Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Астафьева Л.И.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Кадашев Б.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Дедов И.И.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Калинин П.Л.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Кутин М.А.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Тенедиева В.Д.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Тропинская О.Ф.

НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

Различия в клинической симптоматике и ответе макропролактином на терапию агонистами дофамина у мужчин и женщин

Авторы:

Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Дедов И.И., Калинин П.Л., Кутин М.А., Тенедиева В.Д., Тропинская О.Ф.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(3): 11‑16

Просмотров: 216

Загрузок: 2

Как цитировать:

Астафьева Л.И., Кадашев Б.А., Дедов И.И., Калинин П.Л., Кутин М.А., Тенедиева В.Д., Тропинская О.Ф. Различия в клинической симптоматике и ответе макропролактином на терапию агонистами дофамина у мужчин и женщин. Проблемы эндокринологии. 2011;57(3):11‑16.
Astaf'eva LI, Kadashev BA, Dedov II, Kalinin PL, Kutin MA, Tenedieva VD, Tropinskaia OF. The differences of clinical picture of macroprolactinomas and their response to medicamental therapy with dopamine agonists between men and women. Problemy Endokrinologii. 2011;57(3):11‑16. (In Russ.).

?>

Пролактиномы составляют около 40% всех опухолей гипофиза; среди них преобладают микроаденомы, которые выявляются преимущественно у молодых женщин. Макропролактиномы встречаются гораздо реже и менее изучены. Эта группа аденом неоднородна по составу и различается размерами, темпами роста и клинической симптоматикой. Если небольшие опухоли эндоселлярной локализации могут сопровождаться лишь клиникой гиперпролактинемии и чаще выявляются у женщин, то пролактиномы больших и гигантских размеров вызывают выраженную неврологическую симптоматику. Такие опухоли довольно редки и описаны в основном у мужчин [1, 2]. Результаты исследований, касающиеся эффективности лечения макропролактином у пациентов обоих полов, неоднозначны. Если одни авторы [3] отмечают, что опухоли у мужчин хуже отвечают на терапию агонистами дофамина, то другие [4] находят схожую эффективность терапии у пациентов обоих полов.

Цель настоящей работы — исследование клинической симптоматики и эффективности медикаментозной терапии у мужчин и женщин в зависимости от размера макропролактином.

Материал и методы

В исследование включены 306 пациентов с макроаденомами гипофиза и уровнем пролактина (Прл) от 2333 до 2 200 000 мЕд/л (медиана 37 735 мЕд/л). Больные со смешанной гиперпродукцией гормонов гипофиза в исследование не включались. Хирургическая операция в качестве первичного метода лечения была проведена у 130 больных. У 176 больных оценивали эффективность первичной терапии каберголином. Всем больным до и в динамике лечения проводили комплексное эндокринологическое, нейроофтальмологическое, неврологическое исследование (при необходимости также отоневрологическое и психиатрическое). Оценивали андрологический статус у мужчин и гинекологический — у женщин.

Содержание Прл в крови определяли у всех пациентов до начала лечения и на его фоне ежемесячно до нормализации уровня гормона, затем — с периодичностью в 6 мес. Уровни тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (свТ4), кортизола, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола и тестостерона в крови определяли до лечения и через 6, 12 и 24 мес после его начала. Все гормональные исследования выполнены с помощью полностью автоматизированной системы IMMULITE 2000 («Siemens»).

В анализаторе предусмотрено автоматическое разведение исследуемой пробы в 3, 5, 10, 40 и 100 раз специфическим дилюэнтом (prolactin-free serum/buffer matrix). Если при разведении в 100 раз результат определения Прл был >318 000 мЕд/л, требовалось дополнительное разведение пробы вручную и затем в анализаторе. Таким образом, конечное разведение могло быть еще выше, а конечная концентрация Прл могла превышать 1 млн мЕд/л [2, 5—7]. В настоящее время в лабораторной практике нет единого мнения о допустимой (исключающей существенные ошибки) кратности разведения пробы с Прл. Однако в консенсусе, принятом экспертным советом Европейского гипофизарного общества, при исследовании уровня Прл рекомендуется разведение сыворотки в 100 раз для преодоления ошибки, связанной с «hook»-эффектом [8]. При этом не указывается допустимость дальнейшего разведения.

Мы условно разделили опухоли на 4 группы: с уровнем Прл менее 15 000 мЕд/л, от 15 000 до 80 000 мЕд/л, от 80 000 до 318 000 мЕд/л (максимальный уровень Прл, автоматически определяемый в анализаторе) и свыше 318 000 мЕд/л.

МРТ головного мозга проводили до начала терапии и с периодичностью в 3—6 мес на ее фоне, определяя размеры опухоли. Согласно принятой в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко классификации, больные были разделены на три группы в зависимости от размеров опухоли: 1-я группа — 141 (46%) больной с небольшой и средней аденомой гипофиза (максимальный диаметр от 16 до 35 мм, медиана 27 мм); 2-я группа — 102 (33%) больных с большими аденомами (максимальный диаметр от 36 до 60 мм, медиана 44 мм); 3-я группа — 63 (21%) больных с гигантскими аденомами (максимальный диаметр от 60 до 108 мм, медиана 62 мм). Длительность наблюдения и лечения колебалась от 3 мес до 3 лет (медиана 9 мес).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета компьютерных программ Statistica 6.0. Для сравнения относительных показателей использовался χ2 критерий. При анализе непараметрических признаков проводилось сравнение величин с использованием U критерия Манна—Уитни. Уровнем статистической значимости считали р<0,05.

Результаты и обсуждение

Распределение пациентов с макропролактиномой по полу и возрасту. Средний возраст пациентов с макропролактиномой составил 34 года (15—70 лет). Макропролактиномы чаще выявлялись у мужчин, чем у женщин: 178 (58%) и 128 (42%) случаев соответственно. У мужчины медиана возраста составила 37 лет (15—70 лет), у женщин — 30,5 года (16—64 года). Распределение больных по возрасту представлено в табл. 1.

Женщин в возрасте до 21 года было достоверно больше (p=0,03), чем мужчин (соотношение 3:1). Обратное соотношение (женщины:мужчины 1:2,9) наблюдалось у пациентов в возрасте от 51 года до 60 лет (р=0,04). В остальных возрастных группах количество пациентов обоих полов статистически не различалось.

Распределение пациентов обоих полов по размеру макропролактином. У женщин достоверно чаще имелись опухоли небольших и средних размеров (72%) (табл. 2).

У мужчин преобладали большие и гигантские аденомы (72,5%). У женщин в возрасте до 40 лет преимущественно были небольшие и средние опухоли (80%), в старшей возрастной категории (более 40 лет) — большие и гигантские опухоли (49%) (р<0,001). У мужчин аденомы больших и гигантских размеров встречались с одинаковой частотой в любом возрасте (p=0,7): до 40 лет — в 75 (74%) случаях, после 40 лет —в 54 (71%) случаях.

Клинические различия у мужчин и женщин с макропролактиномой. Клиническая синдромология макропролактином складывается из двух составляющих: симптомов гиперпролактинемии и проявлений «масс-эффекта» опухоли. Клинические проявления синдрома гиперпролактинемии, подробно описанные в работах [9—14], включают нарушение менструального цикла у женщин, эректильную дисфункцию и снижение либидо у мужчин, бесплодие, лакторею.

В настоящем исследовании нарушения половой функции выявлены у 293 (96%) больных с макропролактиномой. Нарушение менструального цикла наблюдалось у всех 105 женщин репродуктивного возраста: только у 6 (6%) это нарушение имело характер олигоопсоменореи, у большинства 99 (94%) — имела место аменорея: у 19 (19%) — первичная, у 80 (81%) — вторичная (отсутствие менструации от 3 мес до 20 лет). Лакторея выявлена у 51 (49%) женщины. У всех женщин после 45 лет определялись низкие уровни гонадотропинов и эстрадиола. Бесплодие (первичное или вторичное) наблюдалось у 35 (27%) женщин.

У женщин с небольшими и средними опухолями длительность вторичной аменореи в среднем составляла 1 год (от 2 мес до 10 лет), тогда как у пациенток с крупными опухолями срок аменореи был значимо большим: 15 лет (от 7 до 23 лет) с большими аденомами и 13 лет (от 2 до 20 лет) с гигантскими. Особенностью клинической картины пролактином гигантских и больших размеров являлось также отсутствие лактореи на момент обследования, хотя многие женщины отмечали лакторею в анамнезе, и ее прекращение было связано, вероятно, с длительным дефицитом эстрогенов.

Снижение либидо и потенции отмечал 141 (79%) мужчина с макропролактиномой. Однако андрогенный дефицит был выявлен у 165 (93%) мужчин. Лакторея была отмечена у 11 (6%) больных. Нарушение половой функции у мужчин в среднем отмечалось в течение 4 лет до выявления опухоли и значимо не зависело от ее размеров. Так, у мужчин с небольшими и средними аденомами длительность нарушения половой функции составила 4 года (от 1 года до 10 лет) и столько же у мужчин c большими (от 6 мес до 20 лет) и гигантскими опухолями (от 1 года до 10 лет). Таким образом, длительность гипогонадизма у женщин может быть связана с размером опухоли; у мужчин же такой закономерности не выявлено.

Симптоматика «масс-эффекта» макропролактином включает проявления гипопитуитаризма из-за сдавления гипофиза растущей опухолью и симптомы, вызванные экстраселлярным ростом аденом. У 23 больных имел место пангипопитуитаризм, у 16 — парциальный гипопитуитаризм в виде гипотиреоза (у 13) или гипокортицизма (у 3). Нарушение функции аденогипофиза значимо чаще выявлялось у мужчин (р=0,001). Зрительные нарушения также чаще имели место у мужчин (р<0,0001), что можно объяснить наличием у них более крупных опухолей. Так, нарушение зрительных функций было выявлено у 40 (31%) женщин и у 120 (67,4%) мужчин; длительность этих нарушений до диагностирования опухоли у мужчин в среднем составляла 5 мес (от 1 мес до 6 лет), у женщин — 2 мес (от 2 нед до 6 мес). Эпилептический синдром в виде вторичных генерализованных приступов отмечен у 23 (7,5%) пациентов. Достоверно чаще приступы выявлялись у мужчин, чем у женщин: в 10,5 и 3,1% случаев соответственно (р=0,01). Сравнительная оценка клинических симптомов у мужчин и женщин приведена в табл. 3.

Уровень пролактина у мужчин и женщин с макропролактиномой. В качестве первичного метода лечения 176 больных получали каберголин в средней дозе 2 мг в неделю (от 0,25 до 3,5 мг). До начала лечения у женщин достоверно (р<0,005) чаще имели место опухоли с уровнем Прл менее 15 000 мЕд/л (55%), что, вероятно, связано с преобладанием у них небольших и средних аденом. У мужчин, напротив, доминировали опухоли с уровнем Прл 15 000—80 000 (36%) и 80 000—318 000 (37%) мЕд/л. Число случаев с уровнем Прл более 318 000 мЕд/л у мужчин (7,3%) и женщин (9%) достоверно не различалось (рис. 1).

Рисунок 1. Уровень Прл до лечения (мЕд/л).

У мужчин с опухолями небольших и средних размеров уровень Прл достоверно чаще превышал 15 000 мЕд/л (63% случаев), чем у женщин с опухолями аналогичных размеров (18% случаев, р<0,0001). Однако при больших и гигантских опухолях выявлена противоположная закономерность: уровень Прл более 80 000 мЕд/л был у 88% женщин и лишь у 61% мужчин (р=0,03). Максимальный уровень Прл (более 2 млн 200 тыс. мЕд/л) наблюдался у женщины 29 лет (рис. 2, а, б).

Рисунок 2. Гигантская пролактинома у женщины 29 лет. а, б — МРТ до лечения, уровень Прл — 2 млн 200 тыс. мЕд/л; в, г — через 2 мес лечения каберголином, значительное уменьшение опухоли, уровень Прл — 1545 мЕд/л.
Таким образом, при опухолях небольших и средних размеров секреция Прл у мужчин выше, чем у женщин, однако крайне редко встречающиеся аденомы больших и гигантских размеров у женщин сопровождаются очень высокой гиперпролактинемией.

Результаты медикаментозного лечения мужчин и женщин с макропролактиномой. На фоне лечения каберголином у 89% мужчин и 75% женщин максимальный размер опухоли уменьшился более чем на 1/4 (табл. 4).

При этом у 63% мужчин и 71% женщин удалось достичь уменьшения размеров опухоли более чем на 1/2 или полного отсутствия видимой опухоли с формированием «пустого» турецкого седла (см. рис. 2, в, г). У 11% мужчин и 25% женщин размеры опухоли на фоне лечения не имели явной динамики, что связано либо с фармакорезистентностью аденом, либо с кистозной их трансформацией. Лишь у 2 пациентов выявлено увеличение размеров опухоли. В связи с неэффективностью медикаментозной терапии были прооперированы 6 (3,4%) больных (2 женщины и 4 мужчины).

На фоне терапии каберголином регресса зрительных нарушений удалось достичь у 87% женщин и 80% мужчин, исходно имевших хиазмальный синдром. Значимое снижение уровня Прл отмечено у 98% пациентов, нормализация — у 72% женщин и 73% мужчин.

Менструальный цикл восстановился у 80% женщин репродуктивного возраста в среднем через 3 мес (от 1 до 21 мес) после начала терапии. Улучшение половой функции (повышение полового влечения, количества адекватных и спонтанных эрекций и достижение оргазма) отметили большинство мужчин. Уровень тестостерона на фоне приема каберголина составил 7,7 нмоль/л, что достоверно выше, чем до лечения (3,7 нмоль/л, р=0,03). У больных, имевших андрогенный дефицит, повышение уровня тестостерона выявлено в 75% случаев.

В литературе [4, 15, 16] приводятся разные данные относительно частоты встречаемости макропролактином у мужчин и женщин. Одни авторы сообщают об одинаковой их частоте. Однако другие указывают на преобладание таких опухолей у мужчин [17—19].

В настоящей работе среди обследованных пациентов с макропролактиномами преобладали мужчины. Соотношение мужчин и женщин составило 1,4:1. Однако среди пациентов в возрасте до 21 года преобладали женщины (соотношение 3:1). Это различие можно объяснить тем, что нарушение менструального цикла у женщин обычно является поводом обращения к врачу, тогда как снижение либидо, эректильная дисфункция у молодых мужчин объясняется самими пациентами «отсутствием половой партнерши», стрессовыми ситуациями («экзамены в институте», «поиск работы» и т.д.). Кроме того, молодые мужчины с первыми проявлениями заболевания непосредственно после пубертата не могут адекватно определить «нормальный» уровень половой активности. Однако нельзя исключить и более позднюю явную манифестацию заболевания у мужчин по сравнению с женщинами.

Обратное соотношение (женщины:мужчины — 1:2,9) наблюдалось у пациентов в возрасте от 51 года до 60 лет. Вероятно, что на фоне снижения уровня эстрадиола в климактерическом периоде у женщин риск появления пролактином не высок. У мужчин и женщин в возрасте от 21 года до 50 лет макропролактиномы встречались с одинаковой частотой. У женщин достоверно чаще выявляются опухоли небольших и средних размеров. У мужчин, напротив, преобладают большие и гигантские аденомы. Подобные результаты получены в работe E. Delgrange [20]. Превалирование крупных аденом у мужчин может быть обусловлено поздним обращением к врачу в связи со стертой клинической картиной. Действительно, до появления зрительных нарушений у мужчин объективный клинический маркер заболевания отсутствует, и многие мужчины игнорируют симптомы сексуальной дисфункции. Кроме того, мужская репродуктивная система, по-видимому, более устойчива к гиперпролактинемии, чем женская. Так, из 178 обследованных мужчин с макропролактиномой у 12 (6,7%) уровень тестостерона оставался в нормальных пределах, тогда как у всех женщин наблюдалась клиническая симптоматика гипогонадизма (аменорея или олигоопсоменорея) на фоне низких уровней гонадотропинов и эстрадиола. Преобладание крупных аденом у мужчин может быть связано и с более агрессивным ростом опухолей. Так, в работе E. Delgrange показана более высокая экспрессия пролиферативных маркеров у мужчин, чем у женщин [20].

У женщин в возрасте до 40 лет преимущественно были небольшие и средние опухоли, а в возрасте старше 40 лет — крупные. Вероятно, опухоли у женщин дебютируют в молодом возрасте и медленно прогрессируют. В отсутствие своевременной диагностики пролактиномы достигают значительных размеров и проявляются уже на стадии зрительных нарушений. Это подтверждает и длительность нарушения менструальной функции у женщин с разным размером опухолей. Напротив, у мужчин аденомы больших и гигантских размеров встречались с одинаковой частотой в возрастных группах до и после 40 лет. Вероятно, опухоли у мужчин склонны к быстрому и агрессивному росту в любом возрасте; это подтверждает и короткий анамнез половых и зрительных нарушений у мужчин в различных возрастных группах.

У женщин достоверно чаще выявляется симптоматика синдрома гиперпролактинемии — нарушение половой функции; у мужчин — симптомы, вызванные «масс-эффектом» опухоли: зрительные и гипопитуитарные нарушения, цефалгический синдром и пароксизмальная симптоматика. Однако симптоматика в основном зависит от размера опухоли. Так, у женщин и мужчин с большими и гигантскими аденомами в равной степени наблюдались «масс-эффекты» опухоли.

Среди наших больных уровень Прл достоверно был выше у мужчин. A. Colao [4] также обнаружил более высокий уровень Прл, однако, судя по нашим данным, этот вывод распространяется только на пациентов с опухолями небольших и средних размеров. У женщин с редко встречающимися крупными аденомами секреция Прл была крайне высокой и достигала 2 млн 218 тыс. мЕд/л.

Данные об эффективности терапии агонистами дофамина у мужчин и женщин неоднозначны. В ретроспективном исследовании J. Verhelst и cоавт. [3] с участием 455 больных с микро- и макропролактиномами, получавших каберголин, среди которых были 102 мужчины, нормализация Прл чаще отмечалась у женщин (90%), чем у мужчин (75%). Однако большинство (86%) мужчин имели макропролактиномы, среди женщин макроаденомы были лишь у 38%, поэтому только половой критерий в этом исследовании не может быть независимым фактором, отражающим эффективность лечения.

В настоящей работе значимое уменьшение размеров опухоли более чем на 1/4 от максимального ее размера вплоть до отсутствия ее визуализации и формирования «пустого» турецкого седла при МРТ-исследовании отмечено у 89% мужчин и 75% женщин. При анализе динамики уровня Прл у мужчин и женщин также не выявлено существенных различий. Нормализации уровня Прл удалось достичь у 72% женщин и 73% мужчин. Аналогичные результаты получены в исследовании с участием 219 больных с макропролактиномой (145 женщин и 74 мужчин) [4]: различий в частоте нормализации уровня Прл на фоне лечения каберголином (6 мес) у женщин и мужчин выявлено не было.

Выводы

У женщин чаще выявляются макропролактиномы небольших и средних размеров, сопровождающиеся симптомами гиперпролактинемии; у мужчин, напротив, преобладают большие и гигантские опухоли с симптоматикой «масс-эффекта». У женщин выявлена взаимосвязь размера опухоли с возрастом, у мужчин такой закономерности не отмечено. Терапия каберголином высокоэффективна у пациентов обоих полов, при этом дозы каберголина в зависимости от пола достоверно не различаются.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail