Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Рогаль Е.Ю.

Эндокринологический научный центр, Москва

Бельцевич Д.Г.

Эндокринологический научный центр, Москва

Фадеев В.В.

Эндокринологический научный центр, Москва

Молашенко Н.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Мельниченко Г.А.

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Диагностика первичного гиперальдостеронизма

Авторы:

Рогаль Е.Ю., Бельцевич Д.Г., Фадеев В.В., Молашенко Н.В., Мельниченко Г.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(2): 47‑52

Просмотров: 10808

Загрузок: 237

Как цитировать:

Рогаль Е.Ю., Бельцевич Д.Г., Фадеев В.В., Молашенко Н.В., Мельниченко Г.А. Диагностика первичного гиперальдостеронизма. Проблемы эндокринологии. 2010;56(2):47‑52.
Rogal' EIu, Bel'tsevich DG, Fadeev VV, Molashenko NV, Melnichenko GA. Diagnosis of primary hyperaldosteronism. Problemy Endokrinologii. 2010;56(2):47‑52. (In Russ.).

?>

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) — клинический синдром, характеризующийся повышенной концентрацией альдостерона (КА), которая относительно автономна от ренин-ангиотензиновой системы и не снижается при натриевой нагрузке. Повышение КА является причиной снижения ренина плазмы, задержки натрия и ускоренного выделения калия, артериальной гипертензии (АГ), а также ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

Несмотря на то что одной из хорошо известных причин АГ являлся ПГА, вплоть до 80-х годов прошлого столетия считалось, что распространенность последнего среди лиц с АГ варьирует от 0,05 до 2%; отчасти это было связано с отсутствием надежного скринингового теста, а также с переоценкой гипокалиемии и стойкой АГ как основных диагностических критериев ПГА [1]. С внедрением в клиническую практику определения отношения КА к активности ренина плазмы (АРП) в 1981 г. [2] частота выявления ПГА значительно возросла, и в настоящий момент данный клинический синдром признается одной из основных причин АГ многими исследователями. По современным представлениям, распространенность ПГА составляет почти 15% среди лиц с эссенциальной АГ и 30% — среди лиц с вторичными (симптоматическими) формами АГ [3].

В настоящее время выделяют несколько форм ПГА:

1. Альдостерон-продуцирующая аденома надпочечника (АПА; синдром Конна) — 30—50%.

2. Идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА), обусловленный двусторонней гиперплазией надпочечников — 45—65%.

3. Односторонняя гиперплазия надпочечника — менее 2%.

4. Альдостерон-продуцирующая карцинома — менее 1%.

5. Опухоль яичников, продуцирующая альдостерон — менее 1%.

6. Семейный гиперальдостеронизм 1-го типа (глюкокортикоид-подавляемый гиперальдостеронизм) — менее 2%.

7. Семейный гиперальдостеронизм 2-го типа (АПА или ИГА) — менее 2%.

Клиническая картина

Наиболее часто ПГА встречается у пациентов в возрасте 30—50 лет. АГ при ПГА является практически постоянным симптомом, ее частота составляет 75—98% [4, 5]. Степень повышения АД различна: АГ может быть как умеренной, мягкой, так и злокачественной, резистентной к гипотензивной терапии [6]. При описании первых 262 случаев ПГА в клинике Мейо c 1957 по 1986 г. максимальное АД составило 260/155 мм рт.ст., в среднем 184/112±28/16 мм рт.ст. [6]. Часто могут наблюдаться гипертонические кризы [7]. У пациентов с АПА чаще отмечается более высокое АД [8].

Гипокалиемия, до недавнего времени считавшаяся одним из патогномоничных симптомов ПГА, выявляется лишь у 9—37% больных [3, 9]. Концентрация калия сыворотки менее 3,5 ммоль/л отмечается у 50% больных с АПА и у 17% пациентов с ИГА [10, 11]. У пациентов с гипокалиемией возможны судороги, мышечная слабость, головные боли, полидипсия, полиурия, никтурия или сочетание перечисленных симптомов [12—14]. Полиурия и никтурия являются результатом нарушения концентрационной функции почек, индуцированной гипокалиемией. Иногда гипокалиемия может быть спровоцирована приемом диуретиков. Уровень натрия имеет тенденцию к высоконормальному или умеренно повышенному. Отечный синдром не характерен.

Диагностика

В соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ПГА (An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines) [15], целесообразно проведение диагностики ПГА в следующих группах пациентов:

— АГ I стадии по классификации Joint National Commission (JNC) — АД более 160—179/100—109 мм рт.ст.; АГ II стадии (АД более 180/110 мм рт.ст.);

— АГ, резистентная к медикаментозной терапии;

— АГ и гипокалиемия, спонтанная или индуцированная приемом диуретиков;

— АГ и инциденталомы надпочечников;

— АГ и отягощенный семейный анамнез раннего развития АГ или острых цереброваскулярных нарушений в возрасте моложе 40 лет;

— родственники I степени пациентов с ПГА, имеющие АГ.

В настоящее время альдостерон-рениновое соотношение (АРС) является самым надежным и доступным методом скрининга ПГА: результаты многочисленных исследований подтверждают диагностическое превосходство АРС по сравнению с отдельно применяемыми методами определения уровня калия или концентрации альдостерона (КА) (у обоих показателей низкая чувствительность), уровня ренина (низкая специфичность) [2, 16, 17]. Несмотря на то что АРС — широко распространенный тест первичной диагностики ПГА, существуют значительные вариации в диапазоне диагностических величин, связанные как с отсутствием стандартизации условий определения АРС, так и с использованием различных единиц измерения КА, АРП. В разных исследованиях показатель АРС изменяется от 20 до 100 [3, 18—23]. Однако большинство исследователей используют значение АРС в пределах 20—40. Согласно рекомендациям Clinical Practice Guidelines, диагностическим по наличию ПГА считают АРС 30 в традиционных единицах измерения (эквивалентно 830 при измерении альдостерона в СИ).

В соответствии с Clinical Practice Guidelines [15], существует ряд правил определения АРС. Исследование должно быть проведено в утренние часы (с 8:00 до 10:00), перед забором крови пациент должен сидеть в течение 5—10 мин. Перед проведением исследования у пациентов с гипокалиемией необходимо нормализовать уровень калия. Пациентам должна быть рекомендована диета без ограничения соли (как минимум 5—6 г поваренной соли в день) в течение 3 дней перед забором крови. Наиболее актуальным является вопрос об отмене гипотензивных препаратов, потенциально влияющих на диагностические КА, АРП и, как следствие, на АРС. Для достоверной интерпретации результатов АРС рекомендована отмена спиронолактона, эплеренона, амилорида, триамтерена, тиазидных диуретиков, препаратов из корня лакрицы не менее чем за 4 нед, а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов альдостерона, β-блокаторов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ренина, центральных α-адреномиметиков, нестероидных противовоспалительных препаратов не менее чем за 2 нед. При невозможности полной отмены указанных гипотензивных препаратов целесообразен перевод пациента на препараты с минимальным влиянием на КА, АРП, т.е. недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, α-адреноблокаторы, вазодилататоры. Это возможно у пациентов с умеренной АГ, однако может стать угрозой для жизни при тяжелом течении АГ, поэтому ряд авторов допускают определение АРС на фоне приема различных гипотензивных препаратов при обязательном условии отмены верошпирона, эплеренона, амилорида за 6 нед до диагностических манипуляций [24].

Существует также ряд заболеваний и состояний, наличие которых у пациента может затруднить интерпретацию АРС (пожилой возраст, хроническая почечная недостаточность, беременность).

Некоторые авторы спорят о надежности АРС как теста первичной диагностики ПГА в связи с множеством факторов, влияющих на данное соотношение, низкой воспроизводимостью, а также низкой специфичностью [25—27]. Дискуссии о валидности АРС как скринингового теста привели к попыткам найти альтернативные тесты первичной диагностики ПГА. G. Rossi и соавт. разработали формулу, с помощью которой вероятность ПГА рассчитывается на основании АРП, КА плазмы и концентрации калия [28].

Очевидно, что повышенный уровень АРС едва ли может быть адекватным критерием в дифференциальной диагностике ПГА, обусловленного автономной секрецией альдостерона, и низкорениновой АГ [27, 29, 30], в связи с чем релевантность повышенного АРС остается сомнительной. В то же время определение АРС у всех пациентов с АГ может привести к неоправданным экономическим затратам [26].

Несмотря на кажущуюся трудоемкость проведения этапа первичной диагностики ПГА, понимание характера воздействия гипотензивной терапии или других негативных влияний на диагностические КА и АРП делает возможной индивидуальную интерпретацию АРС в каждом конкретном случае.

Подтверждающие тесты и верификация нозологической формы

Многие авторы сходятся в мнении, что АРС должен использоваться как метод первичной диагностики ПГА с последующим проведением подтверждающих тестов только у пациентов с повышенным уровнем АРС. Существуют 4 теста, верифицирующих наличие ПГА: тест с внутривенной или пероральной натриевой нагрузкой, супрессивный тест с флудрокортизоном, тест с каптоприлом (см. таблицу).

Супрессивный тест с флудрокортизоном считается самым чувствительным в отношении ПГА, однако самым трудоемким и дорогостоящим и обусловливает необходимость обязательной 4-дневной госпитализации пациента [31—33].

Тест с пероральной натриевой нагрузкой обладает высокой чувствительностью и специфичностью, прост в выполнении, при этом не требуется госпитализация пациентов [24]. Автономная продукция альдостерона подтверждается повышенным уровнем его суточной экскреции, однако диагностическая точность снижается при использовании радиоиммунологического метода исследования (18-оксоглюкоронид альдостерона неустойчив в кислой среде). В России в связи с отсутствием возможности определения КА в суточной моче методом HPLC-тандемной масс-спектрометрии проведение данного теста в настоящее время не представляется возможным.

Тест с каптоприлом является самым простым в выполнении, однако наличие большого количества ложных результатов (как положительных, так и отрицательных) делает его неприемлемым в качестве высокоспецифичного верифицирующего теста [34—36].

Тест с внутривенной натриевой нагрузкой, обладая высокой чувствительностью и специфичностью, является безопасным, хорошо переносимым, однако отмечено небольшое число случаев транзиторного повышения АД во время теста [37, 38]. С учетом всех указанных диагностических проблем на современном этапе проведение теста с изотоническим раствором натрия хлорида представляется наиболее предпочтительным.

Применение одного из 4 подтверждающих тестов обязательно, так как позволяет с высокой степенью достоверности уменьшить количество ложноположительных диагнозов ПГА. Значительная вариабельность данных о чувствительности, специфичности и надежности (воспроизводимости) делает возможным выбор конкретного метода в зависимости от финансовых аспектов, комплаентности больного, особенностей лаборатории, предпочтений конкретных врачей.

Тест с постуральной нагрузкой («маршевая проба»), получивший развитие в 70-е годы XX века, в настоящее время имеет лишь вспомогательное значение при нерезультативности сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен (ССВЗК) (см. ниже) и наличии односторонней опухоли надпочечника по данным компьютерной томографии (КТ) [9, 39, 40].

Данный тест основан на том, что КА при АПА не отвечает на постуральное (при переходе из длительного горизонтального в вертикальное положение) стимулирующее влияние уровня ангиотензина II, тогда как КА при ИГА чувствительна к малейшим изменениям уровня ангиотензина II [41]. У пациентов с нормальным АД и АГ КА в ходе проведения «маршевой пробы» увеличивается в 2—4 раза по сравнению с базальной. У пациентов с ИГА отмечается умеренное повышение КА через 4 ч пребывания в вертикальном положении. У пациентов с ПГА отсутствие постурального повышения КА подтверждает диагноз АПА. Однако валидность «маршевой пробы» можно обсуждать лишь в случае сохраненного диурнального ритма секреции АКТГ, который оценивается по уровню кортизола в базальной точке и через 4 ч «ортостаза». В обзоре 16 исследований точность «маршевой пробы» составила 85% у 246 больных с хирургически подтвержденной АПА [6]. Недостатки метода объяснены тем, что часть АПА чувствительны к ангиотензину II, а ряд больных с ИГА отвечают отсутствием реакции КА при постуральном тесте [42].

Дифференциальная диагностика нозологических форм ПГА

После определения АРС и проведения подтверждающих тестов третьим этапом диагностической концепции является дифференциальная диагностика различных нозологических форм ПГА, которая может обусловить необходимость проведения различных исследований, в первую очередь КТ [22, 43].

АПА при КТ может определяться в виде небольших гиподенсных узлов (обычно диаметром менее 2 см), в то же время при ИГА надпочечники могут выглядеть как неизмененными, так и с узловыми образованиями. Диаметр опухоли при адренокортикальном раке с гиперпродукцией альдостерона почти всегда превышает 4 см, и, как у большинства АКР, на КТ можно выявить признаки, подозрительные в отношении злокачественного характера опухоли [44]. Ограничения КТ связаны с тем, что небольшие альдостеромы могут быть интерпретированы как ИГА при двустороннем или множественном характере узлового поражения надпочечников или не быть выявлены за счет малого размера [45, 46]. В то же время «очевидные» надпочечниковые микроаденомы фактически могут оказаться участками очаговой гиперплазии. Кроме того, односторонние гормонально-неактивные макроаденомы надпочечника достаточно типичны для пациентов старше 40 лет и по данным КТ не отличаются от АПА [47]. Односторонняя надпочечниковая гиперплазия (ОНГ) может выявляться на КТ в виде увеличения надпочечника или полностью соответствовать рентгенологической картине нормальных надпочечников.

В нескольких исследованиях проводилась сравнительная характеристика КТ и МРТ в выявлении альдостером [48, 49], и ни в одном достоверных преимуществ одного метода исследования перед другим зафиксировано не было.

Сравнительный селективный забор венозной крови

Латерализация источника гиперпродукции альдостерона крайне важна для выбора адекватного метода лечения ПГА. Как указывалось выше, визуализирующие методы не позволяют надежно выявлять микроаденомы или достоверно отличать гормонально-неактивные опухоли от АПА, что делает ССВЗК наиболее точным методом дифференциального диагноза различных нозологических форм ПГА. Так, в одном из исследований данные КТ соответствовали данным латерализации продукции альдостерона при ССВЗК только у 59 из 111 пациентов с хирургически верифицированной АПА. Чувствительность и специфичность ССВЗК при выявлении латерализации гиперпродукции альдостерона составляют 95 и 100% (КТ — 78 и 75% соответственно) [50—52]. В некоторых центрах выполняют ССВЗК всем больным с ПГА [50], в других избирательно используют этот метод, полагая, что ССВЗК не показан пациентам моложе 40 лет с одиночной односторонней очевидной аденомой по данным КТ [52].

Метод ССВЗК является дорогим и инвазивным, в связи с чем необходимость его применения обсуждается только для пациентов с доказанным диагнозом ПГА [46].

Сцинтиграфия с 131I-6β-йодметил-19-норхолестерином

Чувствительность данного метода в диагностике альдостером варьирует от 50 до 100% [53—56], что объясняется значимой корреляцией между захватом радиофармпрепарата и размером опухоли. Поскольку захват препарата незначителен при аденомах диаметром менее 1,5 см, сцинтиграфия с 131I-6β-йодметил-19-норхолестерином по сравнению с КТ высокого разрешения неинформативна при микронодулярных изменениях [57].

Таким образом, сцинтиграфия с 131I-6β-йодметил-19-норхолестерином является малоинформативной в дифференциальной диагностике форм ПГА и может использоваться только в качестве дополнительного метода обследования.

Исследование 18-гидроксикортикостерона

18-Гидроксикортикостерон (18-ГКС) — продукт гидроксилирования кортикостерона. У пациентов с АПА исходный утренний уровень 18-ГКС плазмы, как правило, превышает 100 нг/дл, тогда как у пациентов с ИГА он ниже 100 нг/дл [58]. Тем не менее точность теста недостаточна для дифференциального диагноза форм ПГА [6].

Заключение

На современном этапе чувствительность методов диагностики ПГА является достаточно высокой. В связи с этим как наиболее актуальная проявилась проблема снижения специфичности как первичной диагностики ПГА, так и АПА. Гипердиагностика ПГА привела, с одной стороны, к необоснованному применению дорогостоящих и инвазивных методов дифференциальной диагностики нозологических форм ПГА, с другой — к необоснованным хирургическим вмешательствам при гормонально-неактивных аденомах надпочечника, когда ССВЗК не проводится за «очевидностью» диагноза АПА. Необходимо помнить, что успех лечения и прогноз у этих больных напрямую зависят от своевременности диагноза, от понимания преимуществ и недостатков диагностических тестов ПГА, формирования правильных показаний к ССВЗК и подходов к дальнейшему лечению. Возможность полного излечения некоторых пациентов с ПГА при своевременной диагностике и выборе оптимальной тактики, а также современные эпидемиологические представления о распространенности заболевания делает проблему лечебно-диагностической концепции ПГА особенно актуальной.

Планируется проведение научно-исследовательской работы по созданию стандартизированного диагностического протокола ПГА при поддержке гранта Президента РФ.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail