Пролактиномы составляют около 40% всех опухолей гипофиза; среди них преобладают микроаденомы, которые выявляются преимущественно у молодых женщин. Макропролактиномы встречаются гораздо реже и менее изучены. Эта группа аденом неоднородна по составу и различается размерами, темпами роста и клинической симптоматикой. Если небольшие опухоли эндоселлярной локализации могут сопровождаться лишь клиникой гиперпролактинемии и чаще выявляются у женщин, то пролактиномы больших и гигантских размеров вызывают выраженную неврологическую симптоматику. Такие опухоли довольно редки и описаны в основном у мужчин [1, 2]. Результаты исследований, касающиеся эффективности лечения макропролактином у пациентов обоих полов, неоднозначны. Если одни авторы [3] отмечают, что опухоли у мужчин хуже отвечают на терапию агонистами дофамина, то другие [4] находят схожую эффективность терапии у пациентов обоих полов.

Цель настоящей работы — исследование клинической симптоматики и эффективности медикаментозной терапии у мужчин и женщин в зависимости от размера макропролактином.

В исследование включены 306 пациентов с макроаденомами гипофиза и уровнем пролактина (Прл) от 2333 до 2 200 000 мЕд/л (медиана 37 735 мЕд/л). Больные со смешанной гиперпродукцией гормонов гипофиза в исследование не включались. Хирургическая операция в качестве первичного метода лечения была проведена у 130 больных. У 176 больных оценивали эффективность первичной терапии каберголином. Всем больным до и в динамике лечения проводили комплексное эндокринологическое, нейроофтальмологическое, неврологическое исследование (при необходимости также отоневрологическое и психиатрическое). Оценивали андрологический статус у мужчин и гинекологический — у женщин.

Содержание Прл в крови определяли у всех пациентов до начала лечения и на его фоне ежемесячно до нормализации уровня гормона, затем — с периодичностью в 6 мес. Уровни тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (свТ4), кортизола, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола и тестостерона в крови определяли до лечения и через 6, 12 и 24 мес после его начала. Все гормональные исследования выполнены с помощью полностью автоматизированной системы IMMULITE 2000 («Siemens»).

В анализаторе предусмотрено автоматическое разведение исследуемой пробы в 3, 5, 10, 40 и 100 раз специфическим дилюэнтом (prolactin-free serum/buffer matrix). Если при разведении в 100 раз результат определения Прл был >318 000 мЕд/л, требовалось дополнительное разведение пробы вручную и затем в анализаторе. Таким образом, конечное разведение могло быть еще выше, а конечная концентрация Прл могла превышать 1 млн мЕд/л [2, 5—7]. В настоящее время в лабораторной практике нет единого мнения о допустимой (исключающей существенные ошибки) кратности разведения пробы с Прл. Однако в консенсусе, принятом экспертным советом Европейского гипофизарного общества, при исследовании уровня Прл рекомендуется разведение сыворотки в 100 раз для преодоления ошибки, связанной с «hook»-эффектом [8]. При этом не указывается допустимость дальнейшего разведения.

Мы условно разделили опухоли на 4 группы: с уровнем Прл менее 15 000 мЕд/л, от 15 000 до 80 000 мЕд/л, от 80 000 до 318 000 мЕд/л (максимальный уровень Прл, автоматически определяемый в анализаторе) и свыше 318 000 мЕд/л.

МРТ головного мозга проводили до начала терапии и с периодичностью в 3—6 мес на ее фоне, определяя размеры опухоли. Согласно принятой в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко классификации, больные были разделены на три группы в зависимости от размеров опухоли: 1-я группа — 141 (46%) больной с небольшой и средней аденомой гипофиза (максимальный диаметр от 16 до 35 мм, медиана 27 мм); 2-я группа — 102 (33%) больных с большими аденомами (максимальный диаметр от 36 до 60 мм, медиана 44 мм); 3-я группа — 63 (21%) больных с гигантскими аденомами (максимальный диаметр от 60 до 108 мм, медиана 62 мм). Длительность наблюдения и лечения колебалась от 3 мес до 3 лет (медиана 9 мес).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета компьютерных программ Statistica 6.0. Для сравнения относительных показателей использовался χ² критерий. При анализе непараметрических признаков проводилось сравнение величин с использованием U критерия Манна—Уитни. Уровнем статистической значимости считали р<0,05.

Распределение пациентов с макропролактиномой по полу и возрасту. Средний возраст пациентов с макропролактиномой составил 34 года (15—70 лет). Макропролактиномы чаще выявлялись у мужчин, чем у женщин: 178 (58%) и 128 (42%) случаев соответственно. У мужчины медиана возраста составила 37 лет (15—70 лет), у женщин — 30,5 года (16—64 года). Распределение больных по возрасту представлено в табл. 1.

Распределение пациентов обоих полов по размеру макропролактином. У женщин достоверно чаще имелись опухоли небольших и средних размеров (72%) (табл. 2).

Клинические различия у мужчин и женщин с макропролактиномой. Клиническая синдромология макропролактином складывается из двух составляющих: симптомов гиперпролактинемии и проявлений «масс-эффекта» опухоли. Клинические проявления синдрома гиперпролактинемии, подробно описанные в работах [9—14], включают нарушение менструального цикла у женщин, эректильную дисфункцию и снижение либидо у мужчин, бесплодие, лакторею.

В настоящем исследовании нарушения половой функции выявлены у 293 (96%) больных с макропролактиномой. Нарушение менструального цикла наблюдалось у всех 105 женщин репродуктивного возраста: только у 6 (6%) это нарушение имело характер олигоопсоменореи, у большинства 99 (94%) — имела место аменорея: у 19 (19%) — первичная, у 80 (81%) — вторичная (отсутствие менструации от 3 мес до 20 лет). Лакторея выявлена у 51 (49%) женщины. У всех женщин после 45 лет определялись низкие уровни гонадотропинов и эстрадиола. Бесплодие (первичное или вторичное) наблюдалось у 35 (27%) женщин.

У женщин с небольшими и средними опухолями длительность вторичной аменореи в среднем составляла 1 год (от 2 мес до 10 лет), тогда как у пациенток с крупными опухолями срок аменореи был значимо большим: 15 лет (от 7 до 23 лет) с большими аденомами и 13 лет (от 2 до 20 лет) с гигантскими. Особенностью клинической картины пролактином гигантских и больших размеров являлось также отсутствие лактореи на момент обследования, хотя многие женщины отмечали лакторею в анамнезе, и ее прекращение было связано, вероятно, с длительным дефицитом эстрогенов.

Снижение либидо и потенции отмечал 141 (79%) мужчина с макропролактиномой. Однако андрогенный дефицит был выявлен у 165 (93%) мужчин. Лакторея была отмечена у 11 (6%) больных. Нарушение половой функции у мужчин в среднем отмечалось в течение 4 лет до выявления опухоли и значимо не зависело от ее размеров. Так, у мужчин с небольшими и средними аденомами длительность нарушения половой функции составила 4 года (от 1 года до 10 лет) и столько же у мужчин c большими (от 6 мес до 20 лет) и гигантскими опухолями (от 1 года до 10 лет). Таким образом, длительность гипогонадизма у женщин может быть связана с размером опухоли; у мужчин же такой закономерности не выявлено.

Симптоматика «масс-эффекта» макропролактином включает проявления гипопитуитаризма из-за сдавления гипофиза растущей опухолью и симптомы, вызванные экстраселлярным ростом аденом. У 23 больных имел место пангипопитуитаризм, у 16 — парциальный гипопитуитаризм в виде гипотиреоза (у 13) или гипокортицизма (у 3). Нарушение функции аденогипофиза значимо чаще выявлялось у мужчин (р=0,001). Зрительные нарушения также чаще имели место у мужчин (р<0,0001), что можно объяснить наличием у них более крупных опухолей. Так, нарушение зрительных функций было выявлено у 40 (31%) женщин и у 120 (67,4%) мужчин; длительность этих нарушений до диагностирования опухоли у мужчин в среднем составляла 5 мес (от 1 мес до 6 лет), у женщин — 2 мес (от 2 нед до 6 мес). Эпилептический синдром в виде вторичных генерализованных приступов отмечен у 23 (7,5%) пациентов. Достоверно чаще приступы выявлялись у мужчин, чем у женщин: в 10,5 и 3,1% случаев соответственно (р=0,01). Сравнительная оценка клинических симптомов у мужчин и женщин приведена в табл. 3.

Уровень пролактина у мужчин и женщин с макропролактиномой. В качестве первичного метода лечения 176 больных получали каберголин в средней дозе 2 мг в неделю (от 0,25 до 3,5 мг). До начала лечения у женщин достоверно (р<0,005) чаще имели место опухоли с уровнем Прл менее 15 000 мЕд/л (55%), что, вероятно, связано с преобладанием у них небольших и средних аденом. У мужчин, напротив, доминировали опухоли с уровнем Прл 15 000—80 000 (36%) и 80 000—318 000 (37%) мЕд/л. Число случаев с уровнем Прл более 318 000 мЕд/л у мужчин (7,3%) и женщин (9%) достоверно не различалось (рис. 1).

У мужчин с опухолями небольших и средних размеров уровень Прл достоверно чаще превышал 15 000 мЕд/л (63% случаев), чем у женщин с опухолями аналогичных размеров (18% случаев, р<0,0001). Однако при больших и гигантских опухолях выявлена противоположная закономерность: уровень Прл более 80 000 мЕд/л был у 88% женщин и лишь у 61% мужчин (р=0,03). Максимальный уровень Прл (более 2 млн 200 тыс. мЕд/л) наблюдался у женщины 29 лет (рис. 2, а, б).

Результаты медикаментозного лечения мужчин и женщин с макропролактиномой. На фоне лечения каберголином у 89% мужчин и 75% женщин максимальный размер опухоли уменьшился более чем на ¹/₄ (табл. 4).

На фоне терапии каберголином регресса зрительных нарушений удалось достичь у 87% женщин и 80% мужчин, исходно имевших хиазмальный синдром. Значимое снижение уровня Прл отмечено у 98% пациентов, нормализация — у 72% женщин и 73% мужчин.

Менструальный цикл восстановился у 80% женщин репродуктивного возраста в среднем через 3 мес (от 1 до 21 мес) после начала терапии. Улучшение половой функции (повышение полового влечения, количества адекватных и спонтанных эрекций и достижение оргазма) отметили большинство мужчин. Уровень тестостерона на фоне приема каберголина составил 7,7 нмоль/л, что достоверно выше, чем до лечения (3,7 нмоль/л, р=0,03). У больных, имевших андрогенный дефицит, повышение уровня тестостерона выявлено в 75% случаев.

В литературе [4, 15, 16] приводятся разные данные относительно частоты встречаемости макропролактином у мужчин и женщин. Одни авторы сообщают об одинаковой их частоте. Однако другие указывают на преобладание таких опухолей у мужчин [17—19].

В настоящей работе среди обследованных пациентов с макропролактиномами преобладали мужчины. Соотношение мужчин и женщин составило 1,4:1. Однако среди пациентов в возрасте до 21 года преобладали женщины (соотношение 3:1). Это различие можно объяснить тем, что нарушение менструального цикла у женщин обычно является поводом обращения к врачу, тогда как снижение либидо, эректильная дисфункция у молодых мужчин объясняется самими пациентами «отсутствием половой партнерши», стрессовыми ситуациями («экзамены в институте», «поиск работы» и т.д.). Кроме того, молодые мужчины с первыми проявлениями заболевания непосредственно после пубертата не могут адекватно определить «нормальный» уровень половой активности. Однако нельзя исключить и более позднюю явную манифестацию заболевания у мужчин по сравнению с женщинами.

Обратное соотношение (женщины:мужчины — 1:2,9) наблюдалось у пациентов в возрасте от 51 года до 60 лет. Вероятно, что на фоне снижения уровня эстрадиола в климактерическом периоде у женщин риск появления пролактином не высок. У мужчин и женщин в возрасте от 21 года до 50 лет макропролактиномы встречались с одинаковой частотой. У женщин достоверно чаще выявляются опухоли небольших и средних размеров. У мужчин, напротив, преобладают большие и гигантские аденомы. Подобные результаты получены в работe E. Delgrange [20]. Превалирование крупных аденом у мужчин может быть обусловлено поздним обращением к врачу в связи со стертой клинической картиной. Действительно, до появления зрительных нарушений у мужчин объективный клинический маркер заболевания отсутствует, и многие мужчины игнорируют симптомы сексуальной дисфункции. Кроме того, мужская репродуктивная система, по-видимому, более устойчива к гиперпролактинемии, чем женская. Так, из 178 обследованных мужчин с макропролактиномой у 12 (6,7%) уровень тестостерона оставался в нормальных пределах, тогда как у всех женщин наблюдалась клиническая симптоматика гипогонадизма (аменорея или олигоопсоменорея) на фоне низких уровней гонадотропинов и эстрадиола. Преобладание крупных аденом у мужчин может быть связано и с более агрессивным ростом опухолей. Так, в работе E. Delgrange показана более высокая экспрессия пролиферативных маркеров у мужчин, чем у женщин [20].

У женщин в возрасте до 40 лет преимущественно были небольшие и средние опухоли, а в возрасте старше 40 лет — крупные. Вероятно, опухоли у женщин дебютируют в молодом возрасте и медленно прогрессируют. В отсутствие своевременной диагностики пролактиномы достигают значительных размеров и проявляются уже на стадии зрительных нарушений. Это подтверждает и длительность нарушения менструальной функции у женщин с разным размером опухолей. Напротив, у мужчин аденомы больших и гигантских размеров встречались с одинаковой частотой в возрастных группах до и после 40 лет. Вероятно, опухоли у мужчин склонны к быстрому и агрессивному росту в любом возрасте; это подтверждает и короткий анамнез половых и зрительных нарушений у мужчин в различных возрастных группах.

У женщин достоверно чаще выявляется симптоматика синдрома гиперпролактинемии — нарушение половой функции; у мужчин — симптомы, вызванные «масс-эффектом» опухоли: зрительные и гипопитуитарные нарушения, цефалгический синдром и пароксизмальная симптоматика. Однако симптоматика в основном зависит от размера опухоли. Так, у женщин и мужчин с большими и гигантскими аденомами в равной степени наблюдались «масс-эффекты» опухоли.

Среди наших больных уровень Прл достоверно был выше у мужчин. A. Colao [4] также обнаружил более высокий уровень Прл, однако, судя по нашим данным, этот вывод распространяется только на пациентов с опухолями небольших и средних размеров. У женщин с редко встречающимися крупными аденомами секреция Прл была крайне высокой и достигала 2 млн 218 тыс. мЕд/л.

Данные об эффективности терапии агонистами дофамина у мужчин и женщин неоднозначны. В ретроспективном исследовании J. Verhelst и cоавт. [3] с участием 455 больных с микро- и макропролактиномами, получавших каберголин, среди которых были 102 мужчины, нормализация Прл чаще отмечалась у женщин (90%), чем у мужчин (75%). Однако большинство (86%) мужчин имели макропролактиномы, среди женщин макроаденомы были лишь у 38%, поэтому только половой критерий в этом исследовании не может быть независимым фактором, отражающим эффективность лечения.

В настоящей работе значимое уменьшение размеров опухоли более чем на ¹/₄ от максимального ее размера вплоть до отсутствия ее визуализации и формирования «пустого» турецкого седла при МРТ-исследовании отмечено у 89% мужчин и 75% женщин. При анализе динамики уровня Прл у мужчин и женщин также не выявлено существенных различий. Нормализации уровня Прл удалось достичь у 72% женщин и 73% мужчин. Аналогичные результаты получены в исследовании с участием 219 больных с макропролактиномой (145 женщин и 74 мужчин) [4]: различий в частоте нормализации уровня Прл на фоне лечения каберголином (6 мес) у женщин и мужчин выявлено не было.

У женщин чаще выявляются макропролактиномы небольших и средних размеров, сопровождающиеся симптомами гиперпролактинемии; у мужчин, напротив, преобладают большие и гигантские опухоли с симптоматикой «масс-эффекта». У женщин выявлена взаимосвязь размера опухоли с возрастом, у мужчин такой закономерности не отмечено. Терапия каберголином высокоэффективна у пациентов обоих полов, при этом дозы каберголина в зависимости от пола достоверно не различаются.