В 1954 г. первой пациентке с синдромом первичного гиперальдостеронизма (ПГА), описанным J. Conn [1], была успешно выполнена односторонняя адреналэктомия, после которой констатировано исчезновение метаболических и клинических проявлений заболевания. Таким образом, J.Conn [1] впервые установил взаимосвязь между альдостеронпродуцирующей аденомой (АПА), артериальной гипертензией (АГ) и гипокалиемией. Клинический опыт, накопленный в течение последующих 50 лет, свидетельствует о том, что АПА — не единственная причина ПГА. Как оказалось, у большинства пациентов с лабораторно верифицированным диагнозом имеется идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА), обусловленный двусторонними микронодулярными изменениями в надпочечниках, при котором хирургическое лечение едва ли является методом выбора.
На долю АПА и ИГА приходится практически 95% всех случаев ПГА. Кроме того, наибольшее клиническое значение этих двух нозологических форм заболевания определяется возможностью их специфического лечения.
Лечение односторонних форм первичного гиперальдостеронизма. В качестве оптимального способа лечения одностороннего варианта ПГА (АПА и ОНГ) рекомендована эндоскопическая адреналэктомия [2—9].
Одностороннее эндоскопическое удаление надпочечника нивелирует гипокалиемию и улучшает течение АГ почти у 100% пациентов с односторонними вариантами ПГА [3—10]. Полное излечение АГ (АД <140/90 мм рт.ст.) отмечается примерно у 50% (от 35 до 60%) пациентов с AПA [4, 11], послеоперационная курабельность АГ увеличивается до 56—77% при целевом АД на фоне лечения менее 160/95 мм рт.ст. [12—14]. На момент публикации профильных клинических рекомендаций (An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines, сентябрь 2008) не получено доказательных данных о связи односторонней адреналэктомии с улучшением качества жизни больных, снижением заболеваемости и смертности.
Среди факторов, связанных с необходимостью коррекции АД в послеоперационном периоде, достоверно указывают на наличие родственников первой степени родства с АГ и дооперационное использование 2 и более антигипертензивных препаратов [7]. С меньшей достоверностью, обусловленной одновариантным анализом и использованием в качестве диагностического критерия для начального лечения АД менее 160/95 мм рт.ст. [4, 8, 12], перечисляются другие факторы, определяющие необходимость послеоперационного лечения АГ. Среди них — продолжительность АГ более 5 лет [7, 11, 12], высокое (по отношению к диагностическому для ПГА) альдостерон-рениновое соотношение (АРС) перед операцией [7, 11], высокий уровень суточной экскреции альдостерона [7, 11]. Более общие причины персистирующей АГ после адреналэктомии — сопутствующая АГ неизвестной этиологии [7, 12], пожилой возраст и/или большая длительность АГ. В то же время снижение АД на 15 мм рт.ст. и более в течение 10 дней приема спиронолактона в дозе 100 мг/сут в предоперационном периоде является хорошим прогностическим фактором курабельности АГ в послеоперационном периоде [15].
По сравнению с открытой адреналэктомией применение эндоскопической техники связано с уменьшением продолжительности пребывания больных в стационаре и числа осложнений [6, 16, 17]. Поскольку сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен (СВЗК) позволяет идентифицировать только сторону гиперпродукции альдостерона, органосохраняющая тактика (субтотальная адреналэктомия с сохранением части «неизмененного» надпочечника) может привести к персистирующей послеоперационной АГ.
Непосредственно после операции должны быть измерены уровень альдостерона и активность ренина плазмы [9], отменены инфузия калия и спиронолактон, сведена к возможному минимуму или отменена антигипертензивная терапия [18]. Послеоперационная инфузия состоит в основном из изотонических солевых растворов без хлорида калия, за исключением ситуаций с сохраняющейся гипокалиемией. Послеоперационная гиперкалиемия может быть следствием гипоальдостеронизма из-за хронического подавления минералокортикоидной функции контралатерального надпочечника [18]. В редких случаях может потребоваться временная терапия флудрокортизоном (кортинефом).
Нормализация АД или максимальное улучшение течения АГ в типичных случаях наступает через 1—6 мес после односторонней адреналэктомии при АПА, но этот период у отдельных больных составляет до 1 года. Некоторые исследователи через 3 мес после хирургического лечения используют супрессивный тест с флудрокортизоном для определения дальнейшего послеоперационного прогноза и оценки функции контралатерального надпочечника [19].
Очевидно, что адреналэктомия не позволяет нормализовать АД у значительного числа пациентов. В связи с этим длительная консервативная терапия представляется привлекательной альтернативой хирургическому лечению. Эффективность лечения спиронолактоном пациентов с ПГА была доказана более 25 лет назад [20, 21]. До настоящего времени данные об «ускользании» АД от регулирующего влияния спиронолактона (т.е. о нарастании неэффективности терапии) по крайней мере в течение 8 лет динамического наблюдения отсутствуют [20, 21]. Более того, успешный контроль АД у 5 пациентов с АПА был зафиксирован за 11-летний период динамического наблюдения [22]. R. Ghose и соавт. [23] заявляют об удовлетворительном контроле АД на фоне приема спиронолактона у 24 пациентов с АПА, которые отказались от хирургического лечения. За 5—17-летний период наблюдения достигнут целевой уровень систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) — менее 140 и менее 90 мм рт.ст. у 75 и 83% пациентов соответственно. По данным последнего визита, 4 пациента находились на монотерапии калийсберегающими диуретиками, 13 получали спиронолактон и еще один — гипотензивный препарат, 6 пациентов — 3 гипотензивных препарата и один пациент — 4 препарата. Уровень калия был в пределах нормы у всех пациентов. За период наблюдения ни у одного пациента не было отмечено возникновения острого коронарного синдрома, нарушений ритма сердца, а также развития хронической сердечной недостаточности. Только у 5 больных было зафиксировано увеличение аденомы надпочечника без признаков злокачественности. Однако необходимо помнить, что для пациентов с односторонним вариантом ПГА в долгосрочной перспективе адреналэктомия более рентабельна, чем пожизненная консервативная терапия [24].
Лечение идиопатического гиперальдостеронизма. По сводным данным литературы [25—28], при анализе послеоперационного состояния 99 больных с ИГА (односторонняя или тотальная адреналэктомия) только у 19% отмечено улучшение течения АГ, в связи с чем лекарственная терапия представляется средством выбора. Ограничение потребления поваренной соли до 3—5 г в сутки, поддержание идеальной массы тела, отказ от курения и регулярные физические нагрузки являются необходимыми условиями для успешного консервативного лечения.
В настоящий момент отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности различных вариантов терапии ПГА. Тем не менее знание патофизиологических аспектов ИГА и большой клинический опыт позволяют предложить несколько стандартов лекарственной терапии. В качестве препарата выбора предлагается спиронолактон, который является антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Этот препарат успешно используется для лечения ПГА в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами. Начальная доза АМКР 12,5—25 мг/сут с последующей коррекцией дозы по уровню калия (он должен поддерживаться в пределах высоконормальных значений). При необходимости дозу препарата можно увеличить до 400 мг/сут до достижения нормокалиемии без дополнительного приема пролонгированных препаратов хлорида калия [2, 29]. Как правило, уровень калия восстанавливается быстро, а для достижения целевого АД может потребоваться от 4 до 8 нед. После нескольких месяцев терапии АМКР доза препарата может быть уменьшена до 25—50 мг/сут. В течение первых 4—6 нед приема спиронолактона необходим регулярный мониторинг уровня калия и креатинина, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) и сахарным диабетом (СД). Спиронолактон увеличивает период полувыведения дигоксина, в связи с чем необходима коррекция дозы последнего. Нестероидные противовоспалительные препараты нарушают тубулярную секрецию активного метаболита спиронолактона, уменьшая его фармакологическую активность, поэтому прием данных препаратов должен быть сведен к минимуму. Типичные побочные эффекты на фоне приема спиронолактона включают болезненную гинекомастию у мужчин, мышечные спазмы, снижение либидо, эректильную дисфункцию и нарушения менструального цикла [29]. Гинекомастия является зависимым от дозы эффектом. В исследованиях [30] приводятся данные о наличии гинекомастии у 6,9% пациентов после 6 мес лечения в дозе менее 50 мг/сут и у 52% пациентов при лечении спиронолактоном в дозе более 150 мг/сут. Частота развития менструальных расстройств у пациенток в пременопаузе на фоне терапии спиронолактоном неизвестна.
Сводные данные обследования 122 больных с ИГА продемонстрировали снижение САД на 25%, ДАД на 22% в ответ на прием спиронолактона в дозе 50—400 мг/сут в течение 1—96 мес [20, 31—36]. В другом исследовании у 28 больных с АГ и уровнем АРС более 750 пмоль/л (27 нг/дл) /нг/мл/ч, отрицательной пробы с изотоническим раствором натрия хлорида и в отсутствие объемного образования надпочечника по данным компьютерной томографии, добавление спиронолактона в дозе 25—50 мг/сут к стандартной гипотензивной терапии снижало потребность в антигипертензивных средствах.
Канреноат калия — антагонист альдостерона — также является эффективным антигипертензивным препаратом для лечения ПГА [37]. Это водорастворимый дериват спиронолактона, обладающий такой же фармакологической активностью, как и его активный метаболит канренон, но имеющий несколько другой путь метаболизма, не связанный с образованием промежуточных продуктов с антиандрогенным эффектом [38, 39]. Однако опыт применения препарата ограничен, главным образом из-за его отсутствия в США и наличием только парентеральных форм в Великобритании.
Эплеренон является новым антагонистом минералокортикоидных рецепторов. Главное отличие эплеренона от спиронолактона — его большая селективность по отношению к минералокортикоидным рецепторам [40]. Наличие 9,11-эпоксидной группы в молекуле эплеренона лишает препарат антиандрогенных эффектов спиронолактона. По сравнению со спиронолактоном сродство эплеренона к андрогеновым рецепторам составляет 0—1%, а к эстрогеновым рецепторам — лишь 1%. Для оптимального эффекта препарат назначается 2 раза в день, что связано с более коротким периодом полувыведения, чем у спиронолактона. В 2002 г. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрило препарат для лечения эссенциальной АГ, коррекции постинфарктной сердечной недостаточности [41]. Сравнительные клинические исследования по оценке эффективности спиронолактона и эплеренона в лечении ПГА не проводились. Однако, по данным А. Karagiannis и соавт. [42], эплеренон в дозе 50—200 мг/сут был так же эффективен, как спиронолактон в дозе 50—400 мг/сут у пациентов с ИГА. У 2 пациентов возникла болезненная гинекомастия на фоне приема спиронолактона, и они были переведены на терапию эплереноном, на фоне приема которого указанные жалобы исчезли. При терапии ПГА целесообразно начать лечение с дозы 25 мг 2 раза в день с последующим подбором дозы препарата по уровню калия и АД. Максимально эффективная доза эплеренона, одобренная FDA для лечения эссенциальной АГ, составляет 100 мг/сут. Прием препарата противопоказан при гиперкалиемии (более 5,5 ммоль/л), ХПН, СД с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии, одновременном приеме ингибиторов CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол) или калийсберегающих диуретиков. Среди побочных эффектов следует выделить диарею, повышение уровня триглицеридов и печеночных ферментов. Преимущества препарата несколько нивелируются его высокой стоимостью и временным дефицитом текущих клинических доказательных исследований его эффективности при ПГА.
Необходимо отметить, что пациенты с ИГА менее чувствительны к монотерапии АМКР, чем пациенты с АПА. У пациентов с ИГА одним из патогенетических звеньев резистентной АГ является гиперволемия, в связи с чем оправдано назначение небольших доз тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазид в дозе 12,5—25 мг/сут) [29]. Однако пациентам с ИГА для нормализации АД может потребоваться назначение еще нескольких гипотензивных препаратов.
Повышение реабсорбции натрия в дистальном канальце петли нефрона является главным механизмом влияния альдостерона на уровень калия и натрия в плазме. Из доступных антагонистов натриевых каналов рассматриваются амилорид и триамтерен. Действие амилорида наиболее изучено в отношении ПГА. Несмотря на меньшую эффективность по сравнению со спиронолактоном, амилорид является хорошо переносимым калийсберегающим диуретиком и может улучшить течение АГ и корректировать уровень гипокалиемии у больных с ПГА, не вызывая побочных эффектов стероидного генеза [43, 44]. В отличие от АМКР амилорид не является протектором эндотелия [45, 46].
Назначение блокаторов кальциевых каналов также обосновано с патогенетической точки зрения. Препараты данной группы могут снижать секрецию альдостерона, блокируя поступление Ca2+ внутрь клеток. Несколько препаратов из этой группы используются у пациентов с ПГА, в разной степени влияя на АД, уровень альдостерона, и в наименьшей степени на АРП [47—49].
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) умеренно снижают АД у пациентов с ПГА [50, 51]. Более значимый клинический эффект на фоне приема данных препаратов отмечается у пациентов с ИГА ввиду большей чувствительности данной нозологической формы ПГА к регуляторному влиянию ренин-ангиотензиновой системы [52]. Отмечен также эффект у пациентов с ПГА на фоне приема антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА), но в комбинации с другими препаратами [53]. Следует отметить, что исследования по оценке эффективности ингибиторов АПФ и АРА у больных ПГА малочисленны. Работы, в которых получены положительные результаты, осуществлены на небольших группах, методологически слабы, в них не оцениваются отдаленные результаты терапии.
Как известно, альдостеронсинтетаза является ключевым ферментом синтеза альдостерона [54]. Отмечается повышенная экспрессия данного фермента у пациентов с ПГА [55], поэтому применение ингибиторов альдостеронсинтетазы является перспективным направлением в лекарственной терапии ПГА [56]. Их эффекты также могут быть связаны со снижением экстраадреналового синтеза альдостерона в миокарде и сосудах [57, 58], но данный механизм до настоящего времени остается неизученным [59, 60]. Идентификация гена альдостеронсинтетазы (CYP11B2) создает хорошие предпосылки для развития генной терапии ПГА [61, 62].
Пожизненная лекарственная терапия имеет некоторые ограничения, в первую очередь связанные с плохой комплаентностью в процессе длительного лечения. Побочные эффекты, возникающие на фоне приема лекарственных препаратов, могут доставлять физический дискомфорт и снижать качество жизни, что, безусловно, должно приниматься во внимание при выборе метода лечения, особенно учитывая возможность хирургического лечения односторонних форм ПГА. Кроме того, должна приниматься во внимание экономическая целесообразность того или иного метода лечения.
Таким образом, у пациентов с лабораторно верифицированным диагнозом ПГА и подтвержденной унилатеральной формой заболевания (АПА или ОНГ) хирургическое лечение является методом выбора, в то время как при двусторонних формах заболевания (ИГА или двусторонние АПА) требуется лекарственная терапия.
Планируется проведение научно-исследовательской работы по созданию стандартизированного диагностического протокола первичного гиперальдостеронизма при поддержке гранта Президента РФ.