Остеопороз — заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности кости и повышение риска переломов. Прочность кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности кости (МПК) и качество кости (архитектоника, обмен, накопление повреждений, минерализация) [1]. Частота возникновения остеопороза в последние десятилетия постоянно увеличивается. При денситометрическом обследовании лиц в возрасте 50 лет и старше в соответствии с критериями ВОЗ остеопороз в России выявлен у 30,5—33,1% женщин и у 22,8—24,1% мужчин. В данной возрастной группе 1 из 3 женщин и 1 из 5 мужчин имеют остеопороз. Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями — переломами позвонков и костей периферического скелета, обусловливающими значительное увеличение уровня заболеваемости, инвалидности и смертности среди лиц пожилого возраста и соответственно большие материальные затраты в области здравоохранения. Среди городского населения России у 24% женщин и 13% мужчин в возрасте 50 лет и старше отмечается, по крайней мере, один клинически выраженный перелом [2]. Несмотря на то что потеря костной массы развивается у представителей обоих полов, этот процесс в 2–4 раза быстрее прогрессирует у женщин [1].
На протяжении всей жизни человека эстрогены обладают регулирующим свойством. Велико их значение для развития полового диморфизма скелета, набора пика костной массы в репродуктивном возрасте, поддержания минерального гомеостаза и костного баланса до менопаузы. Среди патогенетических причин развития постменопаузального остеопороза дефицит эстрогенов является пусковым [3]. Изменения, которые развиваются в костной ткани вследствие недостаточной функции яичников и, следовательно, в результате дефицита эстрогенов, имеют комплексную природу. Известно, что дефицит эстрогенов увеличивает частоту активации новых ремоделирующих единиц в губчатой кости и эндокортикальном слое. Повышение активации ремоделирования приводит к снижению костной массы. К тому же возрастание частоты активации может и не привести к значительному снижению костной массы, если сохраняется баланс между количеством резорбированной кости и вновь синтезированной в каждом цикле ремоделирования. Связь между резорбцией кости и формированием может быть нарушена таким образом, что снижается скорость формирования кости и продуцируется меньше костной ткани, чем разрушается. В последующем несоответствие между формированием и резорбцией в каждом цикле ремоделирования приведет к постоянному дефициту костной массы, который не может быть самостоятельно восполнен, поскольку цикл ремоделирования уже закончен [3].
В настоящее время молекулярные механизмы действия эстрогенов на имеющиеся в клетках костной ткани рецепторы осуществляются посредством регуляции транскрипции специфических генов-мишеней. В результате этого воздействия включается регуляторная транскрипция белков и цитокиноподобных факторов, которые влияют на аутокринные, паракринные и/или эндокринные механизмы, регулирующие развитие костной ткани [1]. Биологическое действие эстрогенов опосредуется влиянием указанных белков и цитокинов в клетках-мишенях, которые содержат специфические ядерные рецепторы для эстрогенов. Гормонально-рецепторный комплекс связывается со специфическим акцептором, который обозначается как эстрогенотвечающий элемент. Взаимодействие гормонально-рецепторного комплекса с эстрогенотвечающим элементом приводит к стимуляции транскрипции гена-мишени [4].
Механизм защитного воздействия эстрогенов на костную ткань многогранен. Доказано, что все основные типы костных клеток — остеокласты, остеобласты и остеоциты — имеют рецепторы к эстрогенам, но воздействуют они через целый ряд биологически активных веществ. В механизмах контроля костного метаболизма в исследованиях последних лет отводится большое внимание системе остеопротегерин (OPG) —поверхностный рецептор остеокластов (RANK) — рецептор предшественников остеобластов (RANKL) [5]. RANK и RANKL представляют собой поверхностные рецепторы, экспрессируемые, соответственно, предшественниками остеокластов и стромальными остеобластами. При активации остеокластогенеза между указанными рецепторами усиливается взаимодействие после предварительной активации образования RANKL на фоне пермиссивного действия макрофагального колониестимулирующего фактора. Возрастание RANKL и его взаимодействие с RANK приводит к каскадным геномным трансформациям в костномозговых предшественниках остеокластов, превращающихся последовательно в преостеокласты и зрелые активные остеокласты, осуществляющие интенсивную резорбцию костной ткани. При этом одновременно тормозится апоптоз зрелых остеокластов. В настоящее время подтверждено прямое действие эстрогенов на остеобласты [5]. Имеются данные о положительном влиянии эстрогенов на костное формирование, обусловленном увеличением продукции матричной РНК и белка для инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [5].
Роль эстрогенов в регуляции костной резорбции наиболее изучена. Эстрогены предотвращают резорбцию костной ткани путем подавления активности остеокластов (путем увеличения продукции на остеобластах OPG — фактора, ингибирующего резорбтивную активность остеокластов) [4]. OPG является гликопротеином, образуемым остеобластами и клетками стромы, и относится к семейству рецепторов ФНО. Механизм действия OPG состоит в том, что он является своего рода «ловушкой» для остеобластных рецепторов RANKL. Взаимодействие OPG с RANKL лишает последние способности связываться с RANK-рецепторами предшественников остеокластов и стимулировать процесс остеокластогенеза. Таким образом, OPG является фактором, ингибирующим взаимодействие RANK с RANKL, что обусловливает выраженный антирезорбтивный эффект, ассоциируемый с ослаблением процессов дифференцировки, созревания и активации зрелых остеокластов. Ингибирующее действие эстрогенов на костную резорбцию может быть опосредовано подавлением продукции ими таких местных костнорезорбирующих факторов, как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, гранулоцитарно-макрофагальный колониеобразующий фактор [6].
Дефицит эстрогенов ведет к уменьшению продукции кальцитонина и усилению костной резорбции, что типично для женщин в постменопаузальном периоде. Применение эстрогенов при возникновении дефицита эстрогенов нормализует уровень кальцитонина в крови [1].
Другой непрямой механизм развития остеопении в постменопаузальном возрасте связывают с изменением продукции 1,25-дигидрохолекальциферола (1α,25(ОН)D3). Дефицит эстрогенов приводит к снижению выработки фермента 1α-гидроксилазы в эпителии проксимальных почечных канальцев, что в свою очередь уменьшает синтез активного метаболита витамина D 1α,25(OH)D3 и приводит к снижению абсорбции кальция в кишечнике [1]. Эстрогены могут оказывать прямое влияние на захват кальция клетками двенадцатиперстной кишки [7]. Кроме того, доказан позитивный эффект эстрогенов на снижение чувствительности остеокластов к ПТГ [1]. Также эстрогены способны замедлять остеорезорбцию, ингибируя коллагеназную активность макрофагов — предшественников остеокластов [5].
Таким образом, снижение уровня эстрогенов в крови в постменопаузальном периоде приводит к ускорению костного обмена в целом с преобладанием процессов резорбции. Несмотря на то что все женщины вступают в постменопаузу, постменопаузальным остеопорозом страдает только каждая четвертая. Это пациентки с модифицируемыми (потенциально изменяемыми) и немодифицируемыми факторами риска [8].
К факторам, ассоциирующимся с развитием остеопороза и обусловленных им переломов, относятся немодифицируемые и модифицируемые факторы.
Немодифицируемые факторы:
— низкая минеральная плотность костной ткани;
— женский пол;
— возраст старше 65 лет;
— белая (европеоидная) раса;
— семейный анамнез остеопороза и/или переломов при низком уровне травмы у родственников (мать, отец, сестры) в возрасте 50 лет и старше;
— предшествующие переломы без существенной травмы, например падение с высоты собственного роста;
— гипогонадизм у мужчин и женщин (ранняя менопауза; позднее начало менструаций; аменорея; бесплодие, овариэктомия);
— ранняя, в том числе хирургическая, менопауза у женщин;
— хронические заболевания (эндокринные, ревматологические), прием некоторых фармакологических препаратов;
— длительная иммобилизация, системный прием глюкокортикоидов более 3 мес.
Модифицируемые факторы:
— низкая физическая активность;
— курение;
— недостаточное потребление кальция и состояния, приводящие к уменьшению всасывания кальция в кишечнике;
— дефицит витамина D;
— склонность к падениям (заболевания ЦНС, вестибулярного аппарата, слепота, миастения и т.д.);
— злоупотребление алкоголем;
— низкий ИМТ и/или низкая масса тела (ИМТ <20 кг/м2 и/или масса тела <57 кг);
— чрезмерный прием кофеина.
Согласно рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу (РАОП), основанным на анализе опыта работы международных ассоциаций, скрининговым методом диагностики остеопороза является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (dual-energy X-ray absorbtiometry — DXA), так как на основании многочисленных методов оценки показано, что распространенность переломов коррелирует с показателями МПК в аксиальном скелете: поясничном отделе позвоночника и проксимальных отделах бедренных костей [9]. DXA аксиального скелета проводится с использованием веерной или пучковой технологии, а также пучка в виде узкого веера. Эти методы обеспечивают получение точных и воспроизводимых результатов определения МПК. В современной клинической практике индивидуальная МПК сравнивается с референсной базой данных. Из-за разных методов измерения, в зависимости от аппаратуры, наиболее приемлемым способом оценки минеральной плотности костной ткани является оценка с использованием Т- и Z-критериев. Т-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя пика костной массы молодых женщин. Т-критерий уменьшается параллельно с постепенным снижением костной массы при увеличении возраста обследуемых лиц. Z-критерий представляет собой количество стандартных отклонений выше или ниже среднего показателя для лиц аналогичного возраста.
Всемирная организация здравоохранения разработала определение остеопороза для женщин европеоидной расы, которое основано на определении МПК в любой точке по Т-критерию [8]. До настоящего времени классификация остеопороза по ВОЗ не пересмотрена с 1994 г., но Международное общество по клинической денситометрии в 2007 г. предложило новую интерпретацию результатов денситометрии по Т- и Z-критериям [9].
Интерпретация результатов исследования минеральной плотности кости
— нормальные показатели МПК: Т-критерий от +2,5 до –1 SD от пиковой костной массы;
— остеопения: Т-критерий от –1 до –2,5 SD;
— остеопороз: Т-критерий –2,5 SD и ниже;
— тяжелый остеопороз: Т-критерий –2,5 SD и ниже с наличием в анамнезе одного и более переломов.
Рентгенография костно-суставной системы как метод оценки снижения МПК не утратила своего значения и до настоящего времени остается единственным методом исследования, позволяющим оценивать анатомические особенности и структуру костной ткани, а также различные повреждения костей как у мужчин, так и у женщин. Одним из недостатков рентгенографии в диагностике первичного остеопороза является низкая чувствительность, позволяющая определять уменьшение костной массы тогда, когда степень снижения минерализации достигает 20–40%. В то же время в отличие от рентгеновской денситометрии стандартная рентгенография позволяет оценить структуру, истинную форму и размеры костей. В настоящее время эти два метода лучевой диагностики являются взаимодополняющими. Их сочетание дает значительно больше объективной информации по оценке остеопороза и его осложнений, что позволяет выяснить причину снижения МПК и провести при необходимости дифференциальный диагноз между различными патологическими процессами в костной ткани при первичном и вторичном остеопорозе.
Ремоделирование является естественным процессом поддержания прочности кости, заживления микропереломов и регуляции гомеостаза кальция. В процессе ремоделирования остеобласты синтезируют и выделяют в циркулирующую кровь ряд белков, ферментов, цитокинов и факторов роста. Концентрация этих продуктов в сыворотке крови отражает скорость формирования кости. К маркерам костного формирования относятся остеокальцин (ОС), карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена 1-го типа (P1CP, P1NP), общая щелочная фосфатаза (ALP) и ее костный изофермент (bALP). Во время резорбции костной ткани остеокластами образуются продукты деградации костной ткани, которые также выделяются в циркулирующую кровь и в последующем выводятся с мочой. К маркерам костной резорбции относятся окси- и дезоксипиридинолины (PYR, DPYR), оксипролин (OHPr) и кальций в моче, N- и С-телопептиды молекул коллагена 1-го типа, связанные поперечными сшивками (NTх, CTх) в сыворотке крови или моче, а также тартрат-резистентная кислая фосфатаза (TRACP) в плазме крови, характеризующая активность остеокластов. Маркеры образования и резорбции костной ткани в настоящее время используются для оценки скорости обмена кости и спаренности процессов ремоделирования. Ускорение костного обмена и разобщение процессов ремоделирования ведут к потерям костной ткани, развитию остеопении и остеопороза, осложняющихся переломами. Ранее в одномоментных и проспективных исследованиях было показано, что у женщин в постменопаузе происходит ускорение костного обмена и высокие базовые уровни маркеров формирования и резорбции ассоциируются с более быстрыми и более выраженными потерями МПК тел позвонков и/или шейки бедра и с увеличением риска возникновения переломов в 2—2,5 раза [10]. Однако возможность использования костных маркеров для предсказания выраженности потерь МПК и риска переломов в клинической практике не была доказана, что в значительной степени связано с выраженной индивидуальной вариабельностью значений исследуемых маркеров. Вместе с тем проблема выбора и возможности использования различных маркеров костного обмена для прогноза степени снижения МПК и риска переломов у постменопаузальных женщин в разные временные интервалы постменопаузы, а также для оценки эффективности различных схем лечения постменопаузального остеопороза остается актуальной.
В ряде стран разработаны программы по профилактике остеопороза, что является экономически оправданным. Большинство этих программ основано на компенсации дефицита витамина D. Изолированное применение препаратов кальция по-прежнему обсуждается, поэтому проблема профилактики остеопороза в мире требует дальнейшей доработки. Эстрогенсодержащие препараты заместительной гормональной терапии сохраняют лидирующие позиции в профилактике постменопаузального остеопороза, однако большинство пациенток обращаются с уже выраженным остеопорозом, когда эффект лечения достигается не сразу, или есть противопоказания к применению этой группы препаратов. Заместительная гормональная терапия имеет временные ограничения по применению (до 60 лет) и не всегда успевает оказать лечебный эффект в связи с запоздалым обращением.
Основными задачами лечения остеопороза являются нормализация процесса костного ремоделирования, что приводит к увеличению МПК или к ее стабилизации, улучшению качества кости и снижению частоты новых переломов. Клинически это проявляется уменьшением болевого синдрома, расширением двигательной активности, улучшением качества жизни. Лечение остеопороза является очень сложной задачей, поэтому в мире изучаются новые современные препараты. Патогенетическая терапия остеопороза включает препараты группы бисфосфонатов, замедляющих костную резорбцию, в пероральной и инфузионной формах. К сожалению, эти препараты имеют ряд побочных эффектов, ограничивающих их применение. Антирезорбтивные препараты селективных модуляторов эстрогенных рецепторов не имеют широкого распространения из-за негативных проявлений. Медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование, находятся в стадии разработки, как и ингибиторы ряда ферментов. К средствам, обладающим двойным механизмом действия, относятся стронция ранелат (бивалос) и активные метаболиты витамина D.
Стронция ранелат, применяемый в медицинской практике, содержит два атома стабильного стронция, связанных с органической (ранеловой) кислотой. В исследованиях на животных и с участием людей было доказано, что стронция ранелат обладает двунаправленным действием на костную ткань: стимулирует костеобразование и подавляет костную резорбцию [1, 4, 11, 12]. Точный механизм действия стронция ранелата неизвестен. Высказываются гипотезы о том, что препарат реализует свои эффекты через кальцийчувствительный или какой-то другой катиончувствительный рецептор; влияет на систему RANK/RANKL/OPG; выработку факторов роста, зависящих от простагландина Е2, и другие регуляторные системы, и приводит к восстановлению баланса костного метаболизма в пользу образования костной ткани [8, 17]. Теоретический расчет элиминации стронция из костной ткани показал, что первая быстрая фаза выведения (период полувыведения — 41 день) сменяется фазой медленного выведения с периодом полувыведения 3 года [5]. Во второй фазе выведение стронция стимулируется витамином D и подавляется бисфосфонатами [7, 13].
Исследования по оценке эффективности стронция ранелата для предупреждения постменопаузальных остеопоротических переломов прошли в 75 центрах в 12 странах мира. Всем пациенткам до участия в исследовании был компенсирован дефицит витамина D, затем женщины в постменопаузе были включены в исследование SOTI (1649 человек, средний возраст 69,4 года), основной целью которого являлась оценка снижения риска переломов позвонков, или в исследование TROPOS (5091 человек в возрасте старше 74 лет или 70–74 лет с наличием фактора риска), первичная цель которого — профилактика периферических переломов. В клиническом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SOTI через 3 года лечения в группе стронция ранелата прирост МПК составил 12,7% в поясничных позвонках, 7,2% в шейке бедра и 8,6% в целом в бедре, что превышало показатели в группе плацебо на 14,4, 8,3 и 9,8% соответственно (p<0,001) [14]. При анализе результатов 3-летнего лечения в исследовании SOTI показано, что прием стронция ранелата позволил снизить относительный риск (ОР) новых переломов позвонков на 49% за 1-й год лечения (OP=0,51, 95% ДИ=0,36–0,74, p<0,001) и на 41% в течение 3- летнего периода исследования (OР=0,59, 95% ДИ=0,48–0,73, p<0,001) [14]. Более того, частота симптоматических переломов тел позвонков снизилась на 52% уже на 1-м году лечения (р<0,003 по сравнению с плацебо).Через 4 года применения стронция ранелата (1445 пациенток) наблюдалось снижение риска переломов позвонков на 33% [15].
По результатам клинического рандомизированного плацебо-контролируемого исследования TROPOS, у женщин с постменопаузальным остеопорозом в группе лечения через 3 года МПК увеличилась в шейке бедра на 5,7% и в целом в бедре — на 7,1% от начального уровня и соответственно на 8,2 и 9,8% по сравнению с плацебо (p<0,001) [16]. По данным исследования TROPOS, прием 2 г стронция ранелата статистически значимо снижал ОР всех периферических переломов на 16% (OР=0,84, 95% ДИ=0,702—0,995, p=0,04) и наиболее часто встречающихся периферических переломов на 19% (бедро, луч, таз и крестец, ребра и грудина, ключица, плечевая кость: OР=0,81, 95% ДИ=0,66—0,98). Снижение риска переломов бедренной кости на 36% наблюдалось в группе высокого риска (Т-критерий в шейке бедра –3 SD) (OР=0,64, 95% ДИ=0,412—0,997). Относительный риск переломов позвонков снижался на 45% (ОР=0,55, 95% ДИ=0,39—0,77) за 1-й год лечения и на 39% (OР=0,61, 95%ДИ=0,51—0,73) через 3 года лечения [16]. Через 5 лет лечения сохранялось статистически значимое снижение риска периферических переломов на 15% и переломов тел позвонков на 24% [15, 16].
Кроме того, стронция ранелат продемонстрировал эффективность в лечении остеопороза у пациенток в раннем периоде постменопаузы, характеризующемся наиболее высокой скоростью костного обмена. В этой связи чрезвычайный интерес представляет оценка эффективности антиостеопоротического препарата в профилактике переломов у женщин в первые годы после менопаузы (в возрасте 50—65 лет), которые подвержены возрастающему риску переломов. Для изучения эффективности стронция ранелата у женщин в ранней постменопаузе был проведен дополнительный анализ данных исследования SOTI в возрастной группе от 50 до 65 лет (353 женщины). Результаты анализа в зависимости от назначенного лечения показали, что в этой возрастной группе пациенток терапия стронция ранелатом в течение 3 лет приводила к достоверному снижению риска перелома позвонка на 47% (p=0,006), увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника на 15,8%, в шейке бедра на 7,1%.
При анализе эффективности стронция ранелата в зависимости от факторов риска остеопороза и переломов выявлено, что наличие предшествующих переломов, наследственная предрасположенность к остеопорозу, исходный ИМТ, базальная МПК, курение не влияют на успешность лечения [12, 17].
По данным метаанализа 4 исследований, стронция ранелат ежедневно в дозе 2 г увеличивает риск диареи (ОР=1,38 95% ДИ=1,02—1,87), однако это не приводило к выбыванию пациентов из исследования. Кроме того, при анализе двух исследований (6669 человек в группе), получавшей стронция ранелат, была выявлена большая по сравнению с группой плацебо частота венозных тромбозов (2,2% против 1,5%: ОР=1,5, 95% ДИ=1,1–2,1) и тромбоэмболии легочных артерий (0,8% против 0,4%: ОР=1,7, 95% ДИ=1,0—3,1). Кроме того, в группе стронция ранелата несколько чаще, чем в группе плацебо, выявляли нарушения со стороны нервной системы, такие как головная боль (3,9% против 2,9%), судороги (0,3% против 0,1%), потеря памяти (2,4% против 1,9%) и нарушение сознания (2,5% против 2,0%), но расстройства нервной системы встречались чаще через 4 года терапии [18].
Стронция ранелат необходимо назначать совместно с препаратами кальция (в дозе 1000 мг/сут) и витамина D (в дозе 400 МЕ/сут) при их недостаточном потреблении с продуктами питания [11].
Заключение об эффективности применения стронция ранелата по степени доказательности [1].
1. Стронция ранелат увеличивает МПК позвонков и проксимальных отделов бедренной кости и уменьшает риск переломов тел позвонков и периферических переломов у женщин с постменопаузальным остеопорозом (А).
2. Стронция ранелат не нарушает структуру костной ткани (В).
3. Наличие предшествующих переломов, наследственная предрасположенность к остеопорозу, исходный ИМТ, базальная МПК, курение не влияют на эффективность лечения стронция ранелатом (В).
4. Длительность лечения стронция ранелатом составляет 3–5 лет, при этом безопасность лечения оценена за период лечения до 8 лет (С).
5. Стронция ранелат — препарат первой линии для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе (А).
6. Стронция ранелат необходимо назначать в сочетании с кальцием и витамином D, дозы которых рассчитаны в зависимости от их пищевого потребления (С).
Несомненно, в мировой научной литературе не прекращаются рассуждения о несовершенстве диагностики и трудностях лечения остеопороза, но внедрение новых препаратов для лечения постменопаузального остеопороза открывает новые возможности и для врача, и для пациента.