Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Меликян М.А.

НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Врожденный гиперинсулинизм

Авторы:

Меликян М.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(6): 41‑47

Просмотров : 5421

Загрузок: 101

Как цитировать:

Меликян М.А. Врожденный гиперинсулинизм. Проблемы эндокринологии. 2010;56(6):41‑47.
Melikian MA. Congenital hyperinsulinism. Problemy Endokrinologii. 2010;56(6):41‑47. (In Russ.).

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) — наследственное заболевание, характеризующееся неадекватной гиперсекрецией инсулина β-клетками поджелудочной железы, что приводит к развитию персистирующих гипогликемических состояний. В литературе описаны 8 генов, участвующих в развитии ВГИ. От 40 до 60% случаев ВГИ связаны с дефектами генов KCNJ11 и ABCC8, кодирующих белки, которые участвуют в работе АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы. Около 15—20% связаны с активирующими мутациями в генах GCK и GLUD1, участвующих в регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы. В литературе [1] также имеются единичные описания случаев ВГИ, связанных с дефектами генов HADH, HNF4α, INSR, UCP2. В 30—40% всех случаев ВГИ не удается выявить молекулярно-генетических дефектов в указанных генах.

Распространенность ВГИ варьирует от 1:30 000 до 1:50 000 новорожденных, а в популяциях с высоким уровнем близкородственных браков достигает 1:2500 новорожденных [2, 3].

ВГИ был впервые описан как «идиопатическая гипогликемия детского возраста» ученым I. MacQuarrie [4] в 1954 г. В дальнейшем ВГИ обозначали такими терминами, как, например, «лейцин-чувствительная гипогликемия», «синдром дисрегуляции β-клеток», «персистирующие гиперинсулинемические гипогликемии младенческого возраста». Длительное время для определения ВГИ использовался термин «незидиобластоз» [3]. Этот термин был введен Г. Лейдло еще в 1938 г.

Незидиобластоз — тотальная трансформация протокового эпителия поджелудочной железы в β-клетки, продуцирующие инсулин. К настоящему времени доказано, что подобная морфологическая картина является нормальной в младенческом возрасте и не служит причиной гиперинсулинизма [5].

Морфологически ВГИ разделяют на 3 основные формы: диффузную, при которой поражены все β-клетки поджелудочной железы, фокальную, если очаг поражения ограничен небольшим участком гиперплазированных клеток, содержащих крупные ядра, и атипичную [6, 7].

Истинной причиной гиперсекреции инсулина при ВГИ является чаще всего неадекватная работа АТФ-зависимых К-каналов β-клеток поджелудочной железы, что обусловлено молекулярно-генетическими дефектами генов KCNJ11 и ABCC8 [1].

Этиология и патогенез. Нормальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы является следствием повышения уровня внутриклеточной АТФ. Увеличение соотношения АТФ/АДФ приводит к закрытию АТФ-зависимых К-каналов, последующей деполяризации мембраны, открытию вольтажзависимых кальциевых каналов и входа Са2+ в клетку, стимулирующего выброс инсулина. Достаточный подъем АТФ достигается последовательным каскадом реакций окисления глюкозы (рис. 1).

Рисунок 1. Механизм секреции инсулина β-клеткой поджелудочной железы. При поступлении в клетку глюкоза фосфорилируется до активного метаболита глюкозо-6-фосфата. Данная реакция происходит при активации фермента глюкокиназы. Лейцин также служит одним из основных стимуляторов секреции инсулина. Он является специфичным активатором фермента глутаматдегидрогеназы, катализирующей реакцию превращения глутамата в α-кетоглутарат. Глюкоза и лейцин активируют внутриклеточный цикл Кребса, в результате которого синтезируется АТФ. Увеличение соотношения АТФ/АДФ ингибирует работу АТФ-зависимых калиевых каналов, что влечет за собой деполяризацию мембраны и открытие вольтажзависимых кальциевых каналов. Вход интерстициального Са2+ в клетку стимулирует выброс инсулина. При снижении уровня глюкозы в крови ее внутриклеточный метаболизм тормозится, что изменяет (уменьшает) соотношение АТФ/АДФ и приводит к открытию калиевых каналов и закрытию кальциевых каналов, тем самым блокируя секрецию инсулина.

Нарушения функции АТФ-зависимых К-каналов, а также дефекты регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы могут приводить к развитию гиперинсулинемических гипогликемических состояний. Наиболее частой причиной ВГИ являются инактивирующие мутации генов KCNJ11 и ABCC8 [8—11].

АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток представляют собой октамерные структуры, внутренние отделы которых представлены 4 субъединицами белка Kir6.2, кодируемого геном KCNJ11, а наружные — 4 субъединицами белка SUR1, кодируемого геном ABCC8. Данные каналы способны изменять степень поляризации мембраны клетки. Функциональная активность каналов регулируется уровнем внутриклеточных адениновых нуклеотидов. Инактивирующие мутации генов KCNJ11 и ABCC8 приводят к закрытию данных каналов, что влечет за собой избыточное поступление Cа2+ в клетку и гиперсекрецию инсулина [1, 8].

Описаны как аутосомно-рецессивные, так и аутосомно-доминантные мутации указанных генов. К настоящему моменту выявлено более 150 мутаций в гене ABCC8 и 25 мутаций в гене KCNJ11 [12].

ВГИ, связанный с рецессивными мутациями генов KCNJ11 и ABCC8, характеризуется тяжелым течением, ранним дебютом гипогликемии и, как правило, не поддается консервативной терапии. Доминантно наследуемые формы протекают мягче, манифестируют позже и в большинстве случаев чувствительны к терапии диазоксидом [1, 6, 13].

Помимо нарушений работы АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток причинами развития ВГИ могут служить нарушения работы ферментов, участвующих во внутриклеточном метаболизме глюкозы. К ним относятся глюкокиназа, глутаматдегидрогеназа и 3-гидрокси-ацилКоА-дегидрогеназа.

Глюкокиназа — один из важных регуляторных факторов секреции инсулина. Данный фермент катализирует реакцию фосфорилирования глюкозы в ее активный метаболит — глюкозо-6-фосфат. Активирующие доминантные мутации гена GCK приводят к увеличению экспрессии фермента, что влечет за собой гиперсекрецию инсулина [14]. Данная форма ВГИ характеризуется вариабельностью клинической картины. Описано бессимптомное течение. Некоторые мутации проявляют себя лишь гипогликемическими состояниями после приема пищи при сохранении нормального уровня глюкозы крови натощак. Существуют также описания тяжелых, резистентных к терапии, форм [15].

Митохондриальный фермент глутаматдегидрогеназа (кодируется геном GLUD1) катализирует реакцию превращения глутамина в α-кетоглутарат и аммоний. Мутации гена GLUD1 ослабляют чувствительность фермента к лейцину, который является его специфичным ингибитором, что приводит к повышению активности фермента и избыточной продукции АТФ за счет активирующего влияния лейцина и аммония на реакции цикла Кребса [16]. Отмечается повышение уровня аммиака крови. Эта форма ВГИ также носит название гипераммониемийной лейцинчувствительной гипогликемии. Мутации в гене GLUD1 наследуются по аутосомно-доминантному типу. Гипогликемические состояния при дефектах глутаматдегидрогеназы купируются низкопротеиновой диетой, хорошо поддаются терапии диазоксидом [17, 18].

Другой редкой причиной рецессивно наследуемого ВГИ являются дефекты гена HADH, кодирующего фермент 3-гидрокси-ацилКоА-дегидрогеназу. Данный фермент катализирует предпоследнюю реакцию в процессе β-окисления короткоцепочечных жирных кислот, в результате которой образуется 3-кето-ацилКоА. Инактивирующие мутации гена HADH приводят к гиперпродукции инсулина и избыточному накоплению продуктов кетогенеза. Механизм гиперинсулинизма при этих мутациях остается неясным. Это единственная форма гиперинсулинемической гипогликемии, протекающая с кетозом. Характерно повышение уровня 3-гидроксибутирил-карнитина в крови и 3-гидроксиглутарата в моче. Как правило, течение мягкое и отмечается хороший терапевтический эффект от диазоксида [19, 20].

Фокальные формы ВГИ формируются в случае соматического снижения гомозиготности унаследованной от отца мутации в генах ABCC8 и KCNJ11 и специфической потери материнской аллели в регионе импринтинга на 11р 15. При этом происходит изменение экспрессии импринтинговых генов в регионе 11р 15.5: снижается экспрессия генов H19 и Р57KIP2, являющихся супрессорами опухолевого роста, и увеличивается экспрессия гена, кодирующего инсулиноподобный фактор роста 2-го типа (IGF2), являющийся мощным фактором пролиферации клеток. Подобное сочетание нарушений импринтинга с наследованием мутации в генах KCNJ11 или ABCC8 приводят к развитию фокального аденоматоза ткани поджелудочной железы [21]. Данные формы заболевания составляют около 40% всех случаев ВГИ [1]. По своим клиническим проявлениям фокальный ВГИ не отличается от диффузного. При своевременной постановке молекулярно-генетического диагноза и визуализации образования возможно хирургическое лечение в виде селективной резекции фокуса, что приводит к полному выздоровлению [21, 22]. Основные генетические формы ВГИ представлены в табл. 1.

Клиническая картина. ВГИ, как правило, манифестирует в неонатальный период, однако возможен и более поздний дебют, вплоть до 3-летнего возраста. Чем раньше проявляется заболевание, тем тяжелее оно протекает [6, 23]. Гипогликемические состояния при ВГИ обычно носят тяжелый характер и быстро приводят к развитию судорог и потере сознания. Описаны и мягкие формы, протекающие почти бессимптомно, проявляющиеся лишь гиподинамией и сниженным аппетитом. В связи с избыточной продукцией инсулина еще во внутриутробном периоде дети с ВГИ, как правило, рождаются крупными. При рождении часто выявляется макросомия, кардиомиопатия, гепатомегалия [7]. У матерей может отмечаться избыточная прибавка массы тела во время беременности. Для поддержания нормогликемии детям с ВГИ требуются крайне высокие дозы глюкозы. Потребность во внутривенной инфузии раствора глюкозы может достигать 20 мг/кг/мин [6, 7, 23].

Диагностика. Основными критериями диагноза ВГИ служит определение уровня инсулина в плазме (более 2,0 ед/л) в момент гипогликемии (глюкоза крови <2,4 ммоль/л у детей старше 1 года и <2,2 ммоль/л у детей до года) [6,7]. Кроме того, критериями, подтверждающими диагноз ВГИ, являются гипокетотический характер гипогликемий (отсутствие кетоновых тел в моче, низкий уровень 3-гидроксибутирата в крови), выраженный гипергликемический ответ на введение глюкагона (повышение уровня глюкозы крови более чем на 1,7 ммоль/л), высокий или нормальный уровень С-пептида на фоне гипогликемии, потребность в высоких дозах глюкозы (> 8 мг/кг/мин), низкие уровни аминокислот (валина, лейцина) и нормальные — контринсулярных гормонов (соматотропный гормон, кортизол, глюкагон) в крови [24]. Стоит отметить, что у многих пациентов с ВГИ отсутствует выраженный подъем уровня кортизола и глюкагона в ответ на гипогликемию. Данное обстоятельство связано с незрелостью гормональной системы контррегуляции, а также с ее истощением, вызванным персистирующим гипогликемическими состояниями [24, 25]. Детям с поздним дебютом заболевания показано проведение УЗИ и мультиспиральной компьютерной томографии поджелудочной железы с целью исключения объемного образования (инсулиномы). Всем пациентам с диагнозом ВГИ рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования генов KCNJ11 и ABCC8 [7]. При наличии дефектов генов, характерных для фокальных форм, показано проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18-флюорин-л-3,4-дигидроксифенилаланином (ПЭТ с 18-Ф-допой) [26].

Дифференциальная диагностика. ВГИ необходимо дифференцировать от других форм гипогликемии, таких как врожденные дефекты β-окисления жирных кислот; синдромальные формы гиперинсулинизма (синдром Беквита—Видемана, синдром Сотоса, синдром Ашера и др.), от врожденных заболеваний гликозилирования и инсулинпродуцирующими опухолями поджелудочной железы, дефицита контринсулярных гормонов, гликогеновых болезней печени, дефектов кетогенеза и глюконеогенеза. Помимо этого, не стоит забывать про транзиторные формы неонатального гиперинсулинизма, связанные с диабетической фетопатией, задержкой внутриутробного развития и перинатальной асфиксией [24]. Схемы дифференциальной диагностики основных форм гипогликемического синдрома представлены в табл. 2.

Лечение. Основной целью лечения ВГИ является поддержание стойкой нормогликемии (3,5—6,0 ммоль/л). Даже единичные эпизоды гипогликемических состояний в первые месяцы жизни могут быть чреваты тяжелыми неврологическими осложнениями. В связи с высокой потребностью в глюкозе пациентам с ВГИ рекомендована постановка центрального катетера, дающая возможность введения больших объемов концентрированного раствора. Рекомендовано дробное кормление обогащенными углеводами продуктами. Некоторым пациентам требуется постановка желудочного зонда для адекватного питания [24, 27, 28]. Блок кетогенеза, вызванный гиперсекрецией инсулина, лишает детей с ВГИ альтернативных ресурсов энергии для головного мозга, что крайне быстро приводит к развитию судорог и в отсутствие адекватного лечения к формированию автономной эпилепсии. По последним международным рекомендациям [27], пациентам с ВГИ показано поддерживать уровень глюкозы в крови не ниже 3,8—4,0 ммоль/л. Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения гиперинсулинемических гипогликемических состояний, препаратом выбора является диазоксид [28]. Диазоксид — агонист АТФ-зависимых К-каналов β-клеток поджелудочной железы. Механизм его действия заключается в активации работы самих каналов. Эффективность терапии варьирует в зависимости от молекулярно-генетических дефектов. Большинство пациентов с рецессивно наследуемыми мутациями генов KCNJ11 и ABCC8, а также некоторыми мутациями гена GCK, резистентны к данному лечению [6, 13, 28]. Для потенцирования действия диазоксида в некоторых случаях возможно присоединение хлортиазида. Нифедипин, являясь блокатором кальциевых каналов, имеет супрессорный эффект на секрецию инсулина. Его эффективность в лечении ВГИ крайне низкая, существуют лишь единичные описания его успешной монотерапии [7]. Соматостатин, являясь аналогом одноименного гормона, активирует специфичные рецепторы, расположенные в ткани поджелудочной железы, что подавляет секрецию инсулина. Данный препарат эффективен в сочетании с дробным режимом кормления. В редких случаях возможно использование пролонгированных форм, когда инъекция выполняется 1 раз в месяц [28, 29]. Глюкагон применяется в острых ситуациях для купирования гипогликемии. Его длительное использование возможно лишь в виде постоянной подкожной инфузии. Высокие дозы глюкагона (>20 мкг/кг/ч) вызывают обратную реакцию — выброс инсулина [30]. В табл. 3

приведены основные лекарственные препараты для лечения ВГИ.

Хирургическое лечение ВГИ. В случае резистентности к указанным методам лечения и сохранения гипогликемического состояния, пациентам с ВГИ рекомендовано хирургическое лечение [28]. При диффузных формах проводится субтотальная пакреатэктомия, когда удаляется 95—98% ткани поджелудочной железы. Данная операция является крайне ивалидизирующей, так как в 40—50% случаев приводит к развитию инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД) [31]. Подобное хирургическое вмешательство показано лишь при тяжелых, резистентных ко всем видам консервативного лечения формах ВГИ. При фокальных формах выполняется селективная резекция фокуса, результатом которой является полное выздоровление [32]. Для дифференциальной диагностики диффузных и фокальных форм используют скрининг на молекулярно-генетические дефекты генов KCNJ11 и ABCC8 [6]. В случае генетической верификации фокального ВГИ, для визуализации образования, используется ПЭТ с 18-F-допой [6]. Использование других методов визуализации, таких как ультразвуковое исследование, магниторезонансная томография, мультиспиральная компьютерная томография, ПЭТ с фторглюкозой, неинформативно при данной патологии [26]. Ранее для локализации фокуса проводилась селективная кальцийстимулированная ангиография сосудов поджелудочной железы, однако, учитывая инвазивность данной процедуры, а также большую частоту осложнений, в настоящий момент, ее практически не используют в мире [7]. Международный протокол ведения пациентов с ВГИ представлен на рис. 2.

Рисунок 2. Протокол лечения и наблюдения за пациентами с ВГИ [6].

Отдаленные наблюдения. У большинства пациентов с ВГИ, тяжесть течения и частота эпизодов гипогликемии резко снижаются с увеличением возраста. Описано множество случаев спонтанного выздоровления. В случае консервативного лечения в среднем к 3—4 годам жизни среднесуточная доза диазоксида снижается до минимальной терапевтической (5 мг/кг/сут). В литературе имеются данные, свидетельствующие о развитии с возрастом сахарного диабета у неоперированных пациентов с ВГИ [33]. Среди детей, перенесших субтотальную панкреатэктомию, около 40% имеют ИЗСД, до 60% не нуждаются в инсулинотерапии, 2—5% требуют лечения диазоксидом для поддержания нормогликемии [34]. По данным разных авторов [35], задержка психомоторного развития отмечается у 30—40% всех пациентов с ВГИ. В 15—20% случаев выявлено формирование автономной эпилепсии, при которой требуется терапия противосудорожными препаратами. Степень тяжести неврологических осложнений напрямую зависит от возраста манифестации заболевания, а также от своевременности и адекватности проводимой терапии.

В данном обзоре литературы были рассмотрены основные молекулярно-генетические предпосылки развития ВГИ, представлены современные взгляды на наличие взаимосвязей генотипа и фенотипа. На основании международного опыта предложены современные протоколы диагностики, лечения и наблюдения за детьми, страдающими ВГИ. Своевременная постановка диагноза, выбор адекватного лечения и динамический контроль позволяют минимизировать неврологические осложнения гипогликемических состояний. Несмотря на прорыв в понимании этиологии и патогенеза ВГИ, в 50% случаев молекулярно-генетический диагноз остается неясным, что требует дальнейших исследований в этой области.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail