Причинами отставания ребенка в росте могут быть хронические системные заболевания, эндокринопатии, недостаточность питания, хромосомные нарушения и др. Однако, несмотря на все расширяющиеся диагностические возможности, в большинстве случаев причину отставания определить так и не удается. Идиопатическая низкорослость представляет собой не определенную нозологию или диагноз, а собирательное понятие, включающее все случаи отставания в росте (как патологию, так и варианты нормального развития), при котором исключены все возможные причины. Проблема ее диагностики и лечения является предметом постоянных споров и дискуссий. В 2008 г. был опубликован международный консенсус по диагностике и тактике ведения идиопатической низкорослости, созданный в результате совместной работы трех научных обществ: общества по изучению гормона роста, общества педиатров-эндокринологов им. Лоусона Вилкинса (США) и Европейского общества педиатров-эндокринологов [1]. Основные положения этого документа, включая современную классификацию, а также рекомендации по диагностике и подробное обсуждение ростостимулирующей терапии, описаны нами ранее [2].

Настоящая работа отражает собственный двухлетний опыт применения рекомбинантного гормона роста (рГР) у детей с идиопатической низкорослостью с оценкой ее эффективности и безопасности, а также анализом факторов, влияющих на эффективность терапии.

Группа обследуемых включала 93 пациента с идиопатической низкорослостью, наблюдавшихся в ЭНЦ в период с 2005 по 2009 г. Критериями включения были: рост менее –2 SDS, возраст от 3 до 12 лет, костный возраст до 10 лет, допубертатный статус, нормальные длина и масса тела при рождении (> –2 SD соответственно сроку гестации), отсутствие диспропорций телосложения, отсутствие хронических системных заболеваний и пороков развития, нормальный кариотип (у девочек), отсутствие синдромальной патологии, отсутствие недостаточности питания, исключение дефицита соматотропного гормона (СТГ) (пик выброса СТГ на стимуляции > 10 нг/мл). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом. У родителей всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании.

Лечение включало ежедневные подкожные инъекции рГР («Нордитропин-НордиЛет», «Сайзен», «Растан») в вечернее время (20—22 ч). Для изучения зависимости эффективности терапии от получаемой дозы все пациенты были разделены на 3 группы: 1-я — рГР в дозе 0,033 мг/кг/сут, 2-я — в дозе 0,05 мг/кг/сут и 3-я — контрольная (без терапии). Повторные визиты проводились через 6, 12, 18 и 24 мес лечения. Эффективность терапии оценивалась по изменению скорости роста (в см/год и в SDS), динамике SDS роста (ΔSDS роста), а также по динамике костного созревания и прогнозируемого роста. Безопасность терапии оценивалась по изменению уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР 1), показателей углеводного (глюкоза, инсулин, HbA1c), липидного (холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды), фосфорно-кальциевого (ионизированный кальций, фосфор, щелочная фосфатаза) обмена, а также показателей функции печени (АлАТ, АсАТ, общий белок), почек (креатинин, мочевина) и щитовидной железы (свободный Т4, ТТГ).

Рост детей измерялся с помощью механического ростомера (Harpender stadiometer, Holtain Ltd, UK) с точностью до 0,1 см. Параметры физического развития (рост, скорость роста), выраженные в SDS, оценивали по британским стандартам [3]. Пропорциональность телосложения оценивали, вычисляя отношение роста сидя к общему росту по стандартам [4]. Оценка длины и массы тела при рождении проводилась по стандартам [5].

Целевой (генетически прогнозируемый) рост рассчитывался по формуле: (рост отца+рост матери±13 см)/2. Классификация идиопатической низкорослости на семейную и несемейную формы проводилась на основе международного консенсуса [6, 7]. Диагноз «семейной низкорослости» выставлялся при наличии низкорослых родственников (рост менее –1,5 SDS, что у мужчин составляет менее 165 см, у женщин — менее 154 см).

Костный возраст оценивался по методу Greulich—Pyle [8]. Динамика костного созревания оценивалась как изменение костного возраста за определенный период времени (1 и 2 года). Прогнозируемый рост рассчитывался по методу Bayley—Pinneau [8].

Стадия пубертата оценивалась по методу Tanner [9], размер яичек у мальчиков определялся с помощью орхидометра Prader. Допубертатным состоянием считались размер яичек менее 4 мл у мальчиков и стадия развития молочных желез B1 у девочек.

У всех детей был исключен СТГ-дефицит с помощью одной (клонидин) или двух (клонидин, инсулин) стимуляционных проб с максимальным выбросом хотя бы на одной из проб более 10 нг/мл.

Уровень ИФР-1 в крови измеряли с помощью коммерческого набора методом РИА. SDS ИФР-1 рассчитывали по методу Lőfqvist [10] по формуле: (Y-Y’)/SE, где Y — log значений ИФР-1 пациента, Y’ — log средних значений ИФР-1 для данного хронологического возраста и пола, SE=0,1373. Для допубертатных мальчиков (до 14 лет) и девочек (до 8 лет) Y’=1,8010+(0,0325×возраст), для допубертатных девочек (от 9 до 14 лет) Y’=1,8010+(0,0325×возраст)+(0,0089×возраст).

Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью пакета статистических программ Statistica 6.0. Данные приведены в виде M±SD (min—max), где M — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение, min — минимальное значение, max — максимальное значение. Количественные данные проверяли на нормальность распределения с помощью теста Шапиро—Уилка. При анализе параметрических данных использовали Т-тест, при непараметрическом распределении для анализа различий данных применялись критерий Вилкоксона для связанных групп и критерий Манна—Уитни для несвязанных групп. Достоверным считался уровень значимости p<0,05. Выявление корреляционной зависимости проводилось с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Исходные характеристики. Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Анализ эффективности терапии. Эффективность терапии оценивалась по изменению скорости роста (в см/год и в SDS), а также по динамике SDS роста (ΔSDS роста) (табл. 2, 3, 4; рис. 1).

В группах, получавших лечение, отмечалось статистически значимое увеличение абсолютной и относительной скорости роста (по сравнению как с исходными значениями, так с контрольной группой). В среднем скорость роста на 1-м году лечения повысилась с 4,5±1,2 до 7,9±1,5 (в 1-й группе) и до 9,1±1,5 см/год (во 2-й). На 2-м году терапии отмечалось небольшое снижение темпов роста (7,1±1,4 и 7,9±1,6 см/год соответственно). Тем не менее скорость роста была больше исходной и в группе контроля. В контрольной группе на протяжении 2 лет наблюдения скорость роста достоверно не изменилась.

Увеличение скорости роста способствовало уменьшению степени отставания в росте. Суммарная прибавка SDS роста (ΔSDS роста) за 1 год терапии составила 0,56±0,28 (в 1-й группе) и 0,71±0,22 (во 2-й). За 2 года лечения суммарная ΔSDS роста составила 0,94±0,29 и 1,06±0,67 соответственно. В группе контроля степень отставания в росте не улучшилась (–0,04±0,20 за 1 год и 0,01±0,28 за 2 года).

Результатом терапии стало достижение нормального роста (> –2 SDS) у 21% детей через 6 мес лечения, у 30% через 1 год и у 37% через 2 года лечения. В то же время в контрольной группе нормализации роста не наблюдалось ни у одного ребенка (рис. 2).

Факторы, влияющие на эффективность терапии. Оценивали следующие возможные факторы, влияющие на эффективность терапии рГР у детей с идиопатической низкорослостью: доза рГР, возраст начала лечения, исходный уровень ИФР-1 и семейный анамнез.

Лечение у детей, получавших более высокую дозу рГР, было более эффективно. Однако в силу большой гетерогенности идиопатической низкорослости полученные различия между группами были не всегда достоверны. Корреляционная зависимость эффективности терапии от дозы рГР наблюдалась только при анализе абсолютной скорости роста через 1 год лечения (r=0,32, p=0,043; n=41). В обеих группах, независимо от получаемой дозы препарата, отмечался большой диапазон ответа на лечение (от высокой эффективности до полной нечувствительности).

Возраст начала лечения оказался более важным прогностическим фактором (рис. 3).

Достоверных данных о влиянии исходного уровня ИФР-1 на эффективность терапии получено не было, вероятно, из-за большой гетерогенности идиопатической низкорослости.

При проведении корреляционного анализа какой-либо зависимости эффективности лечения от наличия или отсутствия отягощенного семейного анамнеза (SDS целевого роста) не получено. Эффективность лечения у детей с семейной и несемейной формами низкорослости достоверно не различалась.

Влияние терапии рГР на темпы костного созревания и ростовой прогноз. Сравнивали динамику костного созревания у 35 детей на лечении (25 детей получали рГР в дозе 0,033 мг/кг/сут и 10 детей — 0,05 мг/кг/сут) и 6 детей без терапии. На момент начала терапии костный возраст составлял в среднем 5,1±2,5 года (1,5—10 лет) и 7,3±2,6 года (3—12 лет) на момент прекращения. Все дети на момент окончания лечения оставались допубертатными.

На 1-м году терапии ускорение костного созревания (в 1,5—2 раза) наблюдалось у 10 детей (0,033 мг/кг/сут — n=7; 0,05 мг/кг/сут — n=3), у 25 детей темпы костного созревания не изменились (0,033 мг/кг/сут — n=18; 0,05 мг/кг/сут — n=7). Интересно, что в группе контроля из 6 детей темпы костного созревания не изменились у 5 детей (у 1 ребенка наблюдалось ускорение костного созревания в 1,5 раза).

Зависимости темпов костного созревания от получаемой дозы препарата выявлено не было. Однако выявлена корреляционная зависимость динамики костного созревания от степени отставания в росте (r=0,37, p=0,03; n=35), исходного хронологического (r=0,46, p=0,005; n=35) и костного возраста (r=0,35, p=0,038; n=35) (рис. 4, а—в).

При анализе динамики прогнозируемого роста (по методу Bayley—Pinneau) в группе из 21 ребенка выявлена тенденция к его улучшению через 1 год лечения (p=0,074; n=12) и достоверное улучшение ростового прогноза через 2 года терапии (p=0,025; n=5) (рис. 4, г).

Динамика уровня ИФР-1 на фоне лечения. На фоне терапии рГР отмечалось достоверное увеличение уровня ИФР-1 в крови (рис. 5).

Динамика биохимических параметров. Динамика биохимических параметров, изучавшихся на фоне лечения, приведена в табл. 6.

На фоне терапии рГР не отмечалось достоверного изменения показателей липидного обмена (холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды, индекс атерогенности), а также параметров функции печени (АлАТ, АсАТ, общий белок). Показатели функции щитовидной железы (свободный Т4, ТТГ), а также функции почек (креатинин, мочевина) на фоне лечения также оставались стабильно нормальными (данные не представлены).

При анализе показателей углеводного обмена не выявлено значимых изменений уровня глюкозы, инсулина и индекса Каро. Вместе с тем необходимо отметить, что средние значения этих показателей на терапии были выше исходных, оставаясь в пределах нормальных значений. На фоне лечения выявлено повышение среднего уровня HbA1c с 5,3 до 5,5% на 1-м году и до 5,4% на 2-м году терапии, однако достоверные отличия получены лишь на 1-м году лечения (p=0,024; n=24). Повышение уровня HbA1c выше нормы наблюдалось у 2 детей, получавших рГР в дозе 0,033 мг/кг/сут в течение 6 мес. У 1 мальчика HbA1c повысился с 5,3 до 6,1%, еще у 1 — с 5,6 до 6,4 (норма до 6,0). При этом у обоих детей гликемия натощак, а также результаты орального глюкозотолерантного теста были в пределах нормы. У первого ребенка терапия была продолжена в той же дозе, и через 6 мес уровень HbA1c самостоятельно снизился до 5,9%. У второго ребенка терапия была прекращена и через 6 мес после этого наблюдалось снижение HbA1c до 5,9%.

При анализе состояния фосфорно-кальциевого обмена на фоне лечения выявлено достоверное увеличение уровней щелочной фосфатазы и фосфора. В то же время уровень ионизированного кальция практически не изменился, его достоверное снижение в пределах нормальных значений (с 1,15±0,06 до 1,12±0,04 ммоль/л) выявлено лишь через 6 мес терапии (p=0,025; n=24).

В последнее время с расширением показаний к терапии ГР при состояниях, не сопровождающихся СТГ-дефицитом, встал вопрос и о его применении при идиопатической низкорослости. На данный момент накоплено много данных об эффективности и безопасности лечения ГР детей с идиопатической низкорослостью [11—25]. Однако в нашей стране до настоящего времени проведено лишь одно подобное исследование, оценивающее эффективность терапии ГР в расчетной дозе 12 МЕ/м²/нед (примерно 0,05 мг/кг/сут) в течение 3—6 мес у 29 детей с семейной низкорослостью, из которых лишь 20 детей закончили 6-месячный курс [26]. Наше исследование является более длительным (2-летним), дозозависимым, проводимым на фоне длительного мониторинга биохимических параметров.

Предполагается, что при идиопатической низкорослости снижена чувствительность к собственному СТГ. Парциальная резистентность к СТГ преодолевается добавлением экзогенного ГР в заместительных дозах (плюс частично подавленная собственная спонтанная секреция СТГ) [27]. Ранее было показано, что у большинства детей увеличение скорости роста происходит даже на заместительной дозе (0,033 мг/кг/сут), но оно значительно выше на больших дозах. В то же время чрезмерно большие дозы (0,07 мг/кг/сут и выше) приводят к быстрому прогрессированию костного созревания и сводят на нет эффективность терапии [7, 22, 28].

Наши результаты аналогичны зарубежным данным [11—13, 16, 22, 29]. Лечение рГР в течение 6—24 мес в расчетных дозах 0,033 и 0,05 мг/кг/сут детей с идиопатической низкорослостью сопровождалось повышением скорости роста и улучшением (или даже нормализацией в течение столь короткого промежутка времени) ростовых показателей. Было обнаружено, что главными факторами, определяющими эффект лечения, являются возраст начала терапии и получаемая доза.

Большая эффективность терапии у детей младшего возраста, наблюдаемая нами, показана и другими авторами [11—13, 16, 22, 29]. В то же время при начавшемся пубертате эффективность терапии значительно снижается. В связи с этим в соответствии с международным консенсусом 2008 г. рекомендуется более раннее начало ростостимулирующей терапии, оптимальным возрастом считается период от 5 лет до раннего пубертата [1].

Лечение детей, получавших более высокую дозу гормона роста, было более эффективно. Однако, полученные различия между группами, были не всегда достоверны. Корреляционная зависимость эффективности терапии от дозы рГР наблюдалась нами только при анализе абсолютной скорости роста через 1 год лечения (r=0,32, p=0,043; n=41). Возможной причиной этого является большая вариабельность клинического эффекта, наблюдаемая у разных детей, в совокупности со сравнительно небольшим объемом столь гетерогенной выборки. В любом случае дозозависимый эффект лечения не вызывает сомнений. Оптимальной дозой для лечения идиопатической низкорослости считается 0,05 мг/кг/сут [1].

Нами не было выявлено какой-либо корреляционной связи между исходным уровнем ИФР-1 и эффективностью лечения. По данным международного консенсуса 2008 г., сниженный/нормальный уровень ИФР-1 не является показанием (или противопоказанием) к назначению терапии гормоном роста при идиопатической низкорослости [1].

Эффективность лечения у детей с семейной и несемейной формами низкорослости в нашем исследовании достоверно не отличалась. Некоторые авторы указывают на связь между ростовым эффектом и семейным анамнезом [29]. В то же время подразделение низкорослости на формы в зависимости от отягощенной наследственности не приводит к различной тактике лечения (в вопросе о назначении терапии и выборе дозы) у таких пациентов [1].

При анализе влияния терапии рГР на темпы костного созревания нами были получены противоречивые данные. Часть детей (10 из 35), получавших рГР, демонстрировала ускорение костного созревания (в 1,5—2 раза), у остальных 25 подобного феномена не наблюдалось. В то же время из 6 детей, не получавших лечение, у 1 ребенка также наблюдалось ускорение костного созревания в 1,5 раза. Зависимости темпов костного созревания от получаемой дозы препарата выявлено не было. Однако выявлена корреляционная зависимость динамики костного созревания от степени отставания в росте, исходного хронологического и костного возраста. Таким образом, ускорение костного созревания наблюдалось у детей старшего возраста и с меньшей степенью отставания в росте. Зависит ли прогрессирование от наличия или отсутствия терапии, неизвестно. Возможно, на индивидуальное прогрессирование костного возраста влияют другие факторы. Кроме того, необходимо отметить, что ускорение темпов костного созревания само по себе не может говорить об ухудшении ростового прогноза, так как оно не коррелирует с прогнозируемым ростом. Более того, нами наблюдалось улучшение ростового прогноза, рассчитанное по методу Bayley—Pinneau, на фоне лечения. Так или иначе, для изучения влияния терапии на конечный рост необходимо проведение длительных исследований.

Безопасность терапии рГР при идиопатической низкорослости показана во многих исследованиях [18, 21, 23]. Частота побочных эффектов встречается при этом не чаще, а по некоторым данным даже реже, чем при лечении СТГ-дефицита [21]. Однако ввиду возможности их возникновения на фоне терапии нами проводился тщательный мониторинг биохимических показателей. При этом не наблюдалось нарушений со стороны липидного обмена, функции печени, почек и щитовидной железы. Показатели углеводного обмена на фоне терапии оставались в пределах нормальных значений (глюкоза, инсулин, гликированный гемоглобин). Повышение уровня гликированного гемоглобина, наблюдаемое нами у 2 детей, не сопровождалось нарушением толерантности к глюкозе и возникновением инсулинорезистентности и снизилось до нормы через 6 мес в одном случае самостоятельно, в другом — после прекращения лечения.

Наблюдаемое на фоне лечения увеличение уровня щелочной фосфатазы в 1,5 раза происходит, вероятно, за счет увеличения ее костной фракции и является показателем ремоделирования костной ткани, а не патологического процесса [30, 31].

Результаты нашего исследования показывают эффективность и безопасность применения рГР у детей с идиопатической низкорослостью в течение 2-летнего срока. Несомненно, для оценки влияния терапии на конечный рост необходимо проведение длительного многолетнего исследования. Но даже сравнительно кратковременная (в течение 1—2 лет) терапия рГР детей даже при выраженном отставании в росте приводит к улучшению роста в подавляющем большинстве случаев и нормализации роста в 30—37% случаев, что не может положительно не отразиться на психологическом состоянии детей (повышение самооценки, снижение уровня стрессов в результате переживаний по поводу низкорослости). Хотя надо признать, что для доказательства улучшения качества жизни требуется проведение полноценного исследования с углубленной объективной оценкой психологических параметров.

1. Ростостимулирующая терапия рГР у детей с идиопатической низкорослостью в расчетных дозах 0,033—0,05 мг/кг/сут значительно повышает скорость роста и улучшает ростовые показатели.

2. Больший эффект наблюдается при применении больших доз, однако ростовой ответ очень вариабелен (от высокой эффективности до полной резистентности).

3. В связи с большей эффективностью лечения у детей младшего возраста рекомендуется как можно более раннее начало ростостимулирующей терапии.

4. Темпы костного созревания при применении рГР в дозе 0,033—0,05 мг/кг/сут зависят не от расчетной дозы, а от возраста начала терапии и степени отставания в росте.

5. Лечение рГР в дозе 0,033—0,05 мг/кг/сут безопасно, однако требует постоянного мониторинга биохимических показателей.