Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Молитвословова Н.Н.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Акромегалия: современные достижения в диагностике и лечении

Авторы:

Молитвословова Н.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(1): 46‑59

Просмотров: 2163

Загрузок: 50

Как цитировать:

Молитвословова Н.Н. Акромегалия: современные достижения в диагностике и лечении. Проблемы эндокринологии. 2011;57(1):46‑59.
Molitvoslovova NN. Acromegaly: recent progress in diagnostics and treatment. Problemy Endokrinologii. 2011;57(1):46‑59. (In Russ.).

?>
a:2:{s:4:"TEXT";s:99712:"

Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (соматотропина, СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма.

Разнообразие клинических симптомов и развивающихся осложнений данного заболевания обусловлено как непосредственным анаболическим эффектом гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИРФ1) на мышечную, хрящевую, костную ткань, так и воздействием на различные обменные процессы (стимуляция липолиза, контринсулярные эффекты, проявляющиеся в замедлении периферической утилизации глюкозы, активизации ее печеночной продукции и др.).

В связи с развитием многообразных осложнений акромегалия сопровождается прогрессирующей инвалидизацией, сокращением продолжительности жизни, повышенным риском смерти по отношению к общей популяции. Частота смертности больных акромегалией превышает в 4—5 раз таковую в контрольной популяции. Приблизительно 50% нелеченых больных умирают в возрасте до 50 лет. К предикторам смертности относят время от момента возникновения заболевания до постановки диагноза, возраст пациента, наличие у больного артериальной гипертензии, сахарного диабета, а также уровень СТГ в поздние сроки после проведенного лечения [1].

Был проведен ряд исследований, позволивших выявить факторы, влияющие на снижение частоты смертности при акромегалии. В частности, в исследовании A. Bates и соавт. [23] показано, что при уровне СТГ менее 2,5 мкг/л частота смертности больных акромегалией не превышает таковую в общей популяции. I. Holdaway и соавт. [4] показали, что при уровне ИРФ1, превышающего два стандартных отклонения, соотношение выявляемой и ожидаемой частоты смертности составляет 3,5. При этом в группах с более низкими стандартными отклонениями показателей ИРФ1 смертность снизилась до ожидаемой в общей популяции. Такие же результаты были получены и в отношении показателей СТГ (см. рис. 1, 2 на цв. вклейке).

Рисунок 1. Выживаемость больных с акромегалией в зависимости от содержания ГР
Рисунок 2. Выживаемость больных с акромегалией в зависимости от содержания ИРФ-I
В исследовании J. Ayuk и соавт. [5] показатель смертности у 202 пациентов с уровнем гормона роста выше 2 мкг/л сравнили с таковым у 216 пациентов с уровнем гормона роста ниже 2 мкг/л; после стандартизации по возрасту и полу отношение составило 1,55 (0,97—2,50, р=0,068). Другие исследования также подтвердили, что частота смертности при акромегалии возвращается к показателю в общей популяции при достижении полного контроля показателей СТГ и ИРФ1 [6, 7].

Таким образом, становится понятно, что только максимально раннее выявление акромегалии, обеспечение стабильного гормонального контроля благодаря применению современных методов лечения позволит гарантировать оптимальное качество жизни больных.

Современные методы диагностики акромегалии

Секреция СТГ при акромегалии имеет пульсирующий характер с колебаниями показателей от 5—10 до 50—80 нг/мл в течение 20—40 мин. При этом многократные измерения показали, что у здоровых лиц также отмечаются подобные пульсации, в частности, базальные уровни СТГ колеблются от 0,2 до 20—40 нг/мл (5—10 импульсов в день). С другой стороны, нередко можно видеть пациентов с клиническими признаками активной акромегалии, у которых в случайно взятой пробе крови уровень СТГ будет меньше 1,5 нг/мл. Наконец, существует также ряд состояний и заболеваний, при которых может быть ложное повышение уровня СТГ натощак. К ним относятся боль, стресс, инсулинозависимый сахарный диабет, хронические заболевания почек, недоедание, длительное голодание и др. Выявленные особенности секреции гормона роста позволили сделать заключение о необходимости проведения и использования дополнительных лабораторных тестов и маркеров с целью диагностики акромегалии [8, 9].

В настоящее время золотым стандартом в лабораторной диагностике акромегалии является оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ). Показано, что прием глюкозы (75 г) вызывает снижение уровня СТГ вплоть до минимально определяемых у 94% здоровых лиц, но не у больных акромегалией. При проведении теста забор крови проводится натощак, а также каждые 30 мин в течение 2—3 ч после приема глюкозы [10] . При активной стадии акромегалии тест считается положительным, если отсутствует снижение гормона роста ниже 1 нг/мл (2,7 мЕд/л). Такая реакция отмечается у большинства больных. Более того, до 41% лиц с данным заболеванием имеют парадоксальный подъем уровня СТГ в ответ на гипергликемию (см. рис. 3 на цв. вклейке).

Рисунок 3. Характер секреции СТГ в ходе ОГТТ
Данный феномен объясняется повышенной экспрессией GIP-рецептора в СТГ-секретирующих аденомах гипофиза [11]. Проблема возникает, когда тест проводится у больных с минимально выраженными клиническими признаками акромегалии, базальным уровнем СТГ от 1 до 3 нг/мл. Благодаря техническому прогрессу созданы новые «суперчувствительные» методики, в частности иммунолюминометрический и флюорометрический методы с чувствительностью до 0,005 нг/мл, позволяющие поставить диагноз в случае так называемой «мягкой» акромегалии.

A. Arafat и соавт. [12] при оценке результатов ОГТТ рекомендуют учитывать такие параметры, как пол, возраст, ИМТ, соотношение талия/бедро. Авторами показано, что базальный и минимальный уровень СТГ значительно выше у женщин, чем у мужчин (р<0,001). Выявлена отрицательная корреляция возраста, ИМТ и соотношения талия/бедро с базальным и минимальным уровнем СТГ (r= –0,2, –0,3 и –0,48, р<0,01). Множественный регрессионный анализ показал, что возраст, ИМТ и соотношение талия/бедро являются независимыми предикторами базального и минимального уровня СТГ в ходе ОГТТ. Кроме того, показано, что на результаты ОГТТ оказывают влияние половые стероиды, и для правильной интерпретации данных тест предпочтительно проводить в ранней фолликулиновой фазе.

В настоящее время показано, что применение ранее широко используемого теста с тиролиберином (внутривенно 500 мкг) не несет дополнительной информации в диагностике акромегалии. Тест с соматолиберином (внутривенно 100 мкг) также не является ценным как в диагностике СТГ-продуцирующих аденом, так и в диагностике эктопической продукции соматолиберина [9].

До недавнего времени в качестве «интегратора» секреции СТГ предлагалось использовать значение содержания в крови ИРФ1-связывающего белка-3, выработка которого индуцируется одновременно гормоном роста и ИРФ1. Определение уровня данного белка рекомендовалось проводить в пограничных случаях, когда имеется сочетание положительного ОГТТ в отношении подавления СТГ с минимально повышенным уровнем ИРФ1 [9].

В настоящее время установлено, что единственным показанием определения в сыворотке крови уровня соматолиберина является подозрение на его эктопическую продукцию, которое основывается на отсутствии МРТ-признаков аденомы гипофиза и выявлении объемного образования в грудной, либо брюшной полости у пациента с клинической картиной акромегалии. При данном заболевании уровни соматолиберина превышают 300 пг/мл, тогда как во всех остальных случаях, включая и гипоталамическую гиперпродукцию соматолиберина, его уровень составляет менее 50 пг/мл. В литературе [8] представлено 50 случаев акромегалии, обусловленной эктопической продукцией соматолиберина.

Определение содержания СТГ в крови, оттекающей из нижних каменистых синусов, показано в случаях, когда необходимо уточнение локализации микроаденомы ввиду отсутствия ее четких МРТ-признаков, либо в случае подозрения на гиперплазию гипофиза. Как правило, сочетают с внутривенным введением соматолиберина [9].

По мнению многих авторов [8, 9, 13, 14], наилучшим диагностическим маркером, подтверждающим хроническую гиперпродукцию СТГ, является уровень ИРФ1 в плазме крови. Такое утверждение основывается на ряде факторов: ИРФ1 в конечном итоге ответственен за большинство клинических проявлений акромегалии; уровень ИРФ1 отражает средний уровень СТГ за предшествующий день; ИРФ1 в отличие от СТГ не подвержен колебаниям в течение короткого периода времени благодаря длительному периоду полужизни; и даже незначительно повышенный уровень СТГ сопровождается высоким уровнем ИРФ1.

Таким образом, в отличие от СТГ однократное определение уровня ИРФ1 может реально использоваться для дифференциальной диагностики лиц с нормальной и патологической секрецией СТГ.

Для правильной интерпретации получаемых результатов уровня ИРФ1 необходимо помнить ряд положений: уровень ИРФ1 зависит от пола и возраста, а также от характера питания. Изменение уровня ИРФ1 (вплоть до нормального значения, соответствующего данному полу и возрасту) возникает при недостаточности питания любого происхождения, голодании, тяжелых заболеваниях печени. Кроме того, установлено, что применение оральных (но не трансдермальных) эстрогенов снижает уровень ИРФ1, поэтому, рекомендовано с осторожностью интерпретировать результаты определения уровней ИРФ1 у женщин, получающих заместительную гормональную терапию [15].

В связи с нередким расхождением результатов уровней СТГ и ИРФ1 между лабораториями различных исследовательских центров из-за использования разных методик определения содержания данных гормонов, что затрудняет интерпретацию получаемых результатов, консенсусом 2010 г. введен ряд строгих рекомендаций. В частности, для улучшения интерпретации показателей СТГ считается необходимым использование международного стандарта ВОЗ (WHO IS 98/574) с единицами измерения мкг/л. Оптимальным является определение содержания изоформы гормона роста молекулярной массой 22 кД. Для оптимизации определения концентрации ИРФ1 строго рекомендуется применение высокоочищенного рекомбинантного ИРФ1 первого международного стандарта ВОЗ (WHO IS 02/254), а также использование высокоспецифичных антител и исключение влияния связывающих белков на конечный показатель [15].

Консенсусом также принято, что исследование уровня общего ИРФ1 является достаточным для отражения состояния секреции СТГ как с целью диагностики данного заболевания, так и мониторинга после проведения различных видов терапии. Определение уровня свободного ИРФ1 или связывающих его белков, в частности ИРФ1-связывающего белка-3, не несут дополнительной клинической информации. Кроме того, консенсусом 2010 г. принято, что определение свободной кислой субъединицы, а также грелина не является предпочтительным по сравнению с ИРФ1 как в отношении диагностики, так и мониторинга акромегалии.

Эффективность лечения до недавнего времени оценивалась по определенным строгим критериям, установленным в мае 2000 г. на основании консенсуса 68 ведущих нейроэндокринологов и нейрохирургов мира [16] (табл. 1).

Однако, несмотря на то что уровни СТГ и ИРФ1 тесно коррелируют между собой, у больных в активной стадии заболевания и здоровых индивидуумов, последние годы появились работы, указывающие на высокую частоту расхождения (до 30%) между данными показателями у лиц, подвергнутых различными видами лечения. Причем чаще всего регистрируется сочетание нормальных показателей СТГ и повышенных уровней ИРФ1. Предположительно, выявляемые расхождения могут быть результатом недостаточного количества определений показателя СТГ, которые не отражают суточную секрецию гормона, различий в периоде полужизни гормонов, пульсирующем характере секреции, а также из-за отсутствия стандартизации (методик). Установлено также, что наличие у пациента хронического заболевания кишечника, нервной анорексии, гипотиреоза, а также декомпенсации сахарного диабета может изменять продукцию ИРФ1 [15].

Кроме того, при сопоставлении результатов нормального уровня ИРФ1 с минимальным показателем СТГ входе ОГТТ при оценке результатов аденомэктомии I. Fukuda и соавт. [17] установили, что наибольшее количество больных (85%) имеют нормальный уровень ИРФ1 при минимальном значении СТГ в ходе ОГТТ < 0,6 нг/мл. При увеличении уровня СТГ до пределов 0,6–1,5 нг/мл количество больных с нормальным уровнем ИРФ1 уменьшается до 60%, а при СТГ в ходе ОГТТ 1,5—2,5 нг/мл падает до нуля, что явилось поводом к вынесению предложения о пересмотре критериев ремиссии акромегалии. С введением в лабораторную практику ультрачувствительных методов диагностики критерии ремиссии становятся еще более строгими в отношении показателей СТГ, что сформулировано в консенсусе 2010 г. Принято решение считать, что заболевание контролируемо, если базальный или случайный уровень СТГ составляет менее 1 нг/мл, а минимальный уровень СТГ в ходе ОГТТ — менее 0,4 нг/мл [15].

Поскольку главной причиной акромегалии (более 95%) является возникновение СТГ-продуцирующей аденомы гипофиза (соматотропиномы), основным в инструментальной диагностике данного заболевания является применение современных методов ее визуализации. В настоящее время разработан оптимальный метод визуализации аденомы гипофиза, которым является МРТ. В отличие от КТ возможность проведения исследования в трех взаимно перпендикулярных проекциях (сагиттальная, аксиальная и фронтальная) позволяет получить дополнительную информацию об анатомо-топографических особенностях и изменениях селлярной области, более точно определить степень вовлечения в процесс латероселлярных структур. Отсутствие лучевой нагрузки и возможность применения данного метода многократно особенно ценно для динамического наблюдения за опухолями гипофиза на фоне проводимого лечения. Дополнительное использование количественных МРТ-параметров позволяет проводить четкую дифференциацию между пролиферативными процессами в гипофизе и кистозными изменениями, надежно доказать «пустое» турецкое седло.

В настоящее время отделом лучевой диагностики ФГУ ЭНЦ накоплен большой опыт по визуализации аденом гипофиза. Изучение диагностических возможностей метода МРТ показало, что большое влияние на его чувствительность оказывает использование информативного алгоритма исследования [18]. Несмотря на общепризнанную точку зрения о том, что наиболее информативными являются сагиттальные и фронтальные Т1-взвешенные изображения, специалистами отделения МРТ установлено, что у пациентов с акромегалией использование сагиттальных и фронтальных Т2-взвешенных изображений в ряде случаев позволяет лучше оценить границы аденомы и ее взаимодействие с параселлярными структурами (прежде всего с кавернозными синусами), а также оценить наличие кистозной дегенерации ткани опухоли. Особенно ярко это преимущество Т2-взвешенных изображений проявляется в случаях, когда существенных различий МР-сигнала между тканью опухоли и аденогипофизом на Т1-взвешенных изображениях не выявляется. Установлено, что большое количество соматотропином характеризуется резко сниженным сигналом на Т2-взвешенных изображениях: половина микроаденом и 1/3 макроаденом. Таких характеристик сигнала практически не наблюдается у больных с другими типами секретирующих и несекретирующих аденом гипофиза.

Выявлено, что в случае соматотропином преобладают макроаденомы (80%) с экстраселлярным распространением (72%), преимущественно латероселлярным (73%). Данный тип распространения аденом за пределы турецкого седла является наиболее сложным с позиций радикального удаления опухоли. Микроаденомы в подавляющем большинстве (80%) локализуются в латеральных отделах аденогипофиза.

Современные методы лечения акромегалии

Хирургическое лечение. Первая операция по поводу акромегалии была проведена F. Paul в 1892 г. в Ливерпуле путем краниотомии через височную область. В 1908 г. J. Hochenegg впервые осуществил операцию транссфеноидальным доступом, и в начале 1970-х гг. G. Guiot и J. Hardy [19] утвердили транссфеноидальный доступ как основной при оперативных вмешательствах на гипофизе.

В настоящее время транссфеноидальная аденомэктомия по-прежнему является методом выбора в лечении акромегалии. Хирургическое лечение имеет ряд преимуществ по сравнению с другими методами лечения данного заболевания. Главным из них является быстрота наступления эффекта. В случае успешной (радикальная) операции уже в раннем послеоперационном периоде отмечается нормализация ответа СТГ на введение глюкозы, а в период от нескольких недель до 2—3 мес — нормализация уровня ИРФ1 [14, 20, 21].

Аденомэктомия позволяет ликвидировать так называемые «масс-эффекты», развившиеся у пациента вследствие давления опухолевой массы: зрительные, различные неврологические нарушения, головные боли, нередко являющиеся ведущей жалобой. Более того, как показали последние исследования ведущих центров мира, оперативное вмешательство оптимизирует (усиливает) эффект последующей дополнительной терапии, в частности аналогами соматостатина, назначаемой в случае неполного удаления опухоли в силу ее значительных размеров и/или особенностей расположения [22].

Одним из главных факторов, определяющих исход оперативного вмешательства, является размер и характер распространения аденомы. Так, наличие у пациента опухоли эндоселлярной локализации позволяет достичь ремиссии в 78—88% случаев (в основном при удалении эндоселлярных микроаденом), при этом в случае экстраселлярных аденом, особенно гигантских, этот шанс практически сводится к нулю (табл. 2).

К сожалению, большинство больных акромегалией в связи с поздним выявлением заболевания к моменту постановки диагноза имеют макроаденому (до 88%), с частотой экстраселлярного распространения до 83% [23, 24]. Подробное изучение результатов МРТ показало, что вероятность рецидива резко возрастает, если размер аденомы превышает 15 мм.

На базе ФГУ ЭНЦ успешно проводятся операции на гипофизе с применением эндоскопического контроля. В настоящее время получены собственные данные по эффективности транссфеноидальной аденомэктомии у 206 больных акромегалией (135 женщин и 71 мужчина). Установлено, что транссфеноидальная аденомэктомия является эффективным средством лечения акромегалии только в случае микро- и эндоселлярных макроаденом гипофиза, позволяющим достичь полной ремиссии заболевания в 73 и 52% случаев соответственно. Выявлено, что факторами, влияющими на послеоперационный прогноз, являются степень снижения СТГ и ИРФ1, выявленная сразу после операции, а также уровни СТГ/ОГТТ и ИРФ1, полученные в раннем послеоперационном периоде. Факторами неблагоприятного послеоперационного прогноза являются молодой возраст, высокая исходная гормональная активность опухоли гипофиза, объем аденомы.

Кроме того, изучение степени экспрессии маркера клеточной пролиферации Ki-67 в 52 удаленных соматотропиномах показало, что данный показатель является точным предиктором исхода оперативного вмешательства. Прогностически наименее благоприятными являются смешанные СТГ/ПРЛ-секретирующие макроаденомы гипофиза с латероселлярным ростом и высоким индексом пролиферации Ki-67.

По данным разных исследователей [10], частота истинного рецидива акромегалии колеблется от 0 до 8,4% с максимальным сроком возникновения от момента первой операции 10 лет. Нередко так называемый «ранний» рецидив акромегалии может быть обусловлен развитием «ребаунд-эффекта» после отмены предоперационной терапии длительно действующими аналогами соматостатина, особенно если данный вид лечения проводился длительное время. Интересно, что не более чем в 50% случаев истинного рецидива по данным МРТ визуализируется аденома гипофиза.

Установлено, что частота рецидива минимальна, если хотя бы 1 раз в послеоперационном периоде выявлено снижение СТГ ниже 2 нг/мл в ходе ОГТТ. P. Freda и соавт. [10], используя сверхчувствительную методику определения СТГ, установили, что только достижение послеоперационных уровней СТГ в ходе ОГТТ, сходных с таковыми в контрольной группе здоровых лиц, гарантирует отсутствие рецидива заболевания. Кроме того, считается, что другим надежным фактором, препятствующим рецидиву, является послеоперационная лучевая терапия.

Проблема ведения больных после первичной неудачной аденомэктомии является полностью не решенной. Повторная операция может быть успешной (радикальная), если отсутствуют признаки инвазии опухоли, что подтверждается результатами интраоперационного и последующего гистологического исследования, а также при исходном уровне СТГ не более 40 мкг/л. Частота ремиссии после повторного хирургического вмешательства составляет от 21,3 до 57,1% случаев без развития серьезных хирургических осложнений и значительных нарушений тропных функций гипофиза [10].

Значительно влияет на исход оперативного вмешательства степень технического нейрохирургического оснащения. С целью оптимизации исхода операции в практику нейрохирурга внедрены эндоскопический контроль, нейронавигация, интраоперационный гормональный анализ и МРТ-контроль. Применение эндоскопа позволяет производить панорамную визуализацию под широким углом зрения и мощным освещением не только полости турецкого седла, но и латероселлярных структур. Кроме того, прямой назальный доступ, применяемый для эндоскопической хирургии без парасептального рассечения, дает возможность избегать применения назальной тампонады в послеоперационном периоде [10]. Нейронавигация позволяет четко локализовать опухоль с помощью специальных указателей, производить трехмерную реконструкцию опухоли и окружающих структур, что дает возможность более точно определить ее размеры, границы и расположение по сравнению с предоперационной МРТ. Это обеспечивает более безопасный, надежный доступ к турецкому седлу даже в случаях аномалий развития и расположения сосудов, узкого входа в седло, недостаточной пневматизации параназальных синусов и потере анатомических ориентиров в ходе операции [10]. Интраоперационная МРТ является идеальным качественным прямым контрольным исследованием, позволяющим во время операции оценить объем удаленной опухоли, что особенно ценно в случае больших аденом с экстраселлярным распространением. Применение данного метода строго рекомендовано при акромегалии в случае удаления так называемых комплексных аденом [10].

Японские исследователи [24] при анализе результатов транссфеноидальной аденомэктомии у 290 больных указывают на увеличение процента послеоперационной ремиссии с 59 до 75% в целом при применении эндоскопа, нейронавигации и интраоперационной МРТ. Авторы также указывают, что необходимым условием успешной операции является удаление так называемой псевдокапсулы вместе с аденомой гипофиза. Успех дополняет проведение оперативного вмешательства опытным нейрохирургом, что не только увеличивает процент радикального удаления аденомы, но и сокращает количество осложнений в 3—4 раза.

К сожалению, несмотря на совершенствование нейрохирургической техники, широкое внедрение интраоперационного эндоскопического контроля, нейронавигации, интраоперационного МРТ и высокую квалификацию нейрохирурга, не менее 50% пациентов после проведенного нейрохирургического вмешательства требуется дополнительная терапия (медикаментозная и/или лучевая). Так, по данным V. Bonert и соавт. [25], из 90 прооперированных пациентов только 19 человек сохраняли стойкую ремиссию заболевания при длительности наблюдения до 10 лет без дополнительной терапии, остальным (71) была назначена дополнительная терапия: медикаментозная (40) и медикаментозная и лучевая (30). R. Cozzi и соавт., оценивая возможные преимущества эндоскопической техники, указывают, что несмотря на применение данного современного вида интраоперационного контроля, средний процент послеоперационной ремиссии был не выше 53, максимальный наблюдался в случае эндоселлярных аденом (69%). При удалении опухоли гипофиза с экстраселлярным распространением количество пациентов с клинико-гормональными признаками ремиссии уменьшилось до 50% (супраселлярный рост) и даже до 33% (супра-латероселлярный рост). По данным контрольной МРТ головного мозга, исчезновение аденомы гипофиза зарегистрировано лишь в 59% случаев [26].

Поскольку хирургический метод лечения акромегалии не решает в большом проценте случаев проблему достижения ремиссии заболевания, на всем протяжении истории совершенствования ведения акромегалии имели место и развивались альтернативные методы, такие как лучевой и медикаментозный.

Лучевая терапия акромегалии. Лечение акромегалии предполагает не только достижение гормонального контроля, но и контроль за опухолевой массой, поэтому в случае сохранения остаточной аденоматозной ткани одним из способов такого контроля является проведение лучевой терапии.

Лучевая терапия акромегалии применяется с 1909 г., смыслом данной терапии являлось воздействие на область аденомы гипофиза различными видами излучения. В настоящее время такие виды лучевой терапии, как рентгенотерапия и интраселлярная имплантация радиоактивных изотопов Y90 и Au198 не применяются из-за недостаточной эффективности, с одной стороны, и выраженности побочных эффектов — с другой. Нашли применение такие виды лучевой терапии, как дистанционная гамма-терапия и различные виды стереотаксической радиохирургии (узкофокусированные методы): техника линейного ускорения, протоновый пучок, гамма- и кибер-нож.

Традиционная дистанционная гамма-терапия проводится статическим, либо ротационным методом. Анализ эффективности дистанционной гамма-терапии на когортах пациентов от 45 до 411 человек с длительностью катамнеза (медиана) от 6,7 до 15 лет показывает, что достижение ремиссии заболевания происходит у 30—50% больных в сроки 5—10 лет от момента лучевой терапии и у 75% — через 15 лет после облучения [10]. Кроме отдаленности во времени лечебного эффекта, данный вид терапии обладает и другими значимыми недостатками. К ним относится возможность повреждения окружающих тканей мозга, поражения зрительных нервов и развитие пангипопитуитаризма. Гипопитуитаризм — наиболее частое позднее осложнение лучевой терапии. Предполагается, что это является следствием поражения гипоталамуса. Все исследователи указывают на появление вновь выявленных случаев гипопитуитаризма у значительного количества больных. Степень гипопитуитаризма положительно коррелирует с длительностью постлучевого периода: через 2—5 лет данное осложнение регистрируется у 10—29% больных, через 10 лет у 50—54% пациентов возникают новые проявления гипопитуитаризма, требующие применения заместительной гормональной терапии, а после 15 лет с момента облучения данное осложнение имеют до 60% лиц [10]. Помимо указанных осложнений возникает поражение сосудов головного мозга, что в 2–4 раза увеличивает риск инсульта. Так, в исследовании J. Ayuk и соавт. [5] было произведено сравнение показателей смертности 211 больных, получивших лучевую терапию (общая доза 45—50 Грей за 30 сеансов), с показателями 206 пациентов, не получавших радиотерапию. Отношение показателей смертности (RR), стандартизированное по полу и возрасту составило 1,67 (1,1–2,56; р=0,02), что подтверждает неблагоприятный эффект лучевой терапии на продолжительность жизни. Этот эффект сохранялся независимо от уровней СТГ и ИРФ1, размера опухоли, распространения ее за пределы турецкого седла или наличия гипопитуитаризма. Полученные данные согласуются с результатами недавно проведенного крупного проспективного исследования, посвященного оценке смертности более чем у 1000 пациентов с гипопитуитаризмом. У 353 больных, получивших радиотерапию, J. Tomlinson и соавт. [27] продемонстрировали 2-кратное увеличение смертности, главным образом, за счет увеличения смертности от цереброваскулярной патологии.

Есть предположения, что лучевая терапия может приводить к нейропсихологическим изменениям, нарушению когнитивных функций ЦНС: снижению памяти, депрессии и т.д. В частности, в исследовании B. Lecumberri и соавт. [28] с помощью специальных тестов (SRT и WCST) была проведена сравнительная оценка вербальных и исполнительных функций у пациентов после аденомэктомии (42 человека) и комбинированного лечения (аденомэктомия и лучевая терапия — 24) сравнимых по полу, возрасту, средней продолжительности заболевания, показателям СТГ и ИРФ1. Результаты исследования показали, что дополнительная лучевая терапия приводит к снижению памяти, вербальной функции.

В настоящее время для минимизации воздействия на окружающие здоровые ткани при проведении лучевой терапии и уменьшения побочных эффектов предпочтение отдается узкофокусированным методикам (стереотаксическая радиотерапия, протонотерапия, гамма- и кибер-нож). В ряде центров проводится мегавольтовое облучение (стереотаксическая радиотерапия) с использованием линейного ускорителя после тщательного расчета и иммобилизации головы пациента с помощью пластиковой маски. Используются несколько полей облучения: переднее, косое и два латеральных с целью максимальной концентрации дозы в области гипофиза и минимальной — в окружающих тканях. Обычная доза облучения составляет 45—50 Грей в виде 25 фракционных доз; ежедневная доза — 1,8 Грей в течение 5 дней в неделю в течение 5 нед. Однократная фракционная радиохирургия может быть проведена как с помощью линейного ускорителя, так и гамма-ножа. При проведении облучения с помощью гамма-ножа происходит концентрация гамма-лучей, исходящих из 201 источника, содержащих радиоактивный кобальт-60 (60Co), на узком поле. Протонотерапия проводится многопольно-конвергентным методом с 15—25 полей в левой височной области способом «напролет» в дозе 50—80 Грей, как правило, в один сеанс [10].

Результаты применения техники линейного ускорения (стереотаксической фракционной радиотерапии) сходны с таковыми в случае дистанционной гамма-терапии. Так, в сроки наблюдения от 1,5 до 5,5 года (медиана) на группах от 7 до 96 человек (всего 904) ремиссия наступает у 10—60% больных [10]. Использование гамма-ножа позволяет достичь ремиссии акромегалии у 17–67% лиц (медиана 42) в сроки от 2 до 5 лет (медиана 4 года), что показано при катамнестическом наблюдении в целом в группе из 631 человека. Таким образом, несмотря на усовершенствование техники лучевой терапии, значимого повышения эффективности данного вида лечения не отмечено [10]. Правда, при использовании техники гамма-ножа частота осложнений уменьшается до 0,001%.

Показания к проведению лучевой терапии весьма ограничены. Лучевая терапия как первичный метод лечения применяется только при невозможности проведения аденомэктомии из-за отсутствия специализированной нейрохирургической службы, либо при категорическом отказе больного. Как дополнительный метод — при агрессивных опухолях гипофиза с инвазией в окружающие структуры, включая кавернозные синусы, височные доли; в случае неполного удаления аденомы, особенно в сочетании с неблагоприятной гистологической картиной (большое количество митозов, высокий показатель клеточной пролиферации Ki-67, аденокарцинома) с целью подавления дальнейшей клеточной пролиферации и гиперпродукции СТГ.

Лучевая терапия показана также пациентам, резистентным к терапии аналогами соматостатина, либо когда есть серьезные противопоказания к проведению данных видов лечения [10, 14, 21].

Ввиду отдаленности во времени эффекта лучевой терапии в отношении супрессии СТГ и ИРФ1, необходима комбинация с медикаментозной терапией у чувствительных пациентов. Каждые 6–12 мес показана отмена медикаментозной терапии с исследованием СТГ в ходе ОГТТ и ИРФ1 для определения возможного наступления ремиссии заболевания. В данные временные моменты также обязательно исследование степени гипопитуитаризма для своевременного назначения или коррекции заместительной гормональной терапии [14].

Особенностью состояния после проведения лучевой терапии является развитие постлучевой гиперпролактинемии, частота которой в случае гамма-терапии в 2 раза выше, чем после проведения протонотерапии (соответственно у 52 и 23% больных). Назначение небольших доз агонистов дофамина (2,5—5,0 мг бромкриптина) приводит к нормализации содержания пролактина.

За период с 1979 по 2004 г. (после 2004 г. данный вид терапии при акромегалии не проводился) в ФГУ ЭНЦ протонотерапия проведена 112 больным (26 мужчин и 86 женщин) в возрасте от 27 до 64 лет. У 12 человек — повторно в связи с отсутствием ремиссии заболевания и у 7 — фракционным методом в связи с особенностями расположения аденомы. Всем больным лучевая терапия проводилась в качестве первичного метода лечения. При сроках наблюдения до 20 лет клиническое улучшение с положительной динамикой гормональных показателей отмечено у 52 (46%) больных, ремиссия заболевания — у 49 (44%). У 11 человек протонотерапия не вызвала положительной динамики ни клинических, ни гормональных показателей. Медленное развитие ремиссии обусловлено постепенным супрессивным воздействием пучка протонов на секрецию СТГ и ИРФ1.

У наших пациентов, как и по данным литературы, отмечались побочные эффекты, возникшие в различные сроки от момента лучевой терапии. В период, охватывающий 1-е сутки после облучения и 1-е месяцы, у 23 человек отмечались такие осложнения, как постлучевой отек области гипофиза — у 11 (9,5%), кровоизлияние в гипофиз — у 4 (3,6%), височная эпилепсия — у 1 (0,9%), зрительные нарушения (парез глазодвигательного нерва, преходящий птоз, частичная или полная атрофия зрительных нервов) — у 7 (6,3%). Среди поздних осложнений (через 3 года от момента протонотерапии и более): постлучевая энцефалопатия — 16 (14%) человек, гипопитуитаризм — 55 (49%), постлучевая гиперпролактинемия — 26 (23%). Характер возникающих осложнений требовал наблюдения невропатолога, окулиста, эндокринолога, а при необходимости и соответствующего лечения.

Медикаментозное лечение акромегалии. Первые попытки применения различных фармакологических средств лечения акромегалии относятся к началу XX века. Это были препараты йода, мышьяка, стрихнина, кофеина, ртути, а также эстрогены, которые не оказывали желаемого эффекта или уменьшали проявления только клинических симптомов [29–32]. После того как в 1972 г. A. Liuzzi и соавт. [33] случайно было обнаружено парадоксальное подавление секреции СТГ препаратом L-допа, для лечения акромегалии с 1974 г. стал применяться дофаминовый агонист CB 154 (2-бром-альфа-эргокриптин) — бромокриптин [34–36]. Однако 30-летний клинический опыт показал, что данный препарат способен вызывать нормализацию уровня СТГ менее чем у 20% пациентов и нормализацию уровня ИРФ1 менее чем у 10% больных (с учетом современных критериев ремиссии заболевания). Кроме того, лишь в единичных случаях бромокриптин вызывает незначительное уменьшение размера опухоли гипофиза.

Созданные позже отечественный агонист дофамина абергин, представляющий производное альфа- и бета-бромэргокриптина (ВИЛАР), а также селективный D2-дофаминовый агонист квинаголид (норпролак) по сравнению с бромокриптином обладают одновременно более выраженным эффектом в отношении супрессии СТГ, а также меньшими побочными эффектами, благодаря отсутствию стимуляции D1-дофаминовых рецепторов (в случае норпролака). Препараты вызывают нормализацию уровня СТГ и ИРФ1 не более чем у 40% больных.

Созданный в последние годы новый дофаминовый агонист каберголин (достинекс) обладает более длительным периодом действия (до 72 ч) и значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем бромокриптин и квинаголид. В дозе от 1 до 3,5 мг (в среднем 1,75 мг) в неделю или 0,5 мг ежедневно терапия каберголином вызывает снижение уровня ИРФ1 у 47—67% больных, а его нормализацию — у 28—50%. Максимальный эффект отме

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail