettaneh и соавт. [26] была показана прямая корреляция уровня адипонектина в сыворотке с уровнем ХС ЛПВП и негативная с уровнем ТГ у детей. В нашей работе у детей с ожирением в 14% случаев отмечалась гиперхолестеринемия; повышение уровня триглицеридов было выявлено у 44,5%, повышение ХС ЛПНП — у 37% и снижение ХС ЛПВП — у 54% пациентов. В 50% случаев имела место смешанная дислипидемия. с повышением уровней ТГ и ХС ЛПНП и/или снижением ХС ЛПВП. Содержание адипонектина в сыворотке крови прямо коррелировалось с уровнями ХС ЛПВП и негативно — с концентрацией ТГ. Статистическая незначимость этой корреляции может объясняться небольшим объемом выборки.

Полученные результаты позволяют предположить, что снижение уровня адипонектина является связующим звеном между ожирением, инсулинорезистентностью и атерогенными сдвигами в сыворотке уже в детском возрасте и может использоваться как дополнительный биомаркер для выявления группы высокого риска развития осложнений, ассоциированных с ожирением.

1. Уровень адипонектина в сыворотке прогрессивно снижается по мере полового созревания у детей.

2. Концентрация адипонектина в сыворотке отрицательно коррелируется с показателями ИМТ, SDS ИМТ и ОТ.

3. При ожирении у детей отмечается снижение уровня адипонектина в сыворотке, особенно выраженное при наличии инсулинорезистентности. Уровень адипонектина коррелируется с содержанием инсулина в сыворотке и индексами инсулинорезистентности.

Работа выполнена при поддержке Российского гуманитарного научного фонда (грант №11-06-00876а).