Социальная значимость сахарного диабета 2-го типа (СД2) определяется широкой распространенностью, высокой инвалидизацией и смертностью от сердечно-сосудистых осложнений. Эпидемиологические исследования представили неопровержимые доказательства тесной связи СД2 и сердечно-сосудистой патологии. Высокий риск сосудистых поражений при СД2 дает основание рассматривать его в качестве предиктора ишемической болезни сердца [1].

Особый вклад в патогенез осложнений СД вносят специфические микрососудистые поражения, приводящие к нарушению зрения, функции почек и нервной системы. Ангиопатии нередко диагностируются на поздних стадиях СД2, поскольку традиционно рассматриваются как следствие длительной декомпенсации углеводного обмена. Между тем клинический опыт и данные литературы свидетельствуют о наличии специфических изменений в почках и сетчатке глаза соответственно у 10 и 20% больных СД2 на момент постановки диагноза [2, 3]. Поэтому целью настоящего исследовании явилось определение факторов риска развития сосудистых поражений на разных стадиях СД2 посредством комплексного анализа параметров метаболизма, гемограммы, тромбоцитарного и плазменного гемостаза у пациентов с различной выраженностью ангиопатий.

Обследованы 75 больных СД2 с давностью заболевания от 1 мес до 36 лет, не получающих противолипидемическую, антиагрегантную и/или антикоагулянтную терапию. В зависимости от наличия микро- и макрососудистых поражений были сформированы 3 группы: 1-я — пациенты с впервые выявленным СД2 без микро- и макрососудистых поражений с нормальными показателями систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, не получающие антигипертензивную терапию (3 мужчины и 8 женщин, средний возраст 51,1±8,9 года, длительность болезни не более 6 мес, САД 123,2±6,4 мм рт.ст., ДАД 79,2±3,0 мм рт.ст.); 2-я группа — пациенты с нефропатией на стадии микроальбуминурии, с непролиферативной ангиопатией сетчатки без макрососудистых поражений (15 мужчин, 27 женщин, средний возраст 55,7±9,5 года, длительность болезни 8,04±6,5 года, САД 134,6±17,2 мм рт.ст. ДАД 82,9±9,0 мм рт.ст., альбуминурия 80±9 мг/л); 3-я группа — пациенты с манифестными формами микро- и макроангиопатий (4 мужчины, 18 женщин, средний возраст 63,7±6,7 года, длительность болезни 17,9±8,4 года, САД 145,7±17,9 мм рт.ст., ДАД 86,6±7,8 мм рт.ст., суточная протеинурия 1,45±0,16 г/сут). У всех пациентов 3-й группы диагностирована стабильная стенокардия напряжения. Инфаркт миокарда в анамнезе имелся у 5, ангиопатии нижних конечностей — у 15 пациентов. Контрольную группу составили 20 практически здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 51,1±7,5 года, с САД 118,0±7,92 мм рт.ст., ДАД 77,3±4,9 мм рт.ст. Свидетельством физического благополучия у них явилось отсутствие жалоб, обращений по поводу хронических заболеваний, наличие полной трудоспособности ( не состоят на диспансерном учете).

Гемограмму и биохимические показатели исследовали на анализаторах ADVIA 1200 и ADVIA 1650 (Bayer); скорость клубочковой фильтрации — в пробе Реберга—Тареева, по клиренсу эндогенного креатинина за сутки. Показатели биохимической коагулограммы определяли с помощью анализатора гемокоагуляции ACL-7000 (Instrumentation Laboratory Company, США) с использованием стандартных наборов: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — APTT-SP(liquid), протромбиновое время (ПТВ) — Recombiplastin 2G, тромбиновое время (ТВ) — Thrombin time, фибриноген (ФБ) — Fib C (Instrumentation Laboratory Company, США). Агрегационную активность тромбоцитов (ААТ) исследовали турбидиметрическим методом на агрегометре АР 2110 (Беларусь). В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (Технология-стандарт, Россия), в конечной концентрации 1,25 мкг/мл (АДФ_1,25).

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета программ Statistica (Stat soft, версия 6.0, США) — ANOVA, проводили корреляционный анализ. Результаты по группам представлены в виде средней (М) ± стандартное отклонение (SD). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

В биохимических показателях выявлено наличие у пациентов 1-й группы наряду с гипергликемией и дислипидемией увеличение концентрации β-глобулинов (см. таблицу).

Биохимические показатели и ААТ у пациентов 2-й групп существенно не отличались от 1-й. Во 2-й группе пациентов отличительной чертой явилась лишь более высокая концентрация α₂-глобулинов и ФБ. При проведении корреляционного анализа обнаружены связи обратной направленности между основными параметрами агрегации (площадью под агрегационной кривой, степенью, скоростью агрегации) и АЧТВ (r=–0,37, p=0,017; r=–0,41, p=0,008; r=–0,51, p=0,001 соответственно).

Анализ биохимических показателей 3-й группы позволил выявить максимальные для обследуемого контингента уровни ОХС, ТГ, а также белков α₂-глобулиновой фракции и ФБ на фоне снижения концентрации общего белка, альбуминов и α₁-глобулинов. Такая диспротеинемия на фоне повышения концентрации креатинина, снижения скорости клубочковой фильтрации и протеинурии может быть связана с изменениями почечных функций. Средний объем тромбоцитов в этой группе был значимо увеличен (10,3±1,4 мкм³ против 9,2±1,4 мкм³ в контроле; p=0,002). Функциональная активность тромбоцитов в 2,2 раза превышала контрольные показатели и сопровождалась нарушением дезагрегации (28,4±18,5% против 49,7±19,9% в контроле; p=0,02). В показателях биохимической коагулограммы аналогично другим группам имелось укорочение АЧТВ (29,5±4,9 с против 33,9±4,3 с в контроле; p=0,005). Выявлены прямые связи умеренной силы в паре концентрация глюкозы — ЛПНП (r=0,51; p=0,02), параметры агрегации (площадь под агрегационной кривой, степень, скорость агрегации) — АЧТВ (r=–0,56, p=0,009; r=–0,47, p=0,04; r=–0,47, p=0,035 соответственно). Кроме того, в этой группе отмечено расширение связи показателей ААТ с белковыми фракциями крови. Здесь обнаружена обратная связь основных параметров агрегации (площадь под агрегационной кривой, степень, скорость агрегации) с концентрацией ФБ (r=–0,63, p=0,003; r=–0,61, p=0,005; r=–0,49, р=0,02 соответственно) и скорости агрегации тромбоцитов с α₁-глобулинами (r=–0,74; p=0,02).

Таким образом, у всех пациентов с СД2, независимо от наличия и выраженности ангиопатий, повышена ААТ и укорочено АЧТВ. Скорость агрегации в группе пациентов без сосудистых поражений находится в обратной связи с АЧТВ и не коррелирует с исследуемыми показателями белкового и липидного метаболизма. Наличие микро- и макрососудистых осложнений сопровождается появлением обратной связи между концентрацией ФБ и основными параметрами ААТ, а также между концентрацией α₁-глобулинов и скоростью ААТ.

Согласно полученным данным, у больных СД2 без сосудистых поражений выявлено повышение концентрации ТГ, ОХС и β-глобулинов. Сопряженные изменения показателей углеводного и липидного обмена свидетельствуют о наличии одного из ведущих факторов риска развития атеросклероза уже в дебюте СД2, что соответствует представлениям о возникновении СД2 на фоне метаболического синдрома [1]. Обнаруженное нами повышение концентрации β-глобулинов связано с изменениями липидного состава крови [4].

Помимо дислипидемии, к возможным факторам риска сосудистых поражений в группе больных без ангиопатий следует отнести и усиление функциональной активности тромбоцитов, что соответствует данным литературы. Показано, что при СД2 происходят многообразные структурно-функциональные изменения тромбоцитов вследствие нарушения физико-химических свойств мембраны, обусловленной изменением метаболизма арахидоновой кислоты, дисбалансом электролитов, снижением образования оксида азота [5, 6]. Указанные процессы индуцируют усиление экспрессии и активацию молекул адгезии, при помощи которых тромбоциты осуществляют контакт с лейкоцитами, участвуя в воспалительных реакциях, взаимодействуют с гликозированными липопротеидами, иммунными комплексами или фактором Виллебрандта, что также увеличивает их функциональную активность. Вероятно, активность тромбоцитов изменяется еще на стадии тромбоцитопоэза. В работах [7, 8] показана возможность влияния инсулина на клеточный цикл мегакариоцитов. Цитируемые экспериментальные сведения позволяют допустить возможность модулирующего влияния гиперинсулинемии на процессы дифференцировки клеток мегакариоцитарного ряда и объясняют появление в кровотоке молодых, высокоактивных тромбоцитов на ранних стадиях СД2. С этих позиций объяснимо отсутствие корреляций между ААТ и показателями метаболизма у пациентов без ангиопатий в нашем исследовании.

Анализ параметров биохимической коагулограммы позволил выявить признаки повышения активности внутреннего пути свертывания крови. АЧТВ у пациентов 1-й группы значимо ниже, чем в контроле. Обнаруженная нами обратная математическая, но прямая функциональная связь умеренной силы между скоростью агрегации и величиной АЧТВ подтверждает версию о триггерной роли тромбоцитов в процессе дискоагуляции при СД2.

Таким образом, уже на ранних стадиях СД2 выявляются метаболические и гемостатические изменения, являющиеся факторами риска развития сосудистых поражений. На стадии микрососудистых поражений имеется достоверное повышение концентрации α₂-глобулинов и ФБ. У пациентов с микро- и макроангиопатиями к описанным выше изменениям присоединяется снижение уровня α₁-глобулиновой фракции. В литературе имеются сведения о диспротеинемии в области глобулиновых фракций, возникновение которой связывают с появлением атипических белков вследствие гликозилирования белковых соединений либо с присутствием β-липопротеина, обладающего аномальной подвижностью в области α₂-глобулинового спектра [4]. Снижение концентрации α₁-глобулинов — следствие количественного уменьшения одного из доминантных фрагментов этой фракции — α-липопротеина, концентрация которого при СД2 снижена. Обнаруженные в нашем исследовании обратные связи между α₁-глобулинами и скоростью агрегации соответствуют данным литературы об угнетающем действии ЛПВП на ААТ [9].

Повышение концентрации ФБ отмечается в большинстве исследований, посвященных изучению состояния гемостаза у пациентов с СД2, и рассматривается как независимый прогностический фактор поражения сосудов [10, 11]. При СД гликозилирование ФБ приводит к формированию сгустков, устойчивых к действию плазмина [12]. Поэтому отмечаемое многими авторами угнетение фибринолиза при СД2 может быть связано не только со снижением фибринолитического потенциала [13], но и с изменением свойств ФБ. Кроме того, повышенная концентрация ФБ не только препятствует его связи с тромбоцитарной мембраной, но и приводит к стабилизационным реакциям с развитием рефрактерности к собственному дезагрегационному действию [14]. Указанные сведения позволяют объяснить обнаруженное нами значительное угнетение процесса дезагрегации и появление обратной связи между параметрами агрегации тромбоцитов и концентрацией ФБ. Выявленное у пациентов 3-й группы не только повышение ААТ, но и нарушение дезагрегации, свидетельствуют о возрастании тромбогенного потенциала. В условиях неполноценного фибринолиза длительный контакт сосудистой стенки с микротромбами и митогенами способствует развитию и прогрессированию макрососудистых поражений.

Таким образом, результаты исследования отражают наличие факторов риска сосудистых поражений на разных стадиях СД2. Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, усиление ААТ и укорочение АЧТВ имелись у всех пациентов, в том числе в дебюте заболевания, в отсутствие ангиопатий. Наличие диабетической нефропатии на стадии микроальбуминурии и непролиферативной ретинопатии характеризуется достоверным повышением концентрации α₂-глобулинов и ФБ. Стадия болезни с микро- и макрососудистыми проявлениями наряду с изменениями, описанными выше, сопровождается диспротеинемией большей выраженности и нарушением дезагрегации тромбоцитов.

1. СД2, независимо от наличия и выраженности ангиопатий, характеризуется гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией, увеличением агрегационной активности тромбоцитов и укорочением активированного частичного тромбопластинового времени.

2. Параметры агрегации (скорость, степень и площадь под агрегационной кривой) у пациентов без ангиопатий не имеют достоверной связи с концентрацией глюкозы, общего белка и его фракций, ФБ, липидами крови.

3. Наличие микро- и макрососудистых поражений при СД2 сопровождается дополнительным увеличением концентрации ФБ, α₂-глобулинов и снижением уровня α 1-глобулинов. На этой стадии болезни выявляется отрицательная связь между параметрами агрегации тромбоцитов и ФБ, скоростью агрегации и концентрацией α₁-глобулинов.