Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Дедов И.И.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Тихонович Ю.В.

Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России

Е ПетряйкинаЕ.

Морозовская детская городская клиническая больница

Рыбкина И.Г.

Морозовская детская городская клиническая больница

Волков И.Э.

Российская детская клиническая больница, Москва

Стотикова О.В.

Российская детская клиническая больница, Москва

Черных Л.Г.

Областная детская клиническая больница, Екатеринбург

Тюльпаков А.Н.

Эндокринологический научный центр, Москва

Молекулярно-генетическая верификация и лечение неонатального сахарного диабета, обусловленного дефектами АТФ-зависимых калиевых каналов: данные наблюдения 9 больных и первое описание мутаций гена ABCC8 в России

Авторы:

Дедов И.И., Тихонович Ю.В., Е ПетряйкинаЕ., Рыбкина И.Г., Волков И.Э., Стотикова О.В., Черных Л.Г., Тюльпаков А.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(2): 3‑8

Просмотров : 643

Загрузок: 13

Как цитировать:

Дедов И.И., Тихонович Ю.В., Е Петряйкина Е., Рыбкина И.Г., Волков И.Э., Стотикова О.В., Черных Л.Г., Тюльпаков А.Н. Молекулярно-генетическая верификация и лечение неонатального сахарного диабета, обусловленного дефектами АТФ-зависимых калиевых каналов: данные наблюдения 9 больных и первое описание мутаций гена ABCC8 в России. Проблемы эндокринологии. 2011;57(2):3‑8.
Dedov II, Tikhonovich IuV, E Petriaĭkina E, Rybkina IG, Volkov IÉ, Stotikova OV, Chernykh LG, Tiul'pakov AN. Molecular-genetic verification and treatment of neonatal diabetes mellitus related to the defects in ATP-dependent potassium channels: Results of the observation of 9 patients and the first description of ABCC8 gene mutations in Russia. Problemy Endokrinologii. 2011;57(2):3‑8. (In Russ.).

Сахарный диабет (СД) в раннем детском возрасте остается значимой медико-социальной и экономической проблемой, что обусловлено лабильным течением и трудностью компенсации заболевания, а также высоким риском тяжелых инвалидизирующих осложнений к моменту достижения пациентом трудоспособного возраста.

Достижения молекулярно-генетического анализа на современном этапе позволили по-новому взглянуть на причины развития СД у пациентов первых 6 мес жизни. Помимо традиционного для детской практики аутоиммунного поражения поджелудочной железы с последующим развитием абсолютной инсулиновой недостаточности, возникновение СД у детей данной возрастной группы может быть также связано с врожденной генетической патологией. Среди этих причин могут быть выделены дефекты, обусловливающие функциональные нарушения β-клеток (гены KCNJ11 [1], ABCC8 [2], GCK [3]); вызывающие агенезию (гипоплазию) поджелудочной железы (гены IPF [4], GLIS3 [5, 6], HNF1B [7], PTFA1 [8, 9]); а также приводящие к деструкции β-клеток в результате их преждевременного апоптоза (гены INS [10], EIF2AK3 [11], FOXP3 [12]).

Понимание молекулярно-генетических основ возникновения СД в младенческом возрасте является ключом к ранней диагностике заболевания и назначению патогенетически обоснованного лечения. В этой связи особенный интерес вызывают функциональные дефекты β-клеток поджелудочной железы, ассоциированные с активирующими мутациями в генах KCNJ11 и ABCC8, кодирующих Kir6.2- и SUR1-субъединицы АТФ-зависимых каналов соответственно. Механизм развития неонатального сахарного диабета (НСД) вследствие уменьшения чувствительности Kir6.2-субъединицы к ингибирующему влиянию АТФ в результате активирующих миссенс-мутаций в гене KCNJ11 был впервые описан A. Gloуn и соавт. [1] в 2004 г. В настоящее время мутации в данном гене считаются самой частой причиной развития перманентного СД у детей первых 6 мес жизни [13, 14]. В 2006 г. A. Babenko и соавт. [2] описали еще один механизм возникновения НСД вследствие повышения активности SUR1-субъединицы в результате мутаций в гене АВСС8.

Уникальная способность производных сульфонилмочевины связываться с SUR1-cубъединицей калиевых каналов, вызывая увеличение секреции инсулина, в течение многих лет используется для лечения СД 2-го типа [15]. Этот же механизм может быть использован и при НСД, обусловленный дефектами генов KCNJ11 и АВСС8 [1, 2, 16, 17]. Назначение таким пациентам препаратов сульфонилмочевины на фоне полной отмены инсулинотерапии позволяет добиться стойкой компенсации углеводного обмена, улучшения со стороны неврологического компонента заболевания, уменьшения риска возникновения сосудистых осложнений при снижении инвазивности и стоимости лечения, что значительно улучшает качество жизни больных.

В отечественной литературе [18—20] на данный момент описаны 3 случая с активирующими мутациями в гене KCNJ11, тогда как описания больных с НСД, обусловленным мутациями гена АВСС8, пока отсутствуют. В данной работе приводится описание 9 больных с дефектами АТФ-зависимых K-каналов, в том числе впервые в отечественной практике представлены наблюдения 2 случаев СД, ассоциированных с дефектами гена ABCC8.

Материал и методы

В исследование включены 14 пациентов с манифестацией СД в течение первых 6 мес жизни. Средний возраст пациентов на момент проведения молекулярно-генетического анализа составил 6,26 года (0,25—25 лет); средний возраст манифестации СД — 50-й день жизни (5—150 дней). Соотношение лиц мужского и женского пола составило 1,25:1.

Молекулярно-генетические исследования. Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью ПЦР амплифицировали фрагменты геномной ДНК, охватывающие кодирующую последовательность гена KCNJ11 и экзоны 1—39, с примыкающими участками интронов гена ABCC8. После электрофореза в 1% агарозном геле продукты ПЦР выделяли и очищали с использованием набора Wizard PCR Preps DNA Purification System, и затем секвенировали на автоматическом секвенаторе Genetic Analyzer Model 3130 («Applied Biosystems»).

Для ПЦР и секвенирования использовались следующие олигонуклеотиды. KCNJ11: F, 5’-CACCGAGAGGACTCTGCAGTGA-3’; R, 5’-GCCCTGGCCGGGCTACATAC-3’. ABCC8: E1F, 5’-GAGCACGCGCCTCCACATCTG-3’; E2R, 5’-GACACTGAGCTGCTGGATGTAG-3’; E3F, 5’-CCCAGCTCTACTCCATGTAC-3’; E3R, 5’-CCATCATCCTGTTGCTTCTG-3’; E4F, 5’-CACACGTGCACATCCACTTACTC-3’; E5F, 5’-CCCCATCTGTTAGAGATC-3’; E5R, 5’-CCAGAAGGCAGTGAATAGATG-3’; E6R, 5’-GCCATGGCTCACACACATTGG-3’; E7F, 5’-GGAAAGATGAACAGGGTGTAAG-3’; E7R, 5’-TCTTGAGTGTCCATGAGGATG-3’; E8F, 5’-GTTGGAACGGTGATACAGTAC-3’; E8R, 5’-CCAAGTGTGTGAAAGGTACAG-3’; E9F, 5’-CCTGGGCACCAAGGCTTGTC-3’; E10R, 5’-CTCAAGGCCTCCTGCTTCTG-3’; E11F, 5’-GCCACAGGGCTAGAGTTCTG-3’; E12R, 5’-GGACCAAACAGCTGTGGTTTG-3’; E13F, 5’-GCTTTGTGGGACTATACTTCAG-3’; E15R, 5’-CAAGAATGAGCAGAGAGTAG-3’; E16R, 5’-TATTGAGTCCTCACTGAACAC-3’; E17F, 5’-CCACAGAGGCCATTTGGAAAC-3’; E18F, 5’-GCAGCATTTGTGGCTACAG-3’; E19R, 5’-AGAGGCTGGAGTGCAGGTAAG-3’; E20F, 5’-GGAGGCCTATTAAAGCCATTG-3’; E21R, 5’-CCTCAGTTTCCCTATCACTAG-3’; E22F, 5’-CAGAGTTGATAGAACTCTAATGG-3’; E22R, 5’-ATCCAGTGCTGGTCTCTTATG-3’; E23F, 5’-GCTGGTGGCCATTTGTAGTG-3’; E23R, 5’-TCATGCCCAGCTCCCACATC-3’; E24F, 5’-TGGTCATCACCAGAGTAGTTAC-3’; E25F, 5’-CCTGATTCACCCTCAGAG-3’; E27R, 5’-GGCTGTGATCACCTGATCTG-3’; E28F, 5’-GCAAAACATGGCGGCCAGTAG-3’; E29R, 5’-GTCCTTGGCCTTCCCAAGTG-3’; E30F, 5’-GAGGGATAGCTTACATGAAGTG-3’; E31F, 5’-GTGACGTGTGCATGAGTTG-3’; E33R, 5’-GACTGCGATGTCTGAATAGTG-3’; E34F, 5’-ACACACCCAGAGCTAGCATAG-3’; E36R, 5’-ACCTGAGACACGGGCTTCTG-3’; E37F, 5’-CTGCACACGCCTGTGCTCTTG-3’; E38R, 5’-GCCCTGAACTGCCTGCTTC-3’; E39R, 5’-CACCAGACTTAGGGCCTCTAG-3’.

В качестве референсных последовательностей кДНК KCNJ11 и ABCC8 использовались ссылки Genbank [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez] под номерами NM_000525 и NM_000352 соответственно. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями J. den Dunnen и S. Antonarakis [21].

Результаты исследования

У 7 (50%) из 14 пациентов, страдающих НСД, были обнаружены гетерозиготные миссенс-мутации в гене KCNJ11 (R201H — у 3 пациентов, R201C, С42R, L164P, V59M). В 2 (14,2%) случаях нами были выявлены гетерозиготные миссенс-мутации в экзоне 5 гена АВСС8 (D209E и D212G), в том числе ранее неописанная мутация D212G. В остальных случаях (5 пациентов, 35,7%) дефекты в генах KCNJ11 и АВСС8 обнаружены не были.

Большинство выявленных мутаций в генах KCNJ11 и АВСС8 возникли de novo, тогда как в 1 случае заболевание имело семейный характер (отец и дочь с мутацией R201H в гене KCNJ11). Сопутствующие неврологические расстройства (DEND-синдром) выявлены у 1 пациентки с мутацией V59M в гене KCNJ11.

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице.

До генетической верификации диагноза все пациенты получали инсулинотерапию по интенсифицированной схеме в средней суточной дозе 1,15 Ед/кг (0,5—2,0 Ед/кг). После генетической верификации диагноза 6 (42,9%) пациентов (4 — с мутациями в гене KCNJ11 и 2 — с мутациями в гене АВСС8) были полностью переведены с инсулинотерапии на лечение производным сульфонилмочевины 2-го поколения (глибенкламид) в средней суточной дозе 0,54 мг/кг (0,1—1,4 мг/кг). Нежелательные побочные явления, связанные с приемом препарата, ни у одного из пациентов не зарегистрированы.

Приведем описание клинических случаев НСД, ассоциированных с активирующими мутациями в гене АВСС8.

Клинический случай №1. Мальчик П.Т., от здоровых родителей, физиологической доношенной беременности. Наследственность по эндокринной патологии не отягощена. Масса тела ребенка при рождении составила 3360 г (SDS — 0,48), рост 52 см (SDS 0,7). С момента рождения у ребенка в выдыхаемом воздухе периодически отмечался запах ацетона, с 1 мес появилась гиперемия в паховой и перианальной областях, торпидная к лечению. В 2 мес при диспансерном обследовании по месту жительства выявлены глюкозурия, кетонурия, в связи с чем мальчик был госпитализирован в эндокринологическое отделение МДГКБ.

При поступлении состояние ребенка было оценено как среднетяжелое, однако самочувствие не страдало. Выявлены повышение уровня гликемии до 27,8 ммоль/л, умеренный кетоз (кетоны крови 1,7 ммоль/л); pН крови 7,42; ВЕ 2,3 ммоль/л. При осмотре обращало на себя внимание наличие умеренной сухости кожных покровов с умеренной гиперемией и единичными папулезными высыпаниями в области наружных половых органов, некоторое снижение тургора тканей. Масса тела ребенка при поступлении составила 4900 г (SDS –1,28), рост 59 см (SDS 0,18) ИМТ 14,08 кг/м2 (SDS –1,28). По внутренним органам и системам патологии не было выявлено. Нервно-психическое развитие соответствовало возрасту. При лабораторном обследовании отмечалось снижение уровня С-пептида до 0,478 нг/мл (норма 1,1—4,4); инсулина до 1,25 мкЕд/мл (норма 2,6—24,9), повышение уровня HbA1c до 12% (норма до 6%). Аутоантитела к островковым клеткам не определялись, в то время как уровень антител к глутаматдекарбоксилазе (GAD) был повышен до 7,3 Ед/л (норма 0—1).

Субкомпенсация заболевания была достигнута на фоне инсулинотерапии препаратами актрапид, протафан по интенсифицированной схеме в средней суточной дозе 2,0 Ед/кг. Однако в дальнейшем, несмотря на высокую комплаентность родителей, отмечались колебания уровня гликемии от 3,1 до 23,5 ммоль/л.

Был проведен молекулярно-генетический анализ генов KCNJ11 и АВСС8. В гене KCNJ11 мутаций не выявлено. В гене АВСС8 была обнаружена гетерозиготная миссенс-мутация в экзоне 5: трансверсия C на A в позиции 627, приводящая к замене кодона аспарагиновой кислоты (GAC) на кодон глутаминовой кислоты (GАA) в положении 209 (c.627C>A p.D209E) (см. рис. 1, а на цв. вклейке).

Рисунок 1. Мутации гена ABCC8, выявленные при молекулярно-генетическом анализе у 2 пациентов с неонатальным сахарным диабетом. а — фрагмент последовательности экзона 5 гена ABCC8 у пациента П.Т. (позиции c. 622—632). Гетерозиготная трансверсия C на A в позиции 627 (стрелка), приводящая к замене кодона аспарагиновой кислоты (GAC) на кодон глутаминовой кислоты (GАA) в положении 209 (c. 627C>A p. D209E); б — фрагмент последовательности экзона 5 гена ABCC8 у пациентки Б.С. (позиции c. 630—640). Гетерозиготная транзиция A на G в позиции 635 (стрелка), приводящая к замене кодона аспарагиновой кислоты (GAC) на кодон глицина (GGC) в положении 212 (c. 635A>G p. D212G). в — последовательность дикого типа (норма), соответствующая фрагментам а и б (позиции с. 621—641).
У родителей ребенка мутация не выявлена, что свидетельствовало в пользу ее возникновения de novo.

Результаты молекулярно-генетического анализа позволили отменить инсулинотерапию и перевести пациента на лечение производным сульфонилмочевины (глибенкламид 1,75 мг) в суточной дозе 0,3 мг/кг. Коррекция лечения привела к существенному улучшению метаболического контроля над заболеванием. Через 1 мес после назначения глибенкламида среднесуточные колебания гликемии составили 5—8 ммоль/л, а уровень HbA1c снизился до 7,1% (норма до 6,0%). Через 6 мес после коррекции лечения на фоне терапии глибенкламидом в средней суточной дозе 0,1 мг/кг отмечалось увеличение уровня С-пептида до 3,78 нг/мл (норма 1,1—4,4), ИРИ составил 31,51 мкЕд/мл (норма 2,6—24,9), HbA1c — 6,0% (норма до 6,0%).

Клинический случай №2. Девочка Б.С., от здоровых родителей, физиологической беременности, срочных нормальных родов. Рост при рождении 51 см (SDS 0,62), масса тела 3200 г (SDS –0,58). В возрасте 1,5 мес при диспансерном обследовании выявлена глюкозурия. При поступлении в эндокринологическое отделение самочувствие пациентки не страдало, масса тела составила 4500 г (SDS +0,2), аппетит был сохранен. При осмотре обращало на себя внимание наличие грибкового дерматита в области ягодиц, тургор тканей был сохранен, по внутренним органам и системам патологии не выявлено. Нервно-психическое развитие соответствовало возрасту. По данным лабораторного обследования, уровень гликемии при поступлении составил 18,8 ммоль/л, рН крови 7,47, кетоза не было. HbA1c 8,3% (норма до 6,0%). Антитела к инсулину β-клеткам поджелудочной железы и GAD не выявлены. С-пептид 0,852 нг/мл (норма 1,1—4,4).

Была начата инсулинотерапия (новорапид, протафан) по интенсифицированной схеме в средней суточной дозе 1,5 Ед/кг. На фоне лечения показатели гликемии улучшились, девочка была выписана домой в состоянии субкомпенсации при среднесуточных показателях гликемии 12,2 ммоль/л. В домашних условиях на фоне инсулинотерапии сохранялись колебания гликемии от 3,1 до 13,0 ммоль/л, периодически отмечались эпизоды повышения сахара крови до 22,0 ммоль/л.

Был проведен молекулярно-генетический анализ генов KCNJ11 и АВСС8. В гене KCNJ11 мутаций не выявлено. В гене АВСС8 была обнаружена гетерозиготная миссенс-мутация в экзоне 5: транзиция A на G в позиции 635, приводящая к замене кодона аспарагиновой кислоты (GAC) на кодон глицина (GGC) в положении 212 (c.635A>G p.D212G) (см. рис. 1, б на цв. вклейке). У родителей ребенка мутация не выявлена, что свидетельствовало в пользу ее возникновения de novo. Данная мутация ранее не была описана.

Результаты анализа гена АВСС8 послужили основанием для отмены инсулинотерапии и назначения перорального производного сульфонилмочевины (глибенкламид) в средней суточной дозе 0,84 мг/кг перед кормлением в 8:00, 16:00, 22:00 ч. На фоне коррекции терапии отмечалось стойкое улучшение гликемического профиля со снижением уровня HbA1c до 6,1% (норма до 6,0%). В возрасте 6 мес в связи с повторяющимися гипогликемическими состояниями глибенкламид был полностью отменен. При контрольном обследовании в 8 мес уровень НbА1с составил 5,6%.

АТФ-чувствительные калиевые каналы присутствуют на плазматических мембранах панкреатических β-клеток, клеток гладкой и скелетной мускулатуры, нейронов и миокардиоцитов, и состоят из 4 субъединиц рецептора сульфонилмочевины (SUR1) и 4 субъединиц специфического порообразующего белка Kir6.2 в октаметрической конфигурации [22]. SUR1 относится к семейству АТФ-связывающих кассетных белков (АВС-белки) и содержит 17 трансмембранных спиралей, организованных в 3 трансмембранных домена TMD0, TMD1 и TMD2 [23—26]. Трансмембранный домен TMD0 непосредственно взаимодействует с Kir6.2-субъединицей, регулируя открытие и закрытие поры. Цитоплазматическая часть трансмембранных доменов TMD1 и TMD2 содержит 2 нуклеотидсвязывающих участка NBD1 и NBD2, регулирующих активность K-каналов путем взаимодействия с цитозольными нуклеотидами Mg2+AДФ/ATФ [23—26].

Клонированы 2 изоформы рецептора сульфонилмочевины SUR1 и SUR2. SUR1 — высокоаффинный рецептор, распространен преимущественно в панкреатических β-клетках и нейронах, SUR2 — низкоаффинный рецептор, существует в нескольких вариантах, наиболее часто встречающиеся — SUR2А, расположенный в клетках сердца и скелетной мускулатуры, и SUR2В — в клетках гладкой мускулатуры и в нейронах. Неоднородность строения K-каналов обусловливает различие в их взаимодействии с производными сульфонилмочевины [27]. В частности, J. Koster и соавт. [28] полагают, что улучшение неврологической симптоматики у пациентов с DEND-синдромом обусловлено высоким сродством SUR1-субъединицы к блокирующему действию глибенкламида, в то время как отсутствие динамики со стороны скелетной мускулатуры обусловлено наличием в данных клетках Kir6.2/SUR2А-калиевых каналов.

Ген АВСС8, кодирующий SUR1-субъединицу, картирован на хромосоме 11p15.1 и состоит из 39 экзонов, кодирующих 1582 а.о. Общая протяженность гена составляет более 100 кб [29].

Рецептор сульфонилмочевины выполняет регуляторную функцию по отношению к субъединице Kir6.2 K-каналов, которая формирует в клеточной мембране пору для селективного переноса ионов калия, вызывая изменение электрического потенциала клеточной мембраны, что в свою очередь является триггером для активации вольтажзависимых кальциевых каналов, необходимых как для процессов мышечного сокращения, так и для высвобождения гормонов (в частности, инсулина) и нейротрансмиттеров.

По мере снижения уровня гликемии происходит обратное изменение соотношения цитозольных нуклеотидов, что вызывает активацию SUR1, открытие K-каналов, гиперполяризацию клеточной мембраны и подавление секреции инсулина.

Активирующие мутации в гене АВСС8 вызывают увеличение активности SUR1-субъединицы K-каналов при физиологических концентрациях нуклеотида магния, что приводит к нарушению баланса между процессами открытия и закрытия каналов и нарушению секреции инсулина [2]. Однако при этом сохраняется чувствительность измененных вследствие мутации каналов к препаратам сульфонилмочевины, что позволяет их использовать для компенсации СД у таких пациентов.

В настоящее время у пациентов с НСД описаны около 40 мутаций в гене АВСС8 и около 50 мутаций в гене KCNJ11. Большинство данных мутаций относятся к миссенс-мутациям, в единичных случаях встречаются мутации со сдвигом рамки считывания (T1043QfsX74 в гене ABCC8) [30]. В отличие от преимущественно гетерозиготных мутаций в гене KCNJ11, мутации в гене АВСС8 могут быть гетерозиготными, гомозиготными или компаунд-гетерозиготными [31]. В последнем случае мутантный ген может содержать как активирующий, так и инактивирующий аллель.

По разным данным [13, 30, 32], на долю активирующих мутаций в гене АВСС8 приходится от 13 до 27% всех случаев НСД. Мутации в гене АВСС8 могут иметь различную локализацию, но несколько чаще выявляются в участках, соответствующих первой цитоплазматической петле между двумя первыми трансмембранными доменами [33]. Выявленные у наших больных две мутации D209E и D212G расположены в этом же домене белка SUR1 (см. рис. 2 на цв. вклейке).

Рисунок 2. Схематическое строение SUR1-cубъединицы АТФ-зависимых K-каналов с указанием локализаций мутаций D209E и D212G.
Впервые мутация D209E была описана S. Ellard и соавт. [31] в 2007 г. у пациента с транзиторным течением НСД, возникшим на 5-й неделе жизни пациента. Мутация D212G ранее не описана, однако известны 2 миссенс-мутации D212N и D212I, ассоциированные с транзиторной формой НСД и затрагивающие тот же кодон [30].

Достоверных клинических критериев, позволяющих без проведения молекулярно-генетического анализа дифференцировать формы СД у детей первых 6 мес жизни, не существует. Перманентное и транзиторное течение заболевания характерно как для мутаций в гене KCNJ11, так и для мутаций в гене АВСС8, причем если мутации в гене KCNJ11 являются основной причиной развития перманентного НСД, то для мутаций в гене АВСС8 более характерно транзиторное течение заболевания. Пациенты с мутациями в гене KCNJ11 чаще манифестируют кетоацидозом, в то время как для мутаций в гене АВСС8 характерно малосимптомное начало заболевания с умеренным кетозом и выраженной гипергликемией. В некоторых случаях, в том числе и у наших пациентов, диагноз устанавливается во время диспансерного обследования ребенка. В отличие от активирующих мутаций в гене KCNJ11, в 25% случаев, сопровождающихся эпилепсией и выраженной задержкой психомоторного развития (DEND-синдром), есть только единственное описание такой тяжелой сопутствующей неврологической патологии у пациента с дефектом гена АВСС8 [34].

В нашем случае у обоих пациентов с мутациями D209E и D212G в гене АВСС8 заболевание было выявлено при диспансерном обследовании, тогда как характерные клинические признаки манифестации СД (полидипсия, потеря массы тела, вялость, снижение аппетита), несмотря на высокий уровень гликемии, отсутствовали. Антитела, ассоциированные с СД 1-го типа (ICA, IAA, GAD), отсутствовали у пациентки с мутацией D212G, в то время как у пациента с мутацией D209E отмечалось повышение титра антител к GAD до 7 Ед/л (норма 0-1) [32]. Аномалии развития поджелудочной железы, по данным УЗИ органов брюшной полости, а также сопутствующие неврологические расстройства отсутствовали в обоих случаях. У пациентки с мутацией D212G, как было установлено при дальнейшем наблюдении, течение НСД имело транзиторный характер, и с 6-месячного возраста сахарснижающая терапия была полностью отменена. У пациента с мутацией D209E до настоящего времени отмечается перманентное течение заболевания, хотя, по данным литературы, данная мутация может быть ассоциирована как с перманентным, так и с транзиторным течением НСД. После получения результатов молекулярно-генетического исследования оба пациента были успешно переведены на пероральные сахарснижающие препараты. В качестве перорального сахарснижающего препарата было выбрано производное сульфонилмочевины 2-го поколения глибенкламид в средней стартовой дозе 0,57 мг/кг в сутки (0,3—0,84 мг/кг), а поддерживающая доза препарата у обоих пациентов составила 0,2—0,3 мг/кг в сутки. В литературе [13, 16, 32] имеются сообщения об использовании дозы до 1,4 мг/кг в сутки.

Таким образом, нами обобщены данные, полученные при наблюдении 9 больных с НСД, обусловленным дефектами АТФ-зависимых K-каналов, при этом активирующие мутации в гене АВСС8 в отечественной практике описаны впервые.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения молекулярно-генетического анализа всем детям с НСД, независимо от стажа заболевания, для проведения дифференциальной диагностики между аутоиммунной и моногенной формами СД, что может позволить прогнозировать течение заболевания, проводить коррекцию сахарснижающей терапии со значительным улучшением метаболического контроля при снижении инвазивности и стоимости лечения.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail