Тиреоидные гормоны играют важную роль в регуляции метаболизма и развития, оказывают многочисленные эффекты в различных органах. Щитовидная железа (ЩЖ) синтезирует и выделяет трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) — единственные йодсодержащие гормоны у позвоночных. В основном щитовидная железа секретирует Т4, а Т3 — биологически активный тиреоидный гормон — образуется при дейодировании Т4 в периферических тканях.

Биосинтез гормонов ЩЖ состоит из нескольких условно выделяемых этапов. Всосавшийся из кишечника йод в виде йодидов активно захватывается клетками ЩЖ и проникает через базальную мембрану в фолликулярные клетки против градиента концентрации. После окисления йодида в элементарный йод происходит органическое связывание молекулярного йода с тиреоглобулином; несвязанными остаются всего 1—2% йода [1].

Органификация йода происходит в апикальной части тиреоцитов, куда тиреоглобулин проникает из коллоида. Именно там осуществляется органическое связывание йода с последовательным образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ). В результате окислительной конденсации двух молекул ДИТ с потерей одной аланиновой цепи образуется тироксин. Трийодтиронин образуется в результате соединения молекул ДИТ и МИТ также с потерей одной аланиновой цепи. Образовавшиеся гормоны накапливаются внутри фолликула в виде коллоида [2].

Секреция тиреоидных гормонов начинается с резорбции коллоида под влиянием протеолитических ферментов. В результате протеолиза освобождаются МИТ и ДИТ, Т4 и Т3. МИТ и ДИТ подвергаются обратному дейодированию, и высвобождающийся в результате этого йод вновь используется для синтеза тиреоидных гормонов. Нарушение этого процесса может быть одной из причин спорадического зоба.

В кровоток в основном поступают Т3 и Т4 и циркулируют там в связанной транспортными белками форме. ЩЖ секретирует в 10—20 раз больше Т4, чем Т3, однако Т3 активнее Т4 по своему действию примерно в 5 раз. Период полувыведения Т4 из организма составляет 6—7 дней, причем около 40% тироксина метаболизируется с образованием Т3 и реверсивного (неактивного) Т3, в котором атом йода отсутствует во внутреннем кольце молекулы. Период полувыведения Т3 равен 1—2 дням. При нарушении образования Т3 из Т4 содержание реверсивного Т3 возрастает [2, 3].

В периферических тканях дейодированию подвергаются как Т4, так и Т3 с образованием тетрайодтиропропионовой, тетрайодтироуксусной и трийодтироуксусной кислот. Эти вещества дают очень слабый метаболический эффект. Более 99% циркулирующих в крови Т3 и Т4 связано с белками, в основном с тироксинсвязывающим глобулином, в меньшей степени с транстиретином и альбумином. Поскольку Т3 по сравнению с Т4 обладает меньшим сродством к белкам-переносчикам, доля свободной формы у него значительно выше (0,04 и 0,4% соответственно). Тиреоидные гормоны могут быстро переходить из связанной формы в свободную, что облегчает проникновение гормонов в клетки. Секреция тиреоидных гормонов регулируется тиреотропным гормоном (ТТГ), который синтезируется передней долей гипофиза в ответ на действие гипоталамического тиреотропин-рилизинг гормона (ТРГ) [4]. Несвязанные или свободные Т3 и Т4 (свТ3 и свТ4) по принципу отрицательной обратной связи регулируют синтез и секрецию ТТГ и ТРГ и таким образом поддерживают концентрацию циркулирующих тиреоидных гормонов на необходимом уровне.

Даже самые незначительные колебания в концентрации Т3 и Т4 приводят к изменениям в секреции ТТГ и его реакции на ТРГ. Нужно учитывать, что активность фермента, дейодирующего Т4 — Т4—5-дейодиназы — в гипофизе является максимальной и благодаря этому Т3 в нем образуется активнее, чем в других тканях организма. Это проявляется в том, что снижение уровня Т3 (при нормальной концентрации Т4 в сыворотке крови), которое часто обнаруживается при тяжелых нетиреоидных соматических заболеваниях, редко приводит к повышению секреции ТТГ. Описанный механизм обусловливает и то, что наиболее выраженное торможение секреции ТТГ возникает лишь через несколько недель и даже месяцев после достижения нормальной концентрации Т3 и Т4 в сыворотке крови у пациентов с гипотиреозом. Это необходимо помнить при курации таких больных [1, 5].

Действие гормонов ЩЖ начинается с их связывания с рецепторами тиреоидных гормонов (тиреоидные рецепторы — ТР), которые принадлежат к большому семейству ядерных рецепторов, включающему также рецепторы к половым гормонам, витамину D и ретиноевой кислоте. Подробно изучены 4 основных изоформы ТР у человека (ТРα1, ТРα2, ТРβ1 и ТРβ2), в последнее время было описано еще несколько изоформ ТР [3, 6]. ТР имеют основной ДНК-связывающий домен, содержащий два «цинковых пальца», С-концевой лиганд-связывающий домен, трансактиваторный участок, а также N-концевой домен, функция которого неизвестна [7]. К основным формам ТР относятся ТРα1, ТРβ1 и ТРβ2 [5, 7]. Они обладают сходным сродством к лиганду и похожей кинетикой с константой связывания Km от 1 до 10 нмоль. Комплекс Т3—ТР затем связывается с тиреоидчувствительными элементами (ТЧЭ), которые представляют собой специфические последовательности ДНК, расположенные в регуляторных участках генов, регулируемых тиреоидными гормонами. В процессе взаимодействия Т3—ТР—ТЧЭ участвуют ядерные белки: косупрессоры и коактиваторы. Они вызывают ацетилирование или деацетилирование гистонов, в результате чего изменяется пространственная структура хроматина: соответственно уменьшается или увеличивается его компактизация, и таким образом регулируется доступность генов для транскрипции. Итак, ТР служат для активации или подавления транскрипции генов, чувствительных к действию тиреоидных гормонов [8]. Обычно ТР димеризуются друг с другом или с другими изоформами ТР и ядерными рецепторами. Хотя ТР могут быть гомодимерами, гетеродимеризация с ретиноидными Х-рецепторами значительно усиливает связывание с ТЧЭ [6]. Изоформа ТРα2, в отличие от всех других ТР, не связывается с Т3 и предположительно играет регуляторную роль, конкурируя за связывание с ТЧЭ. Экспрессия и регуляция ТР и генов, чувствительных к действию тиреоидных гормонов, неодинаковы в разных тканях, что позволяет гормонам ЩЖ осуществлять множество эффектов [7, 9].

Казалось бы, самыми надежными и точными маркерами функции ЩЖ должны были бы быть результаты определения свободных фракций Т4 и Т3. Их уровень не зависит от содержания белков. Большинство лекарственных препаратов, влияющих на общий Т4 и общий Т3, не искажают результатов определения свободного Т3 и свободного Т4. Однако, учитывая что большая часть Т3 образуется из Т4, а концентрации свободного Т4 превышают на 3 порядка таковые свободного Т3, можно констатировать, что основным маркером оценки гормональной активности ЩЖ является свободный Т4. Кроме того, определение свободного Т3 в качестве обязательного теста, не давая в большинстве случаев значимой диагностической информации, снижает экономические показатели лаборатории и увеличивает ее загрузку, поэтому без явных показаний, например, при нарушенной конверсии Т4 в Т3, в выполнении его нет необходимости.

Как уже было отмечено, продукция тиреоидных гормонов регулируется посредством механизма обратной связи, который действует в системе гипоталамус—гипофиз—ЩЖ. Физиологически активными являются свободные тиреоидные гормоны, уровень которых регулируется ТТГ по принципу механизма обратной связи [4]. Между концентрациями свободного Т4 и ТТГ в крови существует обратная логарифмическая зависимость [10]. Так, двукратному повышению уровня свободного Т4 соответствует 100-кратное уменьшение концентрации ТТГ. Такое соотношение делает исключительно значимым определение ТТГ для оценки функционального состояния гипофиз—ЩЖ [11].

Щитовидная железа и нетиреоидные соматические заболевания

Синдром псевдодисфункции ЩЖ, или синдром эутиреоидной патологии (СЭП) — изменение динамики метаболизма тиреоидных гормонов на фоне тяжелых соматических заболеваний в отсутствие патологии ЩЖ.

При многих соматических заболеваниях уровни тиреоидных гормонов в сыворотке крови изменяются, но клинические признаки дисфункции ЩЖ отсутствуют, а лабораторные изменения исчезают по мере лечения основного заболевания [12]. Чем тяжелее нетиреоидное заболевание, тем более выражены изменения в содержании тиреоидных гормонов. Данный феномен, получивший название «синдром эутиреоидной патологии», по сути является адаптационной реакцией организма [1].

В основе развития СЭП лежат механизмы, связанные с нарушением дейодирования тироксина в печени, увеличением или уменьшением связывания гормонов ЩЖ с белками плазмы, нарушением выработки ТТГ.

Различают следующие механизмы развития СЭП:

— снижение активности 5'-дейодиназы в печени;

— снижение поступления Т4 в клетки;

— изменение связывания тиреоидных гормонов с белками плазмы;

— подавление выработки ТТГ гипофизом;

— влияние лекарственных средств.

Круг заболеваний, способных вызвать СЭП, достаточно широк. К ним относятся ИБС, заболевания печени, хроническая почечная недостаточность, физические травмы, психические заболевания, сепсис, СПИД и др. В настоящее время выделяют несколько вариантов СЭП, особенности которых представлены ниже.

Варианты синдрома эутиреоидной патологии

1. СЭП-1 (синдром низкого Т3): Т3 снижен, Т4 в пределах нормы, ТТГ в пределах нормы;

2. СЭП-2: Т3 значительно снижен, rТ3 повышен, Т4 снижен, ТТГ в норме или снижен;

3. СЭП-3: Т3 в норме или повышен, rТ3 в норме, Т4 повышен, ТТГ в норме.

Наиболее частым проявлением СЭП является «синдром низкого Т3» [1]. Снижение продукции Т3 происходит в результате торможения периферического 5'-монодейодирования Т4. В результате снижается концентрация Т3 в сыворотке крови, степень которой зависит от тяжести основного заболевания. Уровень ТТГ, как правило, остается нормальным. Наиболее часто синдром низкого Т3 обнаруживается у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование и операции на сердце, а также у больных ишемической болезнью сердца. Поскольку при обследовании больного с нетиреоидным заболеванием уровень Т3 определяется крайне редко, то синдром псевдодисфункции ЩЖ с изолированным снижением Т3 обычно не выявляется.

По мере прогрессирования основного соматического заболевания усугубляются нарушения связывания тиреоидных гормонов с белками плазмы. В результате снижается уровень как общего, так и свободного Т4. Уровень ТТГ при синдроме псевдодисфункции ЩЖ с низким Т4 может быть повышенным или оставаться нормальным.

В клинической практике основное значение имеет проведение дифференциальной диагностики между СЭП и истинной патологией ЩЖ [13]. В этой связи не рекомендуется оценивать функцию ЩЖ у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, у пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, а также в травматологических отделениях.

Влияние лекарственных препаратов на функцию щитовидной железы и эффективность заместительной терапии при гипотиреозе (см. таблицу)

Подбор максимально эффективной и безопасной фармакотерапии невозможен без учета взаимодействия лекарственных средств. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств возможно на уровне всасывания, распределения, метаболизма и выведения. Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств связано с влиянием одного из них на процессы, определяющие фармакологические эффекты другого. Результатом фармакодинамического воздействия может быть синергизм или антагонизм. В зависимости от механизма развития выделяют прямое и косвенное фармакодинамическое взаимодействие [14].

Следует помнить о том, что многие лекарственные средства взаимодействуют с тиреоидными гормонами и влияют на функцию ЩЖ (β-блокаторы, глюкокортикоиды, йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, психотропные средства, производные гепарина и др.) [1]. Однако лишь некоторые взаимодействия имеют значение в клинической практике [15, 16], когда они либо обусловливают необходимость изменить дозу тиреоидных гормонов, либо влияют на интерпретацию результатов диагностических исследований (см. таблицу).

При назначении пациенту с гипотиреозом заместительной терапии препаратами гормонов ЩЖ обязательно нужно выяснить, какие еще лекарственные препараты он получает [13]. Ряд препаратов может увеличивать потребность в левотироксине. Если не учитывать этот эффект, то достижение адекватной компенсации гипотиреоза может быть затруднено [2, 15].

Всасывание левотироксина в желудочно-кишечном тракте нарушается на фоне приема лекарственных средств, содержащих сульфат железа, холестирамина, антацидных препаратов, содержащих гидроксид алюминия [17]. Как правило, взаимодействие лекарственных средств при всасывании развивается при их одновременном приеме или если интервал между приемами составляет менее 2 ч. Если интервал между приемами лекарственных препаратов составляет более 4 ч, то их взаимодействие на уровне всасывания практически исключается. В ситуациях, когда пациенту, получающему левотироксин, необходимо лечение одним из указанных средств, препятствующих кишечной абсорбции, желательно максимально увеличить промежуток времени между приемами препаратов [2, 18].

При одновременном приеме с пищей всасывание одних лекарственных средств может замедляться и снижаться, других — наоборот ускоряться. Снижение всасывания левотироксина происходит при смешивании с пищей и может зависеть от ее качественного состава: содержания жиров, пищевых волокон, флавоноидов и т.д. Именно поэтому пациентам, получающим заместительную терапию, очень важно соблюдать правила приема левотироксина — утром натощак за 30 мин до первого приема пищи [19].

Ускорение метаболизма тироксина в печени наблюдается при одновременном приеме барбитуратов, рифампицина, фенитоина, карбамазепина [16]. В этой ситуации также необходимо увеличение дозы тиреоидных гормонов.

При приеме эстрогенсодержащих препаратов в печени увеличивается синтез ТСГ, что приводит к увеличению связанной фракции тиреоидных гормонов. При этом концентрация свободных тиреоидных гормонов может уменьшаться, что иногда может обусловливать необходимость увеличения принимаемой дозы [2].

В настоящее время в арсенале клинициста существуют высокоточные методы диагностики нарушений функции ЩЖ и современные препараты, позволяющие проводить адекватную заместительную терапию гипотиреоза. Однако многообразие клинических ситуаций, связанных с диагностикой заболеваний ЩЖ и методами оценки эффективности заместительной терапии гипотиреоза, требуют от врача более широкой эрудиции в вопросах физиологии и клинической фармакологии.