Лабораторным критерием наличия пролактинсекретирующей аденомы гипофиза принято считать повышение уровня пролактина (ПРЛ) в плазме выше 2—3 тыс. мЕд/л [1]. По данным большинства публикаций, средний уровень ПРЛ у пациентов с микропролактиномой cоставляет 3—4 тыс. мЕд/л, а при макропролактиноме — около 10—20 тыс. мЕд/л [2—5]. В отдельных работах отмечены очень высокие уровни этого гормона, достигающие 1 млн мЕд/л и более. В частности, находили уровни ПРЛ равные 2 млн 800 тыс. мЕ/л (при гигантской аденоме) и 1 млн 400 тыс. мЕ/л (при гипофизарной карциноме) [6—16].

В исследование включены 306 пациентов с макроаденомами гипофиза и уровнем ПРЛ от 2333 до 2 млн 210 тыс. мЕд/л (медиана 37 735). Случаи со смешанной гиперпродукцией гормонов гипофиза включены не были.

Среди пациентов мужчин было 178 (58%), женщин — 128 (42%); возраст больных — от 15 до 70 лет (медиана 34 года). Первично оперированы 130 больных, у 176 проведена первичная медикаментозная терапия каберголином.

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга проводили до назначения терапии и с необходимой по ситуации периодичностью на фоне терапии. Размер опухоли определяли по данным МРТ. Согласно принятой в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко классификации опухоли были разделены на 3 группы: 1-я группа — 141 (46%) больной с небольшими и средними аденомами гипофиза: максимальный диаметр от 16 до 36 мм (медиана 27 мм); 2-я группа — 102 (33%) больных с большими аденомами гипофиза: максимальный диаметр от 36 до 60 мм (медиана 44 мм); 3-я группа — 63 (21%) больных с гигантскими аденомами гипофиза: максимальный диаметр от 60 до 108 мм (медиана 62 мм).

Уровни ПРЛ в плазме определяли до и на фоне лечения ежемесячно до нормализации уровня этого гормона, а далее с периодичностью в 6 мес. В отдельных случаях ПРЛ определяли в первые дни после начала медикаментозного лечения (см. далее). Использовали полностью автоматизированную систему IMMULITE 2000 («Siemens», США). Для количественного измерения высоких концентраций аналитов в приборе предусмотрено автоматическое разведение пробы в 3, 5, 10, 40 и 100 раз. Для ПРЛ в качестве дилюента использовали входящую в набор сыворотку, не содержащую этого гормона, что позволяло свести к минимуму так называемый матрикс-эффект [17, 18]. Если при разведении в 100 раз результат определения ПРЛ превышал 318 тыс. мЕд/л (предел линейности метода), то согласно инструкции пробу дополнительно разводили вручную тем же дилюентом. Таким образом, конечное разведение могло быть существенно больше 100, а результат определения ПРЛ — значительно выше 318 тыс. мЕд/л.

Для анализа результатов использовали методы непараметрической статистики, нечувствительные к большим выбросам в оцениваемых рядах наблюдений. В частности, вместо среднего значения показателя использована медиана.

Основные результаты наших наблюдений изложены ранее [19—21]. Отметим лишь, что нами выявлены статистически значимые различия в сроках появления клинических симптомов макропролактином у мужчин и женщин в различных возрастных группах, а также зависимость выраженности гиперпролактинемии от величины опухоли.

Следует подчеркнуть, что в настоящее время в лабораторной практике нет единого мнения о допустимой, исключающей существенные ошибки, кратности разведения плазмы при сверхвысоких уровнях ПРЛ. Это связано с тем, что при многократном разведении пробы химическое окружение молекул определяемых веществ меняется, что может приводить к существенному искажению результатов измерения. Кроме того, с увеличением кратности разведения могут возрастать ошибки дозирующих систем. Поэтому к количественным результатам, полученным при многократном разведении исходной пробы, следует относиться с осторожностью.

Тем не менее в консенсусе, принятом экспертным советом Европейского гипофизарного общества, при исследовании уровня ПРЛ рекомендуется разведение сыворотки в 100 раз для преодоления ошибки, связанной с «hook»-эффектом [1]. При этом нет указаний на недопустимость дальнейшего разведения. Согласно инструкции к прибору IMMULITE 2000 «hook»-эффект может отмечаться при концентрации уровня ПРЛ>434 600 мЕд/л [18].

Достоверность выводов, сделанных нами в группах, в которые включены случаи с очень высокими уровнями ПРЛ, подтверждается двумя обстоятельствами.

Во-первых, в подавляющем большинстве сравнений (например, при определении частоты различных по размеру пролактином у мужчин и женщин в разных возрастных группах) не использовали уровни ПРЛ. Результаты количественного измерения ПРЛ применялись лишь в единичных случаях (см. таблицу).

Можно видеть, что степень гиперпролактинемии зависит от размера опухоли (достоверность различий при использовании критерия Манна—Уитни — p<0,01).

Существенное различие значений (среднего и медианы) сохраняется в группах, включающих случаи с очень высоким уровнем ПРЛ. Именно поэтому для представления результатов мы использовали значение медианы.

Определения ПРЛ при очень большом разведении плазмы могут вызывать обоснованные сомнения. Однако в ряде случаев мы были вынуждены делать это. К нам обращались больные с гигантскими пролактиномами, которые вследствие значительного снижения зрения или наличия окклюзионных симптомов имели прямые показания к срочному хирургическому вмешательству. В то же время из-за высокого риска операций и потенциальной эффективности консервативной терапии мы проводили пробное лечение агонистами дофамина. Обычно оно начиналось в условиях нейрохирургического стационара, так как не исключалась необходимость срочной операции (в частности, шунтирование для разгрузки ликворной системы и снятия симптомов внутричерепной гипертензии). При улучшении общего состояния и/или зрения мы выписывали больных для продолжения медикаментозного лечения в амбулаторных условиях. Обычно на это требовалось 10—14 дней. Одним из основных условий для принятия такого решения являлась высокая чувствительность опухоли к препарату, о чем можно было судить по снижению уровня ПРЛ.

На рис. 1

Если допустить, что значительное разведение плазмы искажает истинный результат, то представленные наблюдения позволяют усомниться в случайном характере ошибки, и при сравнении значений, полученных в одинаковых условиях, все же можно правильно оценить динамику их изменений. Для практикующих врачей важно не столько знание истинного уровня ПРЛ при его сверхвысоких концентрациях, сколько своевременное выявление его динамики под влиянием терапии.

Данные, приведенные на рис. 1, показывают также, что если исследовать ПРЛ без разведения плазмы, то при использовании сертифицированного прибора и методик, которые были в нашем распоряжении, работать можно только в зоне «А» с верхним пределом определения до 3180 мЕд/л., т.е. на стадии уже практически достигнутой биохимической ремиссии. Так, лишь в трех случаях (наблюдения 1, 3 и 5) в сроки от 4 до 6 мес после начала лечения уровень ПРЛ снизился до 111, 293 и 483 мЕд/л соответственно. При использовании штатного автоматического разведения, заложенного в конструкцию прибора, этот уровень повышается лишь до 318 тыс. мЕд/л (зона «Б»). Только дополнительное «ручное» разведение позволило нам своевременно получить важную с практической точки зрения информацию выше этого предела (зона «В», наблюдения 1, 2 и 4).

Следует подчеркнуть, что все представленные случаи с очень высокими уровнями ПРЛ относятся к категории гигантских аденом, редко встречающихся в обычной эндокринологической практике (рис. 2).

1. При пролактинсекретирующих аденомах гипофиза, особенно гигантских размеров, возможно наличие очень высоких уровней ПРЛ.

2. Для их выявления необходимо проведение лабораторных исследований со значительным разведением плазмы.

3. Хотя при высокой степени разведения возможны ошибки в определении истинных уровней ПРЛ, такие исследования позволяют выявить тенденцию к снижению уровня гормона, что бывает необходимо для быстрого выбора метода лечения (хирургический, медикаментозный) в критических ситуациях.