Сахарный диабет (СД) является важнейшей медико-социальной проблемой во всем мире. Это объясняется широким распространением заболевания, тяжестью поздних осложнений, дороговизной лечения, необходимого больным в течение всей жизни.
Это заболевание было хорошо известно еще много сотен лет назад, но до открытия инсулина СД оставался изнуряющей болезнью со смертельным исходом. Открытие инсулина Бантингом и Бестом в 1922 г. изменило ход истории лечения СД и дало пациентам надежду сохранить жизнь [1]. Впоследствии за это открытие была присуждена Нобелевская премия, а день рождения Бантинга (14 ноября) в настоящее время отмечается как Всемирный День Диабета.
Терапия СД — комплексная и включает в себя несколько компонентов: 1) диету; 2) применение лекарственных средств; 3) дозированную физическую нагрузку; 4) обучение больного и самоконтроль; 5) профилактику и лечение поздних осложнений СД.
Единственным методом лечения пациентов с СД 1-го типа в настоящее время является заместительная терапия инсулином.
В первые годы применения инсулинотерапии приходилось сталкиваться с многочисленными трудностями, которые сегодня представляют лишь исторический интерес [2]. Так, например, вначале большой проблемой были получение и стандартизация препаратов инсулина. Нерешенными вопросами в середине 20-х годов оставались и техника введения инсулина, и изменение дозы в зависимости от приема пищи, и систематический контроль действия инсулина, и вопрос о том, насколько самостоятельным может и должен быть больной при проведении лечения. Последовательность и быстрота, с которыми решались эти проблемы, были весьма неодинаковыми. Например, в Японии лишь в 1981 г. больным было официально разрешено самостоятельно вводить себе инсулин [3].
Уже вскоре после введения инсулина в терапевтическую практику пробовали увеличить длительность его действия внесением различных добавок. Первые попытки, например с гуммиарабиком, лецитином, масляными суспензиями, холестерином, провалились. Лишь в 1936 г. Хагедорну удалось создать протамин-инсулин. Протамин — белок со щелочными свойствами, который получали из молок лососевых рыб во время нереста. Протамин уменьшает растворимость инсулина при нейтральном pH. Нейтральный протамин Хагедорна (НПХ-инсулин) содержит инсулин и протамин в изофанных, т.е. в равных, количествах, при которых нет избытка ни инсулина, ни протамина (поэтому другое его название «изофан-инсулин») [4].
Чтобы при нейтральном рН протамин мог образовывать кристаллы инсулина, необходимо добавить небольшое количество цинка, фенола и/или крезола. Нейтральный рН препарата обеспечивается добавлением фосфатного буфера [5].
У здорового человека физиологическая секреция инсулина осуществляется непосредственно в воротную вену с постоянной скоростью около 1 ЕД/ч и увеличивается в ответ на прандиальные подъемы гликемии или гипергликемию, вызванную выбросом контринсулярных гормонов в ответ на стрессовую ситуацию, и уменьшается при физической активности [6]. При этом нормогликемия обеспечивается быстрой адекватной секрецией инсулина. Прием содержащей углеводы пищи приводит к немедленной секреции инсулина (1-я фаза), максимум действия которого достигается в течение 10 мин. Затем следует 2-я фаза секреции с максимумом действия через 20—40 мин. Присутствие более высокой концентрации инсулина в портальной системе по сравнению с периферической циркуляцией обеспечивает активное депонирование глюкозы в печени, которая принимает участие в поддержании гомеостаза глюкозы, выделяя ее в кровь из депо в перерывах между приемами пищи. У здорового человека в сутки вырабатывается в среднем от 30 до 60 ЕД инсулина, что составляет от 0,6 до 1 ЕД/кг массы тела. Эта секреция подразделяется на базальную (базисную) и пищевую (болюсную). Базисная секреция инсулина составляет около 1,0 ЕД/ч, т.е. 24 ЕД/сут. Стимулированная пищей секреция инсулина составляет от 1 до 1,5 ЕД инсулина на каждые 10—12 г углеводов. Известно также, что потребность в инсулине больше утром и чувствительность к нему возрастает в вечернее время. Все эти моменты имеют существенное значение для врача, поскольку задача современной инсулинотерапии заключается в том, чтобы имитировать с помощью препаратов инсулина разной длительности собственную секрецию инсулина. Этот вид инсулинотерапии получил название базис-болюсного принципа инсулинотерапии. Он положен в основу интенсифицированной инсулинотерапии, в том числе с использованием инсулиновых помп. При режиме многократных инъекций в качестве базального (фонового) инсулина используются препараты средней продолжительности и длительного действия, в качестве болюсного (пищевого, прандиального) используются препараты короткого и ультракороткого действия. При использовании инсулиновых помп роль и базального, и прандиального инсулина выполняют препараты короткого и ультракороткого действия.
По источнику получения или видовой принадлежности препараты инсулина разделяются на животные, человеческие и аналоги инсулина человека. Человеческие инсулины получают генно-инженерным путем. По времени действия препараты инсулина разделяются на препараты ультракороткого действия, короткого действия, средней продолжительности действия и длительного действия. Действие препаратов человеческого инсулина удлиняет протамин. Наиболее часто используются препараты НПХ [7, 8]. Эти препараты можно стабильно смешивать с инсулином короткого действия, что используется при изготовлении фиксированных смесей. Смешанные инсулины практически не применяются для лечения СД 1-го типа. Параметры действия инсулинов отражены в табл. 1.
Человеческий инсулин короткого действия и его аналоги имеют склонность к образованию фибрилл. Поэтому в препараты инсулина добавляют цинк и фенольный консервант, в присутствии которых образуются стабильные гексамеры. Поскольку всасываться в кровоток могут только мономеры, скорость абсорбции и профиль действия препарата зависят от скорости диссоциации гексамеров.
Инсулин НПХ относится к инсулинам средней продолжительности действия. Он рекомендован для лечения СД и используется миллионами больных СД 1-го и 2-го типов [9].
На действие инсулина после подкожной инъекции влияет много факторов, в том числе выбор места инъекции [10, 11], скорость всасывания из подкожной клетчатки [12], точность дозирования инъекционными устройствами [13], тип инсулина, условия окружающей среды.
В случаях назначения инсулина НПХ или фиксированных инсулиновых смесей, содержащих инсулин НПХ, к факторам, влияющим на скорость всасывания, прибавляется еще один — степень гомогенности кристаллической суспензии. Все используемые в настоящее время НПХ-картриджи требуют проведения перед инъекцией тщательного перемешивания кристаллической суспензии, поскольку без надлежащей гомогенизации препарата может наблюдаться значительная вариабельность подаваемой дозы [4, 14]. Точное дозирование инсулина НПХ достигается при 20-кратном переворачивании картриджа или «прокатывании» его в течение определенного времени между ладонями. Во избежание образования пузырьков картридж нельзя встряхивать [15]. Все производители картриджей НПХ рекомендуют для получения гомогенной суспензии переворачивать картридж не менее 10 раз. Но при этом в исследованиях показано, что процедура перемешивания суспензии инсулина раздражает пациентов и выполняется надлежащим образом далеко не всеми.
В своей работе P. Jehle и соавт. [16] обнаружили, что неадекватное ресуспензирование инсулина НПХ перед инъекцией шприц-ручкой — нередкое явление. Авторы определяли качество перемешивания по оптической плотности суспензии. Мутность суспензии была обусловлена наличием в ней комплексов инсулина, в то время как прозрачность определялась растворителем или растворенным инсулином в зависимости от используемого препарата. Лишь 10 (9%) из 109 больных, участвовавших в исследовании, перемешивали инсулин правильно, переворачивая картридж или прокатывая его между ладонями не менее 10 раз. После того, как пациентов обучили правильной технике ресуспензирования, авторы отметили, что у пациентов, соблюдающих эту технику, частота эпизодов гипогликемии была достоверно меньше, чем у несоблюдавших.
В более позднем исследовании A. Brown и соавт. [17], оценивая качество перемешивания инсулина НПХ пациентами с СД, показали, что только 1 из 180 пациентов перемешивал инсулин в соответствии с инструкцией производителя. В 40% картриджей, наполовину опустошенных пациентами, оптическая плотность суспензии инсулина значительно отличалась от ожидаемой. По заключению авторов, большинство пациентов перемешивают инсулин недостаточно, что может быть причиной введения неправильных доз инсулина при использовании шприц-ручек.
Как видно из результатов обоих исследований, больные пренебрегают правилами перемешивания суспензии инсулина. В результате этого производители картриджей вынуждены были искать новые технические решения для повышения эффективности процедуры ресуспензирования инсулина НПХ. Современные картриджи инсулина НПХ содержат в растворе маленькие шарики, помогающие перемешиванию. Однако этот компонент в настоящее время не стандартизирован, сами шарики значительно варьируют как по количеству (от 1 до 3), так и по материалу изготовления (металл, стекло).
Р. Kaiser и соавт. проанализировали эффективность перемешивания инсулина НПХ с меньшей кратностью переворачиваний, чем рекомендовано [18]. В исследовании использовались картриджи с инсулином НПХ производства «Санофи», «Lilly», «Berlin-Chemie», «В. Braun» и «Novo Nordisk» (табл. 2).
С целью имитации ежедневного режима лечения пациента картриджи с инсулином опустошались на дозу 28 МЕ утром и вечером в течение 5 дней. Первую дозу получали после стандартной процедуры ресуспензирования (20 переворачиваний картриджа), последующие дозы получали после 3, 6, 10 переворачиваний (12 картриджей в каждой экспериментальной серии, две дозы в день). Концентрацию инсулина в дозах 1, 2, 6 и 10 определяли методом высокоэффективной хроматографии. В первых корректно приготовленных дозах (после 20 переворачиваний) наблюдались сравнимые концентрации инсулина, выпущенные из картриджей разных производителей. В большинстве остальных образцов были выявлены явные и значительные отклонения от заданной дозы, особенно при 3- и 6-кратном переворачивании картриджа (табл. 3).
Достичь эффективного ресуспензирования путем меньшего числа переворачиваний удалось только в картриджах Инсуман базал производства «Sanofi», в которые помещены 3 более тяжелых металлических шарика. При использовании остальных картриджей с 1 или 2 стеклянными шариками при несоблюдении официальной инструкции по применению была велика вероятность получения неправильной дозы, что представляет собой потенциальную опасность для пациентов.
Таким образом, понимание врачами, медицинскими сестрами и пациентами всех последствий неполного перемешивания инсулина НПХ повышает эффективность и безопасность инсулинотерапии. Жизненно необходимо, чтобы пациенты переворачивали ручки с инсулином НПХ не менее 20 раз перед каждой инъекцией препарата. Эта рекомендация должна быть в программе обучения всех больных СД, получающих инсулин. В то же время использование более совершенной лекарственной формы инсулина НПХ (кардтриджи с 3 металлическими шариками) позволяет застраховаться от возможных последствий несоблюдения этих требований.