Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Никонова Т.В.

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Инсулин НПХ. Эффективность перемешивания - эффективность дозирования

Авторы:

Никонова Т.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(4): 56‑60

Просмотров: 401

Загрузок: 5

Как цитировать:

Никонова Т.В. Инсулин НПХ. Эффективность перемешивания - эффективность дозирования. Проблемы эндокринологии. 2011;57(4):56‑60.
Nikonova TV. NPH insulin. Effective mixing - effective dose regimen. Problemy Endokrinologii. 2011;57(4):56‑60. (In Russ.).

?>

Сахарный диабет (СД) является важнейшей медико-социальной проблемой во всем мире. Это объясняется широким распространением заболевания, тяжестью поздних осложнений, дороговизной лечения, необходимого больным в течение всей жизни.

Это заболевание было хорошо известно еще много сотен лет назад, но до открытия инсулина СД оставался изнуряющей болезнью со смертельным исходом. Открытие инсулина Бантингом и Бестом в 1922 г. изменило ход истории лечения СД и дало пациентам надежду сохранить жизнь [1]. Впоследствии за это открытие была присуждена Нобелевская премия, а день рождения Бантинга (14 ноября) в настоящее время отмечается как Всемирный День Диабета.

Терапия СД — комплексная и включает в себя несколько компонентов: 1) диету; 2) применение лекарственных средств; 3) дозированную физическую нагрузку; 4) обучение больного и самоконтроль; 5) профилактику и лечение поздних осложнений СД.

Единственным методом лечения пациентов с СД 1-го типа в настоящее время является заместительная терапия инсулином.

В первые годы применения инсулинотерапии приходилось сталкиваться с многочисленными трудностями, которые сегодня представляют лишь исторический интерес [2]. Так, например, вначале большой проблемой были получение и стандартизация препаратов инсулина. Нерешенными вопросами в середине 20-х годов оставались и техника введения инсулина, и изменение дозы в зависимости от приема пищи, и систематический контроль действия инсулина, и вопрос о том, насколько самостоятельным может и должен быть больной при проведении лечения. Последовательность и быстрота, с которыми решались эти проблемы, были весьма неодинаковыми. Например, в Японии лишь в 1981 г. больным было официально разрешено самостоятельно вводить себе инсулин [3].

Уже вскоре после введения инсулина в терапевтическую практику пробовали увеличить длительность его действия внесением различных добавок. Первые попытки, например с гуммиарабиком, лецитином, масляными суспензиями, холестерином, провалились. Лишь в 1936 г. Хагедорну удалось создать протамин-инсулин. Протамин — белок со щелочными свойствами, который получали из молок лососевых рыб во время нереста. Протамин уменьшает растворимость инсулина при нейтральном pH. Нейтральный протамин Хагедорна (НПХ-инсулин) содержит инсулин и протамин в изофанных, т.е. в равных, количествах, при которых нет избытка ни инсулина, ни протамина (поэтому другое его название «изофан-инсулин») [4].

Чтобы при нейтральном рН протамин мог образовывать кристаллы инсулина, необходимо добавить небольшое количество цинка, фенола и/или крезола. Нейтральный рН препарата обеспечивается добавлением фосфатного буфера [5].

У здорового человека физиологическая секреция инсулина осуществляется непосредственно в воротную вену с постоянной скоростью около 1 ЕД/ч и увеличивается в ответ на прандиальные подъемы гликемии или гипергликемию, вызванную выбросом контринсулярных гормонов в ответ на стрессовую ситуацию, и уменьшается при физической активности [6]. При этом нормогликемия обеспечивается быстрой адекватной секрецией инсулина. Прием содержащей углеводы пищи приводит к немедленной секреции инсулина (1-я фаза), максимум действия которого достигается в течение 10 мин. Затем следует 2-я фаза секреции с максимумом действия через 20—40 мин. Присутствие более высокой концентрации инсулина в портальной системе по сравнению с периферической циркуляцией обеспечивает активное депонирование глюкозы в печени, которая принимает участие в поддержании гомеостаза глюкозы, выделяя ее в кровь из депо в перерывах между приемами пищи. У здорового человека в сутки вырабатывается в среднем от 30 до 60 ЕД инсулина, что составляет от 0,6 до 1 ЕД/кг массы тела. Эта секреция подразделяется на базальную (базисную) и пищевую (болюсную). Базисная секреция инсулина составляет около 1,0 ЕД/ч, т.е. 24 ЕД/сут. Стимулированная пищей секреция инсулина составляет от 1 до 1,5 ЕД инсулина на каждые 10—12 г углеводов. Известно также, что потребность в инсулине больше утром и чувствительность к нему возрастает в вечернее время. Все эти моменты имеют существенное значение для врача, поскольку задача современной инсулинотерапии заключается в том, чтобы имитировать с помощью препаратов инсулина разной длительности собственную секрецию инсулина. Этот вид инсулинотерапии получил название базис-болюсного принципа инсулинотерапии. Он положен в основу интенсифицированной инсулинотерапии, в том числе с использованием инсулиновых помп. При режиме многократных инъекций в качестве базального (фонового) инсулина используются препараты средней продолжительности и длительного действия, в качестве болюсного (пищевого, прандиального) используются препараты короткого и ультракороткого действия. При использовании инсулиновых помп роль и базального, и прандиального инсулина выполняют препараты короткого и ультракороткого действия.

По источнику получения или видовой принадлежности препараты инсулина разделяются на животные, человеческие и аналоги инсулина человека. Человеческие инсулины получают генно-инженерным путем. По времени действия препараты инсулина разделяются на препараты ультракороткого действия, короткого действия, средней продолжительности действия и длительного действия. Действие препаратов человеческого инсулина удлиняет протамин. Наиболее часто используются препараты НПХ [7, 8]. Эти препараты можно стабильно смешивать с инсулином короткого действия, что используется при изготовлении фиксированных смесей. Смешанные инсулины практически не применяются для лечения СД 1-го типа. Параметры действия инсулинов отражены в табл. 1.

Человеческий инсулин короткого действия и его аналоги имеют склонность к образованию фибрилл. Поэтому в препараты инсулина добавляют цинк и фенольный консервант, в присутствии которых образуются стабильные гексамеры. Поскольку всасываться в кровоток могут только мономеры, скорость абсорбции и профиль действия препарата зависят от скорости диссоциации гексамеров.

Инсулин НПХ относится к инсулинам средней продолжительности действия. Он рекомендован для лечения СД и используется миллионами больных СД 1-го и 2-го типов [9].

На действие инсулина после подкожной инъекции влияет много факторов, в том числе выбор места инъекции [10, 11], скорость всасывания из подкожной клетчатки [12], точность дозирования инъекционными устройствами [13], тип инсулина, условия окружающей среды.

В случаях назначения инсулина НПХ или фиксированных инсулиновых смесей, содержащих инсулин НПХ, к факторам, влияющим на скорость всасывания, прибавляется еще один — степень гомогенности кристаллической суспензии. Все используемые в настоящее время НПХ-картриджи требуют проведения перед инъекцией тщательного перемешивания кристаллической суспензии, поскольку без надлежащей гомогенизации препарата может наблюдаться значительная вариабельность подаваемой дозы [4, 14]. Точное дозирование инсулина НПХ достигается при 20-кратном переворачивании картриджа или «прокатывании» его в течение определенного времени между ладонями. Во избежание образования пузырьков картридж нельзя встряхивать [15]. Все производители картриджей НПХ рекомендуют для получения гомогенной суспензии переворачивать картридж не менее 10 раз. Но при этом в исследованиях показано, что процедура перемешивания суспензии инсулина раздражает пациентов и выполняется надлежащим образом далеко не всеми.

В своей работе P. Jehle и соавт. [16] обнаружили, что неадекватное ресуспензирование инсулина НПХ перед инъекцией шприц-ручкой — нередкое явление. Авторы определяли качество перемешивания по оптической плотности суспензии. Мутность суспензии была обусловлена наличием в ней комплексов инсулина, в то время как прозрачность определялась растворителем или растворенным инсулином в зависимости от используемого препарата. Лишь 10 (9%) из 109 больных, участвовавших в исследовании, перемешивали инсулин правильно, переворачивая картридж или прокатывая его между ладонями не менее 10 раз. После того, как пациентов обучили правильной технике ресуспензирования, авторы отметили, что у пациентов, соблюдающих эту технику, частота эпизодов гипогликемии была достоверно меньше, чем у несоблюдавших.

В более позднем исследовании A. Brown и соавт. [17], оценивая качество перемешивания инсулина НПХ пациентами с СД, показали, что только 1 из 180 пациентов перемешивал инсулин в соответствии с инструкцией производителя. В 40% картриджей, наполовину опустошенных пациентами, оптическая плотность суспензии инсулина значительно отличалась от ожидаемой. По заключению авторов, большинство пациентов перемешивают инсулин недостаточно, что может быть причиной введения неправильных доз инсулина при использовании шприц-ручек.

Как видно из результатов обоих исследований, больные пренебрегают правилами перемешивания суспензии инсулина. В результате этого производители картриджей вынуждены были искать новые технические решения для повышения эффективности процедуры ресуспензирования инсулина НПХ. Современные картриджи инсулина НПХ содержат в растворе маленькие шарики, помогающие перемешиванию. Однако этот компонент в настоящее время не стандартизирован, сами шарики значительно варьируют как по количеству (от 1 до 3), так и по материалу изготовления (металл, стекло).

Р. Kaiser и соавт. проанализировали эффективность перемешивания инсулина НПХ с меньшей кратностью переворачиваний, чем рекомендовано [18]. В исследовании использовались картриджи с инсулином НПХ производства «Санофи», «Lilly», «Berlin-Chemie», «В. Braun» и «Novo Nordisk» (табл. 2).

С целью имитации ежедневного режима лечения пациента картриджи с инсулином опустошались на дозу 28 МЕ утром и вечером в течение 5 дней. Первую дозу получали после стандартной процедуры ресуспензирования (20 переворачиваний картриджа), последующие дозы получали после 3, 6, 10 переворачиваний (12 картриджей в каждой экспериментальной серии, две дозы в день). Концентрацию инсулина в дозах 1, 2, 6 и 10 определяли методом высокоэффективной хроматографии. В первых корректно приготовленных дозах (после 20 переворачиваний) наблюдались сравнимые концентрации инсулина, выпущенные из картриджей разных производителей. В большинстве остальных образцов были выявлены явные и значительные отклонения от заданной дозы, особенно при 3- и 6-кратном переворачивании картриджа (табл. 3).

Достичь эффективного ресуспензирования путем меньшего числа переворачиваний удалось только в картриджах Инсуман базал производства «Sanofi», в которые помещены 3 более тяжелых металлических шарика. При использовании остальных картриджей с 1 или 2 стеклянными шариками при несоблюдении официальной инструкции по применению была велика вероятность получения неправильной дозы, что представляет собой потенциальную опасность для пациентов.

Таким образом, понимание врачами, медицинскими сестрами и пациентами всех последствий неполного перемешивания инсулина НПХ повышает эффективность и безопасность инсулинотерапии. Жизненно необходимо, чтобы пациенты переворачивали ручки с инсулином НПХ не менее 20 раз перед каждой инъекцией препарата. Эта рекомендация должна быть в программе обучения всех больных СД, получающих инсулин. В то же время использование более совершенной лекарственной формы инсулина НПХ (кардтриджи с 3 металлическими шариками) позволяет застраховаться от возможных последствий несоблюдения этих требований.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail