Дедов И.И.

Мельниченко Г.А.

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Белая Ж.Е.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Рожинская Л.Я.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Остеопороз - от редкого симптома эндокринных болезней до безмолвной эпидемии XX-XXI века

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2011;57(1): 35-45

Просмотров : 124

Загрузок : 2

Как цитировать

Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Белая Ж. Е., Рожинская Л. Я. Остеопороз - от редкого симптома эндокринных болезней до безмолвной эпидемии XX-XXI века. Проблемы эндокринологии. 2011;57(1):35-45.

Авторы:

Дедов И.И.

Все авторы (4)

Термин «остеопороз» появился во Франции в начале 1820-х гг. как общее описание патологии кости. Его возникновение традиционно связывают с французским патологоанатомом Jean George Chretien Frederic Martin Lobstein, открывшим миру несовершенный остеогенез. Для описания поврежденной кости человека J. Lobstein использовал греческое слово «osteon», к которому добавил «poros» (маленькая дыра). Термин очень быстро прижился в медицинских словарях Франции и Германии и уже в 1885 г. был четко отделен от понятия остеомаляция, однако в англоязычных медицинских справочниках появился лишь в начале XX века [1]. В 1891 г. немецкий патологоанатом Frederic von Reklinghausen описал поражения скелета сразу при двух эндокринных заболеваниях: характерные изменения костной ткани — «фиброзный остеит» — при повышенной функции околощитовидных желез и множественные переломы у женщины с длительно нелеченым тиреотоксикозом [2]. Позднее, в 1932 г., нейрохирург Harvey Cushing обобщил данные 8 пациентов с центральным ожирением, нарушением углеводного обмена, аменореей, эмоциональной лабильностью, гипертензией и остеопорозом [3]. Так, впервые появилось описание глюкокортикоидного (ГК) остеопороза как одного из типичных признаков эндогенного гиперкортицизма, ставшего в наши дни в связи с широким распространением ГК-терапии одной из самых частых причин вторичного остеопороза.

Классический постменопаузальный остеопороз был описан в 1941 г. американским эндокринологом Fuller Albright [1]. Он предположил, что состояние связано с дефицитом эстрогенов и сумел привлечь внимание общественности к этой проблеме. Социальное значение этой патологии увеличивается с ростом продолжительности жизни населения.

Эпидемиология и социальная значимость низкотравматичных переломов

По данным статистики [4, 5], низкотравматичный перелом угрожает каждой третьей женщине и каждому пятому мужчине старше 50 лет. Распространенность переломов позвонков увеличивается с возрастом — от 11,5% среди женщин 50—54 лет до 34,8% у женщин 75—79 лет [6]. Наличие перелома позвонка увеличивает риск последующих деформаций в 2—3 раза, а множественные компрессионные переломы позвонков влекут за собой снижение роста, хронический болевой синдром, а также нарушение функции внутренних органов из-за деформации грудной клетки (рис. 1).

Рисунок 1. Последствия множественных переломов позвонков. Пациенты страдают от постоянной хронической боли в спине, обусловленной перерастяжением связок, перенапряжением мышц и избыточной нагрузкой на тазобедренные суставы и кости таза. Кроме того, деформация грудной клетки влечет за собой нарушение функции дыхания (сдавление легких) и сердечно-сосудистой системы. Из-за выпячивания живота вперед нарушается работа ЖКТ и мочевого пузыря. Такие пациенты получают малоэффективное симптоматическое лечение у широкого спектра врачей.
По данным разных исследователей [7, 8], переломы позвонков снижают ожидаемую 5-летнюю выживаемость на 16%, увеличивают риск летального исхода в течение первых 5 лет после перелома в 2,26 (1,78—2,98) раза, а в возрастной категории 60—74 лет — в 4,19 (2,42—7,27) раза. Переломы проксимального отдела бедра приводят к еще более драматическим последствиям: 20% пациентов умирают в течение 1-го года после перелома, даже при своевременно проведенном хирургическом лечении (в течение первых 24 ч); до 80% пациентов имеют ограничение двигательной функции (например, уже не могут самостоятельно ходить в магазин), а 30—40% становятся глубокими инвалидами [9]. По сравнению с популяцией риск летального исхода у пациентов, перенесших перелом проксимального отдела бедра, в течение 5 лет после перелома возрастает в 3,52 (2,58—4,80) раза [7, 9]. Другие низкотравматичные переломы (кости таза, дистальный отдел бедра, голень, плечевая кость, переломы более 3 ребер) также увеличивают риск смерти в течение 5 лет в 2,01 раза (1,38—2,92) в любом возрасте. Остальные остеопоретические переломы могут повышать риск летального исхода лишь среди пациентов старше 75 лет [8].

В целом остеопоретические переломы из-за своей высокой распространенности и тяжелых последствий приводят к большей потере продолжительности жизни из-за смертности и инвалидности (DALY), чем любое онкологическое заболевание, за исключением рака легких, а среди эндокринных заболеваний по этому показателю уступают лишь сахарному диабету 2-го типа [10] (рис. 2).

Рисунок 2. DALY's вклад низкотравматичных переломов по сравнению с онкологическими заболеваниями [10]. Последствия низкотравматичных переломов при остеопорозе отнимают больше DALY's, чем любое онкологическое заболевание, за исключением рака легких. 1 DALY=потеря 1 года здоровой жизни вследствие инвалидности или преждевременной смерти. Эти данные подчеркивают социальную значимость остеопороза. Раннее выявление групп риска низкотравматичных переломов и своевременное лечение остеопороза, направленное на предупреждение переломов, безусловно, экономически оправданно.

Почти все заболевания в практике эндокринолога могут осложняться вторичным остеопорозом, нередко — сочетанием первичного и вторичного остеопороза, также традиционно высока обращаемость к эндокринологам пациентов с первичным остеопорозом. При тщательном обследовании 1015 женщин в Китае, обратившихся по поводу болевого синдрома в спине, остеопороз, по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) (Т-критерий <–2,5), был обнаружен у 384 (38%) пациенток, из них 33 (8,6%) имели вторичный остеопороз: у 10 был обнаружен тиреотоксикоз, у 10 удалось диагностировать первичный гиперпаратиреоз и 8 получали ГК-терапию [11].

Остеопороз и эндокринные заболевания

Первичный гиперпаратиреоз. Тиреотоксикоз

При первичном гиперпаратиреозе наблюдается преимущественное поражение кортикальной кости (проксимальный отдел бедра и лучевая кость). Как правило, при достижении ремиссии заболевания наблюдается хорошая динамика восстановления минеральной плотности костей (МПК). Некоторые исследователи [12, 13] выделяют первичный гиперпаратиреоз из подгруппы вторичного остеопороза в самостоятельное заболевание с преимущественным поражением костной ткани. Заболевание подробно обсуждается в других обзорах.

Степень снижения МПК при нелеченом манифестном тиреотоксикозе варьирует в разных исследованиях, но в среднем составляет 12—15% в поясничном отделе позвоночника, 13—17% в проксимальном отделе бедра, 15—20% в лучевой кости и более 25% в пяточной кости за цикл костного ремоделирования [14—18]. Мета-анализ 20 исследований (902 пациента с клинически явным тиреотоксикозом) показал достоверное снижение МПК у нелеченых пациентов, тогда как на фоне лечения наблюдалось статистически значимое увеличение МПК с достижением нормального уровня [19]. Мета-анализ 5 исследований, посвященных влиянию тиреотоксикоза на риск переломов, с общим количеством больных и пациентов группы контроля 62 830 человек показал достоверное увеличение риска переломов бедра у пациентов, перенесших тиреотоксикоз, по сравнению с группой контроля, в том числе среди пожилых женщин [20]. В целом риск переломов возрастал с увеличением возраста больных на момент установления диагноза тиреотоксикоз [19].

Интересно, что субклинический тиреотоксикоз тоже неблагоприятен для костной ткани. Хотя данные по влиянию субклинического тиреотоксикоза на МПК противоречивы [21—23], большинство крупных проспективных исследований показало увеличение риска низкотравматичных переломов у женщин в постменопаузе [21—25]. Поскольку при субклиническом тиреотоксикозе уровень тиреоидных гормонов сохраняется в пределах нормальных значений, можно предположить влияние тиреотропного гормона (ТТГ) на костную ткань. ТТГ-рецептор (ТТГ-Р) был обнаружен на клетках остеобластов и остеокластов человека [24, 26—28]. Анализ Роттердамского исследования, включившего 1600 пожилых (68,5±7,4 года) европейцев, показал, что носители аллеля ASP727GLU ТТГ-Р, фенотип которых проявляется в увеличенном цАМФ-ответе ТТГ-Р на стимуляцию ТТГ, ассоциируется со статистически значимо большими показателями МПК [29]. В экспериментальной работе E. Abe и соавт. [30] у грызунов (мышей), гомозиготных по отсутствию ТТГ-Р (ТТГ-Р–/–), на фоне достижения эутиреоза нормализовалась масса тела, но не масса и толщина костей, за исключением бедренных. У гетерозиготных особей уменьшение экспрессии даже 50% ТТГ-Р при нормальном содержании тиреоидных гормонов привело к выраженному остеопорозу, который сочетался с остеосклерозом. При постменопаузальном остеопорозе наблюдается увеличение костеобразования и в большей степени костной резорбции, что приводит к остеопорозу без фокального остеосклероза [31]. Наличие фокального склероза совместно с остеопорозом предполагает автономную активность остеобластов и остеокластов и как минимум пространственную диссоциацию формирования и резорбции, т.е. возможность повышения активности остеобластов и образование новой кости на участке, который не подвергался предварительной резорбции. Теоретически подобное разобщение костного обмена может значительно ухудшить качество костной ткани при невыраженном снижении МПК, однако гистологический материал костной ткани у пациентов с субклиническим тиреотоксикозом не исследовался.

В ФГУ ЭНЦ проводился анализ костного обмена и МПК у женщин с субклиническим тиреотоксикозом в зависимости от этиологии заболевания [32]. В исследование были включены женщины в постменопаузе с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом (20 пациенток с функциональной автономией щитовидной железы и 21 пациентка с болезнью Грейвса на тиреостатической терапии) и экзогенным субклиническим тиреотоксикозом (25 женщин после операции по поводу высокодифференцированного рака щитовидной железы). Контрольную группу составили 22 женщины без нарушения функции щитовидной железы. Низкий уровень ТТГ и нормальные уровни свободного Т3 и свободного Т4 были подтверждены двумя измерениями. Уровень маркеров костного обмена был статистически значимо выше у всех женщин со сниженным уровнем ТТГ по сравнению с контролем. Однако статистически значимое по сравнению с контролем снижение МПК, преимущественно в кортикальных отделах (лучевая кость, проксимальный отдел бедра) наблюдалось только у пациенток с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом, но не у больных на супрессивной терапии Т4 [32]. C одной стороны, это может быть обусловлено недостаточно высокой комплаентностью пациентов в отношении приема супрессивных доз Т4. С другой стороны, в эксперименте было показано, что в культурах костных клеток ТТГ увеличивал концентрацию мРНК дейодиназы 2-го типа (D2) и повышал уровень активности D2. Таким образом, ТТГ-Р вовлечен в регуляцию внутриклеточной концентрации Т3 в костной ткани через регуляцию экспрессии D2 [33]. В нормальных физиологических концентрациях Т4 не оказывает влияния на кость, так как он обладает в 100 раз меньшей, чем Т3, аффинностью к ядерному рецептору и не вызывает активацию транскрипции [34]. Таким образом, внутриклеточная концентрация Т3 и его биологическая активность зависит не только от функции щитовидной железы, но и от относительной активности дейодиназ [34]. У пациентов, прооперированных по поводу рака щитовидной железы, может наблюдаться относительный дефицит Т3 в клетках костной ткани из-за отсутствия его эндогенной продукции и снижения трансформации Т4 в Т3 на фоне низкого уровня ТТГ, соответственно, более низкой активности дейодиназ. У больных с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом, напротив, может наблюдаться относительная гиперпродукция Т3 и, следовательно, снижение МПК, которое более характерно для больных с манифестным тиреотоксикозом. В ряде других наблюдений также не было выявлено снижения МПК у пациентов, получающих супрессивную терапию Т4 [29, 35—38]. Однако большинство исследований показало увеличение риска переломов у женщин в постменопаузе со сниженным уровнем ТТГ [21—25]. Основываясь на эпидемиологические данные, можно предположить, что большая часть этих пациентов получала высокие дозы Т4 в силу разных причин, что подчеркивает неполное соответствие степени снижения МПК и риска переломов.

Сахарный диабет

Сахарный диабет 1-го типа традиционно относится к заболеваниям, приводящим к вторичному остеопорозу, и увеличивает риск переломов бедра в 6 раз по сравнению с контролем [39]. Данные по сахарному диабету 2-го типа длительное время оставались спорными главным образом из-за установленного ВОЗ критерия диагностики остеопороза, базирующегося только на измерении МПК методом DXA. Однако при анализе 124 655 случаев переломов было выявлено увеличение риска перелома бедра у больных сахарным диабетом 2-го типа в 1,38 (1,25—1,53) раза по сравнению с контрольной группой (373 962 пациента), несмотря на высокие показатели МПК по данным DXA [40]. Интересно, что диабетическая нейропатия, кардиологические осложнения, ретинопатия самостоятельно не увеличивали риск переломов у больных сахарным диабетом, хотя логично было бы предположить увеличение риска падений у таких больных [41]. Вместе с тем факт гипергликемии (возможно, из-за гликирования коллагена костной ткани и ухудшения ее качества) приводил к увеличению риска переломов, что создает предпосылки для выделения еще одного осложнения сахарного диабета [41]. Однако ранняя диагностика поражения костной ткани при сахарном диабете пока затруднительна, так как МПК у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и особенно 2-го типа, измеренная при DXA, не отражает истинный риск переломов [41].

Гиперкортицизм

Несоответствие степени снижения МПК (DXA) и риска низкотравматичных переломов наблюдается также при ГК-остеопорозе. В ФГУ ЭНЦ в течение многих лет ведется изучение патологии костной ткани у больных эндогенным гиперкортицизмом. Оценка рентгенограмм 85 пациентов в активной фазе болезни Иценко—Кушинга (БИК), лечившихся в ФГУ ЭНЦ в 80-х гг., показала наличие компрессионных переломов тел позвонков в 40% случаев, переломов ребер в 52%. Компрессионные переломы тел грудных позвонков как при болезни Иценко—Кушинга, так и при экзогенном гиперкортицизме встречаются в 3,8 раза чаще, чем поясничных. При этом снижение МПК по данным DXA не отличается у женщин репродуктивного возраста и постменопаузального периода [42]. При обследовании 83 пациентов (61 женщина и 22 мужчины) с активной формой заболевания, лечившихся в ФГУ ЭНЦ в период 2009—2010 гг., в возрасте 31 года [25; 45] медиана уровня кортизола в моче составила 2767 нмоль/л [892; 3558]. У 35 (42%) пациентов были выявлены низкотравматичные переломы: 31 (37%) — переломы позвонков (у 26 (31%) больных множественные переломы позвонков), у 13 (16%) — зарегистрированы внепозвоночные переломы, в том числе переломы ребер у 11 пациентов, переломы плюсневых костей у 2 больных; перелом лучевой кости (у 1), перелом бедра (у 1) и перелом голени (у 1) при минимальной травме. При этом степень потери костной ткани у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом была не резко выраженной и соответствовала легкой остеопении по критериям ВОЗ 1994: МПК в шейке бедра Z-критерий Ме –0,9 (–0,5—1,5); Total hip –0,6 (–0,30—1,5); L1—L4 –1,6 (–0,8—2,5). Клиническая картина сочеталась с выраженным подавлением маркера костеобразования остеокальцина (ОК) до 6,4 (3,9—10,8) нг/мл, в то время как уровень маркера костного разрушения (С-концевой телопептид 1-го типа — СТх) не снижался и его медиана составила 0,43 [0,27—0,65]. Наблюдалась корреляционная зависимость уровня свободного кортизола в суточной моче и ОК r= –0,72 (p<0,05), но не с СTx R=0,22 (p>0,05) [43].

По-видимому, при эндогенном гиперкортицизме наблюдается преимущественное подавление костеобразования или даже «разобщение» костного обмена, что сочетается с крайне высоким риском переломов у молодых пациентов. Степень снижения МПК не соответствует тяжести остеопороза. По-прежнему, спорным вопросом остается значение Т- или Z-критерия, при котором необходимо начинать лечение у пациентов с ГК-остеопорозом без переломов в анамнезе. Поскольку до 30% больных ГК-остеопорозом имеют низкотравматичные переломы при нормальной МПК, по данным DXA [42], терапия, безусловно, должна начинаться раньше. В Российских клинических рекомендациях для начала терапии у пациентов с ГК-остеопорозом без переломов в анамнезе принято значение –1,5 стандартных отклонения (Z-критерий для молодых женщин и мужчин; Т-критерий для женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет) [44]. Изучаются процессы восстановления костной ткани после успешного лечения эндогенного гиперкортицизма. По данным ФГУ ЭНЦ [42], в группах пациентов с ремиссией БИК отмечено достоверное повышение МПК как в телах позвонков (максимально на 15—18%), так и в проксимальных отделах бедренной кости (до 8—14%). При этом у мужчин в ремиссии гиперкортицизма МПК достоверно повышалась, однако не достигала нормальных величин. У женщин после достижения ремиссии гиперкортицизма показатели МПК в шейке бедра, большом вертеле и проксимальном отделе бедра в целом (Total hip) не отличались от таковых в контрольной группе, но МПК в позвонках оставалась несколько сниженной, что свидетельствует о более выраженном поражении губчатой кости при гиперкортицизме [14, 42].

В Венгрии по наблюдениям за 41 пациентом, достигшим ремиссии эндогенного гиперкортицизма, полное восстановление МПК наблюдалось через 1—2 года в участках аксиального скелета (позвонки, бедро). Однако отмечалась небольшая потеря МПК в лучевой кости, что было расценено авторами как перераспределение костного минерала от периферии к центральным участкам скелета [45]. Вместе с тем при анализе данных 37 женщин, перенесших эндогенный гиперкортицизм 11±6 лет назад, выявлено снижение МПК у пациенток с сохраненной менструальной функцией по сравнению с 85 женщинами контрольной группы. Показатели женщин в менопаузе не отличались от контрольных. Регрессионный анализ показал ключевое значение продолжительности гиперкортицизма и главным образом заместительной ГК-терапии для снижения МПК у женщин репродуктивного возраста [46]. Кроме того, независимо от динамики МПК безусловного внимания заслуживают последствия ГК-остеопороза — переломы позвонков и связанные с ними деформации скелета, которые сохраняются в течение всей жизни пациента [47].

Первичный остеопороз. Особенности диагностики

Возможности рентгеновской остеоденситометрии за последние годы были пересмотрены не только при вторичном, но и при постменопаузальном остеопорозе. Если раньше по рекомендации ВОЗ (1994), лечение постменопаузального остеопороза начиналось с установленной потери МПК по Т-критерию –2,5 и меньше [48], то сейчас разработан алгоритм начала терапии, основанный на абсолютном индивидуальном риске низкотравматичного перелома [49]. Риск перелома зависит от наличия низкотравматичных переломов в анамнезе, возраста пациентки, а также переломов бедра у родителей, системного применения ГК-гормонов, в том числе в анамнезе [50], наличия у больной вторичного остеопороза, курения и злоупотребления алкоголем. Современный алгоритм начала терапии постменопаузального остеопороза, принятый в Европейских клинических рекомендациях и в Российских клинических рекомендациях по остеопорозу [44, 49], приведен на схеме (рис. 3).

Рисунок 3. Показания для начала терапии остеопороза у женщин в постменопаузе [44, 49].

Лечение остеопороза

По своему влиянию на костный обмен препараты для лечения остеопороза можно разделить на следующие группы: преимущественно увеличивающих костеобразование (терипаратид) и подавляющие костное разрушение (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — ралоксифен; кальцитонины: кальцитонин лосося; бисфосфонаты: алендронат, ризендронат, ибандронат, золедронат; заместительная гормональная терапия женскими половыми гормонами) [44]. Кроме того, в большей степени для профилактики остеопороза применяются препараты витамина D (эргокальциферол, колекальциферол) и активные метаболиты витамина D (альфакальцидол, кальцитриол). Препараты витамина D, являясь предшественниками D-гормона, оказывают плейотропные эффекты на организм человека, способствуют улучшению не только состояния костной ткани, но и функциональных возможностей, снижая риск падений (в большей степени активные метаболиты витамина D) [51, 52]. Однако эти препараты не рекомендуется применять как монотерапию у пациентов с большой потерей костной массы. Вместе с тем нативный витамин D, а в некоторых случаях и активные метаболиты являются обязательной составляющей при назначении любого препарата для лечения остеопороза [44]. В России также зарегистрирован стронция ранелат (2 г/сут), механизм действия которого продолжает обсуждаться. Предполагалось, что стронций разобщает костный обмен, однако колебания маркеров костного метаболизма составили лишь 8—20% [53, 54], а в независимом исследовании в США какого-либо повышения маркера костеобразования выявлено не было [55]. Наиболее вероятно, стронций способствует уплотнению кости, встраиваясь в кристаллическую решетку вместо кальция [55—57]. Наличие атомов стронция в костной ткани также объясняет высокую прибавку МПК [58].

Все указанные препараты для лечения остеопороза испытывались в многоцентровых (ФГУ ЭНЦ является одним из центров в России), двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у женщин в постменопаузе и доказали свою эффективность для снижения риска переломов. Детальное описание особенностей различных препаратов для лечения остеопороза, а также результатов клинических исследований было опубликовано ранее [51, 58—62]. Отдельно следует упомянуть исследование эффективности золедроновой кислоты, доказавшее не только снижение риска новых переломов, но и лучшую выживаемость пациентов за 3 года лечения после перелома проксимального отдела бедра [63]. Зарегистрирована также профилактическая доза золедроновой кислоты — 5 мг 1 раз в 2 года, позволившая улучшить МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией без переломов в анамнезе [64].

Для практического врача достаточно важно обращать внимание не только на результаты исследований, но и на характеристики пациентов, включенных в клиническое исследование. Критерии включения и результаты плацебо-контролируемых клинических исследований препаратов, доступных в России, представлены в таблице.

Нередко у исследователей и врачей может возникать желание сравнить эффективность препаратов для лечения остеопороза. Однако критерии включения в клинические исследования (факторы риска переломов, страны и центры) отличаются (см. таблицу), поэтому прямое сравнение эффективности не всегда корректно. Вместе с тем показатель «снижение относительного риска переломов» позволяет в меньшей степени зависеть от абсолютного риска переломов (тяжести течения остеопороза) в группе плацебо, поэтому относительные величины публикуются в результатах исследований [65] и метаанализов (где важно получить как можно более однородную популяцию). Некоторые исследователи дополнительно представляют результаты в виде числа больных, которых нужно пролечить, чтобы избежать 1 перелом (ЧБНЛ=1/снижение абсолютного риска) [65]. Этот показатель отражает, насколько экономически оправданно лечение конкретной популяции пациентов конкретным препаратом, может применяться в сравнении с числом больных, при лечении которых разовьется нежелательное явление (оценка безопасности лечения), а также, возможно, для сравнения эффективности препаратов с одинаковым абсолютным риском в группе плацебо (настолько похожие исследования почти не встречаются). Однако ЧБНЛ не может использоваться для сравнения эффективности препаратов, которые исследовались на популяциях с разным абсолютным риском в группе плацебо [65]. Действительно, чем больше риск перелома, тем экономически выгоднее лечить пациентов. Например, самый высокий риск переломов был в группе плацебо в исследовании SOTI (32,8%) [53], самый низкий в исследовании BONE (9,6%) [66] (см. таблицу). Снижение абсолютного риска будет тем больше, чем выше риск в группе плацебо (32,8–20,9=11,9, ЧБНЛ 1/0,119=9 по сравнению с 9,6–4,9=4,7%, ЧБНЛ 1/0,047=21). Однако в первом случае (SOTI) [53] лекарство позволило предупредить переломы примерно у 1/3 больных, а во втором (BONE) [66] у половины. Таким образом, в популяции пациентов с абсолютным риском 9,6% невозможно добиться ЧБНЛ=9 даже у лекарства со 100% эффективностью (9,6—10=9,6, ЧБНЛ=11).

В целом рандомизированные плацебо-контролируемые исследования имеют ограничения этического комитета по включению пациентов с крайне высоким риском переломов. Оценка эффективности препарата у пациентов с очень тяжелым остеопорозом возможна в рандомизированных плацебо-неконтролируемых исследованиях. Например, исследования эффективности новых дозировок ибандроновой кислоты (150 мг 1 раз в месяц и 3 мг внутривенно 1 раз в 3 мес) проводились в сравнении с уже доказано эффективной дозировкой 2,5 мг ежедневно на популяции с высоким риском переломов (Т-критерий –5 и ниже) [67, 68]. Используемые дозировки ибандроновой кислоты доказали свою эффективность у этой категории пациентов по приросту МПК (по данным DXA лучше, чем ранее доказанная доза 2,5 мг), снижению маркеров костного метаболизма, однако сложно увидеть разницу по переломам среди пациентов, получающих одинаковое активное вещество в обеих группах.

Сходный механизм действия позволил объединить данные клинических исследований различных бисфосфонатов в мета-анализ, показавший снижение относительного риска переломов позвонков на 59% (ОР 0,413; 95% ДИ 0,279—0,612), внепозвоночных переломов на 21% (ОР 0,796; 95% ДИ 0,739—0,858), переломов бедра на 29% (ОР 0,711; 95% ДИ 0,616—0,820) и всех переломов на 24% (ОР 0,762; 95% ДИ 0,680—0,855) [69].

Кохрановский мета-анализ 4 исследований стронция ранелата также подтвердил его эффективность в отношении снижения риска переломов позвонков на 37% (ОР 0,63; 95%ДИ 0,56—0,71) и внепозвоночных переломов на 14% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75—0,98) [70]. Интересно, что кальцитриол и альфакальцидол, по данным метаанализа, доказали свою эффективность для снижения риска внепозвоночных переломов на 49% (6 исследований ОР 0,51; 95% ДИ 0,30—0,88) [71] скорее всего из-за положительного влияния на функциональные возможности пациентов [51, 52].

Однако для более весомых доказательств преимущества одного препарата по отношению к другому необходимо двойное слепое рандомизированное исследование сравнительной эффективности препаратов с конечной точкой «низкотравматичный перелом».

Значительно менее изучены возможности терапии вторичного остеопороза. Для лечения ГК-остеопороза, а также остеопороза у мужчин зарегистрированы альфакальцидол, кальцитонин лосося, алендронат, золедронат, терипаратид [44]. Ибандроновая кислота испытывалась у пациентов с ГК-остеопорозом [72] и у мужчин [73] с положительным эффектом на МПК, а при ГК-остеопорозе — с лучшим эффектом для предупреждения переломов позвонков, чем альфакальцидол, однако этих показаний у препарата не зарегистрировано.

Исследование эффективности алендроновой кислоты в профилактической дозе (35 мг) проводилось в ФГУ ЭНЦ у женщин с остеопорозом и субклиническим тиреотоксикозом различной этиологии. На фоне достижения эутиреоидного состояния и назначения профилактической дозы алендроната удалось добиться прибавки МПК, сопоставимой с применением терапевтической дозы алендроната у женщин с постменопаузальным остеопорозом [74] (рис. 4).

Рисунок 4. Эффективность алендроната (35 мг в нед) для повышения МПК у пациенток с субклиническим тиреотоксикозом на фоне достижения эутиреоза [74]. Применение профилактической дозы алендроната на фоне достижения эутиреоза позволило добиться статистически значимой прибавки МПК во всех отделах скелета, сопоставимой с лечебной дозой препарата у женщин в постменопаузе. Повышение МПК в поясничных позвонках было статистически значимо большим по сравнению с группой контроля (достижение эутиреоза и добавка кальция и витамина D).
Назначение добавок кальция (1000 мг/сут) и витамина D (800 МЕ/сут) позволило остановить дальнейшую потерю МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией, получающих супрессивную терапию левотироксином [75].

Кроме того, в ФГУ ЭНЦ проводится исследование эффективности золедроновой кислоты для лечения костной формы первичного гиперпаратиреоза (ПГ). По первым результатам (10 больных с ПГ и 28 — с остеопорозом) золедроновая кислота обладает гипокальциемическим и антирезорбтивными эффектами у женщин в постменопаузе с костной формой ПГ. Уровень Ca снижался у пациентов с ПГ с 2,71ммоль/л (2,58—2,82) до 2,50 ммоль/л (2,39—2,73) (р=0,02) уже через 7—10 дней после введения препарата и оставался ниже исходного значения через 3 и 6 мес, однако вновь повышался через 12 мес до 2,75 ммоль/л (2,57—2,84). Корреляция между паратиреоидным гормоном (ПТГ) и Ca (r=0,52, p=0,006) наблюдаемая исходно, отсутствовала через 7—10 дней после введения препарата (r=0,28; р=0,18) у больных с ПГ. У пациентов с постменопаузальным остеопорозом (ПМО) уровень Ca снижался на 7—10-й день (р=0,01), однако затем возвращался к нормальным значениям. Изменения уровня фосфора, креатинина и ПТГ были статистически незначимы. Снижение CTх было выявлено в обеих группах пациентов через 7—10 дней (р=0,01), однако у пациенток с ПГ СТх хотя и не достигал исходных значений, но статистически значимо повышается до 0,20 (0,1—0,39) по сравнению с пациентами с ПМО (0,05 (0,03—0,2: p=0,04) уже через 3 мес после инфузии, и его уровень сохраняется в течение 6 мес (0,29 (0,1—0,31). Уровень ОК снижается на 40% (р=0,002) только через 3 мес после инфузии [76].

За 70 лет, прошедшие с тех пор, как Fuller Albright предложил лечить постменопаузальный остеопороз эстрогенами, был сделан большой шаг вперед в возможностях диагностики и терапии данного заболевания. А изменился ли остеопороз за долгую историю человечества? Раскопки захоронений в Древнем Египте (2687—2191 год до н.э.) обнаружили снижение МПК у пожилых египтян, соответствующее остеопорозу [77]. У женщин по сравнению с мужчинами ситуация обстояла хуже; в свою очередь у женщин-работниц показатели были лучше, чем у женщин, принадлежащих к высшему сословию. Мужчины, принадлежавшие высшему сословию, напротив, имели более высокую МПК по сравнению с чернорабочими, что, возможно, было связано с лучшим питанием [77].

В настоящее время мы можем эффективно бороться с этим недугом. Выбирая оптимальный препарат для лечения постменопаузального и вторичного остеопороза важно обращать внимание на критерии включения в клиническое исследование, а также создавать комфортные условия для пациента, повышая приверженность к лечению. В практическом здравоохранении были получены статистически значимые различия по риску низкотравматичных переломов у пациентов, получивших 80% и более препаратов, назначенных врачом и менее 80% [69]. Возможность более редкого приема препарата может увеличить приверженность пациентов к лечению [78] и, таким образом, повысить эффективность лечения. С другой стороны, появление генерических форм алендроновой кислоты делает лечение этими препаратами более доступным. При вторичном остеопорозе важно своевременно компенсировать основное заболевание, однако для предупреждения низкотравматичных переломов этой меры не всегда достаточно.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail