В настоящее время у диабетологов нет сомнений в том, что одной из основных целей лечения сахарного диабета (СД) 1-го и СД 2-го типа является как можно более раннее достижение и поддержание нормогликемии, что позволяет существенно снизить риск развития поздних осложнений [1, 2]. Единственным способом поддержания нормогликемии при СД 1-го типа является пожизненная заместительная инсулинотерапия с максимальной имитацией физиологической секреции инсулина [3].Кроме того, завершена длительная дискуссия о возможности применения инсулина для лечения больных СД 2-го типа: своевременное начало инсулинотерапии путем назначения базального инсулина становится правилом ведения этих пациентов [3, 4]. Известно, что «золотым стандартом» заместительной базальной инсулинотерапии является техника непрерывной подкожной инфузии инсулина (НПИИ) [5]. Однако высокая стоимость помповой инсулинотерапии ограничивает использование НПИИ относительно небольшим количеством пациентов с СД 1-го типа, в связи с чем основным препаратом для заместительной базальной инсулинотерапии в течение второй половины ХХ века был созданный в 1946 г. НПХ-инсулин. Однако действие НПХ-инсулина характеризуется пиком, наступающим через 6—8 ч после подкожного введения, что существенно увеличивает риск развития гипогликемических состояний [6, 7]. Кроме того, у НПХ-инсулина резко изменяется абсорбция [8], что усугубляется необходимостью ресуспендирования инсулина перед инъекцией. Эти особенности НПХ-инсулина в значительной степени ограничивают возможность достижения адекватного гликемического контроля у пациентов с СД 1-го и 2-го типа, что и послужило предпосылкой к разработке аналогов инсулина длительного действия с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Первым аналогом инсулина пролонгированного действия, внедренным в клиническую практику в 2000 г., стал инсулин гларгин. Инсулин гларгин обладает почти плоским профилем и меньшей вариабельностью действия, чем у НПХ-инсулина [6, 9], а длительность действия инсулина гларгин составляет 24 ч [9—13]. Улучшение фармакокинетических и фармакодинамических характеристик гларгина по сравнению с НПХ-инсулином связано с изменением его структуры: удлинением С-конца В-цепи с добавлением двух молекул аргинина в положении 30 и замещением С-концевой аминокислоты А-цепи аспарагина глицином [14]. Эти изменения привели к сдвигу изоэлектрической точки в направлении нейтрального рН по сравнению с таковой инсулина человека и к большей стабильности при низком рН инсулинового препарата во флаконе соответственно. Таким образом, при нейтральном рН гларгин менее растворим, чем инсулин человека, и после инъекции превращается в подкожных тканях в аморфный преципитат, что замедляет его абсорбцию и увеличивает продолжительность действия [15]. Более того, поскольку гларгин растворим в кислой среде, он не нуждается в ресуспендировании перед введением [16]. С-концевые молекулы диаргинила позволяют этому аналогу функционировать в подкожных тканях в качестве пролекарства с высвобождением активного вещества, которое в основном абсорбируется в кровеносное русло [17]. Инсулин гларгин может быть введен утром, днем или вечером в зависимости от образа жизни пациента, причем на абсорбцию гларгина не влияет физическая активность [18]. При введении один раз в день равновесное состояние достигается в течение нескольких дней без дальнейшего аккумулирования [12].

Инсулин детемир (детемир) стал вторым «пролонгированным» базальным инсулином, доступным для клинического использования. Он также производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с пропуском аминокислоты треонина в положении В30 В-цепи в молекуле инсулина человека и добавлением миристиновой жирной кислоты, связанной с ε-аминогруппой лизина в положении В29 [19]. Цель ацилирования инсулина состоит в использовании высокого сродства жирнокислотной цепи для связывания с альбумином, что увеличивает продолжительность его абсорбции и уменьшает вариабельность его биологической активности [20]. Вместе с тем ацилирование приводит к снижению сродства к инсулиновым рецепторам, что обусловливает необходимость в увеличении концентрации аналога инсулина для достижения эквивалентной биоактивности с препаратами инсулина человека, а для достижения такого же метаболического эффекта, как эффект неацилированных инсулинов, например НПХ-инсулина, требуются более высокие дозы ацилированного инсулина [21, 22]. Поэтому в коммерческом препарате детемира концентрация инсулина была увеличена в 4 раза до конечного молярного отношения 4:1 (1 единица детемира содержит 0,142 мг детемира, а 1 единица гларгина или НПХ — 0,0364 мг инсулина). В связи с высокой концентрацией препарата и связыванием с альбумином концентрация инсулина детемир в плазме оказывается намного выше концентрации инсулина человека или гларгина после подкожного введения такого же номинального количества единиц [14, 23—29].

Ввиду того, что СД — хроническое заболевание и назначение базального инсулина пациентам является пожизненным, основным условием применения препаратов аналогов инсулина в клинической практике является их безопасность. Исследования с использованием клеточных линий in vitro показали, что митогенная активность аналогов инсулина определяется главным образом длительностью нахождения инсулина на инсулиновых рецепторах и что увеличение периода полувыведения лиганд-рецепторного комплекса может сопровождаться высокой митогенной активностью [30, 31]. Скорость диссоциации гларгина с инсулиновым рецептором сопоставима с таковой у инсулина человека. Кроме того, ни НПХ-инсулин, ни гларгин не влияют на рост и апоптоз клеток коронарной артерии человека in vitro [32]. Простой инсулин человека и гларгин также не различались по своей митогенной активности в нормальных и трансформированных эпителиальных клетках молочной железы [33]. Гларгин не влиял на пролиферацию клеток карциномы поджелудочной железы и выживаемость пациентов с карциномой поджелудочной железы [34].

Действие пассивной диффузии ацилированного инсулина, которым является детемир, не приводит к увеличению митогенной активности. Более того, высокие концентрации циркулирующего липофильного ацилированного инсулина могут вызывать повышение концентрации инсулина в центральной нервной системе, особенно в гипоталамусе, что может сопровождаться угнетением аппетита и частично объяснять меньшее увеличение массы тела на фоне терапии детемиром по сравнению с НПХ-инсулином в условиях одинакового улучшения контроля гликемии [35—46].

Раннее прогрессирование диабетической ретинопатии оценивалось ретроспективно в 4 рандомизированных исследованиях, в которых сравнивали прогрессирование диабетической ретинопатии в группах, получавших гларгин и НПХ[47]. Риск раннего прогрессирования диабетической ретинопатии увеличивался на фоне гларгина не в большей степени, чем на фоне НПХ, и не превышал риск, который может быть связан с улучшением контроля гликемии. В 5-летнем проспективном открытом многоцентровом исследовании у пациентов с СД 2-го типа были подтверждены полученные ранее результаты, свидетельствовавшие об отсутствии дополнительного независимого риска прогрессирования диабетической ретинопатии у пациентов на фоне терапии гларгином по сравнению с НПХ-инсулином [48].

Основным преимуществом аналогов инсулина гларгина и детемира перед НПХ-инсулином является более низкая частота развития всех типов гипогликемических состояний. Однако при сравнении внутривенного введения аналога инсулина детемир и инсулина человека в биоэквивалентных дозах здоровым добровольцам было отмечено, что порог концентрации глюкозы в плазме, при которой появляется вегетативная симптоматика, выше, а степень нарушения когнитивной функции больше при развитии гипогликемии на фоне внутривенного введения детемира [24] при одинаковом уровне контринсулярных гормонов. Эти результаты подчеркивают необходимость проведения у пациентов с СД, получающих инсулин, исследований по определению, изменяют ли терапевтические дозы детемира ответ на гипогликемию по сравнению с НПХ-инсулином. Целесообразно постоянное мониторирование применения аналогов инсулина для дальнейшей оценки их краткосрочной и долговременной безопасности и профиля побочных эффектов.

Перспектива оптимального использования препаратов базального инсулина у пациентов с СД состоит в ясном понимании их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, полученных с помощью эугликемического клэмпа [49].Основной принцип этого метода заключается в том, что количество и длительность введения глюкозы путем внутривенной инфузии для поддержания эугликемии (или исходной гипергликемии у пациентов с СД, так называемой изогликемии) отражает биологическую активность введенного подкожно инсулина, что позволяет определить время начала его действия, пик активности и продолжительность действия. Для обеспечения воспроизводимости и надежности методов клэмпа требуются стандартизированные протоколы, чтобы результаты, полученные в разных группах исследования, были сопоставимыми [50].

Было показано, что после подкожной инъекции терапевтических доз (0,3 ед/кг) гларгина или НПХ-инсулина пациентам с СД 1-го типа действие гларгина начинается позже и длится дольше, чем при введении НПХ-инсулина: 1,5 и 22 ч и 0,8 и 14 ч соответственно [9]. Кроме того, 24-часовая продолжительность действия гларгина закономерно воспроизводится уже после 1-й недели введения препарата [14]. При этом в случае подкожного введения гларгина вариабельность его фармакокинетики и фармакодинамики меньше, чем НПХ-инсулина [9, 10], что закономерно отражает разную кинетику абсорбции препаратов и отсутствие необходимости ресуспендировать гларгин перед инъекцией (в отличие от НПХ-инсулина) [51, 52].

Поскольку действие гларгина, в отличие от НПХ-инсулина, лишено пика, то он ближе воспроизводит «золотой стандарт» заместительной базальной инсулинотерапии, т.е. НПИИ, и, следовательно, оптимально подходит для применения в качестве базального инсулина [9]. Одним из основных преимуществ гларгина перед НПХ-инсулином является низкий риск развития гипогликемии, в том числе ночной, что позволяет добиться нормогликемии натощак у пациентов с СД 1-го и 2-го типов при введении препарата перед ужином или сном [53]. У пациентов с СД 1-го типа 24-часовое действие гларгина помогает поддерживать нормогликемию в течение всего дня независимо от времени введения [54, 55]. Некоторые исследователи предполагают, что введение гларгина 2 раза в день предпочтительнее, чем введение один раз в день перед ужином, однако гларгин всегда следует вводить один раз в день, чтобы избежать риска развития гипогликемии, связанного с перекрыванием действия доз, вводимых каждые 12 ч [12, 13, 56]. При сравнении эффективности применения гларгина один раз в день в составе базисно-болюсной схемы инсулинотерапии и НПИИ не было получено различий в гликемическом контроле (HbA_1с) и частоте развития гипогликемии [57—60]. Однако более высокая стоимость (почти в 3,9 раза) НПИИ по сравнению со стоимостью базисно-болюсной схемы с применением гларгина делает последний вариант лечения более доступным для большинства пациентов с СД 1-го типа.

Результаты 6 рандомизированных контролируемых клинических исследований длительностью 24—52 нед, в которых сравнивалась терапия инсулином гларгином с НПХ-инсулином и участвовали более 200 пациентов с СД 2-го типа в группе лечения, продемонстрировали клинически значимое улучшение гликемического контроля при применении обоих видов инсулина [61—66], причем попытки достичь целевого уровня HbA_1с 7,0% оказываются успешными более чем у 50% пациентов при условии адекватной титрации. Однако клиническая ценность полученных результатов в большей степени лежит в области безопасности терапии: инсулин гларгин обладает значительными клиническими преимуществами перед НПХ-инсулином, поскольку реже вызывает гипогликемию, часто являющуюся препятствием к началу и интенсификации инсулинотерапии у пациентов с СД 2-го типа. Кроме того, снижение риска развития гипогликемии позволяет проводить более агрессивную титрацию дозы, т.е. большее количество пациентов могут достичь со временем более низкого уровня HbA_1с и поддерживать его.

Определение фармакокинетических и фармакодинамических свойств детемира сложнее из-за его более низкого (почти на 30%), чем у инсулина человека, сродства к инсулиновым рецепторам. Поэтому первые исследования были сосредоточены на поисках дозовой эквивалентности с инсулином человека, а также пропорциональности зависимых от дозы эффектов при молярном отношении детемира к НПХ 1:1 [23, 25, 26]. Как упоминалось ранее, впоследствии был изготовлен препарат детемира в его собственных «единицах» с молярным соотношением с нормальным НПХ 4:1 для обеспечения его соответствия биологической активности НПХ.

Определение фармакокинетики детемира представляет значительную сложность из-за невозможности различить в плазме его биодоступные, свободные и связанные с альбумином фракции, поэтому в большинстве исследований приводится только фармакодинамика детемира. В ряде исследований [9, 27, 29] был продемонстрирован зависимый от дозы эффект детемира у пациентов с СД 1-го типа: при введении детемира в терапевтической дозе 0,4 ед/кг максимальный эффект наступал через 7—10 ч при продолжительности действия до 20 ч, в то время как при введении более высоких доз 0,8 и 1,6 ед./кг окончание действия отодвигалось почти до 24 и 23 ч соответственно, однако появлялся четкий пик действия, характерный для НПХ-инсулина. При сравнении доз 0,15, 0,30 и 0,60 ед/кг детемира и НПХ было отмечено, что при введении доз, биоэквивалентных дозам НПХ, время окончания действия детемира не отличается от такового НПХ, кроме того, детемир обладает пиком действия [27, 29].

При сравнении действия и его вариабельности у гларгина и детемира было показано, что они оба обладают более гладким профилем действия и менее вариабельны по сравнению с НПХ[10, 51], однако для прямого сопоставления двух растворимых аналогов инсулина продленного действия необходимы дополнительные исследования.

К настоящему времени было проведено только одно сравнение фармакокинетики и фармакодинамики детемира и гларгина в параллельных группах пациентов с СД 1-го типа в ходе рандомизированного перекрестного двойного слепого исследования [13], в котором оба препарата вводились подкожно в переднюю стенку живота в дозе, эквивалентной 0,35 ед/кг. Было показано, что оба аналога базального инсулина оказывают одинаковый сахароснижающий эффект в течение первых 12 ч после инъекции, однако окончание этого действия у гларгина наступало через 24 ч (диапазон 23—24 ч), а у детемира — через 17,5 ч (диапазон 16—24 ч). Таким образом, средняя продолжительность действия детемира составила 19,4 ч, что согласуется с результатами предыдущих исследований с использованием той же методики клэмпа при более высоких (0,40 ед/кг) и при более низких (0,30 ед/кг) дозах детемира (см. рисунок).

Кроме того, активность детемира была на 30% ниже, чем гларгина (рассчитано по скорости инфузии глюкозы (СИГ)/24 ч) [13]. На фоне детемира наблюдался более ранний и выраженный, чем на фоне гларгина, подъем уровня свободных жирных кислот и кетоновых тел, что указывало на менее выраженный антилиполитический эффект, помимо менее выраженного сахароснижающего эффекта [13]. Таким образом, при СД 1-го типа продолжительность действия детемира в клинически значимых дозах 0,30—0,35 ед/кг [13, 15, 17] составляет менее 20 ч, что существенно меньше, чем у гларгина [10, 12, 13]. Эти данные являются основанием для применения детемира у пациентов с СД 1-го типа каждые 12 ч, что обеспечивает достижение равновесного состояния и постоянного метаболического эффекта [67]. В одном из последних проспективных многоцентровых наблюдательных исследований при переводе больных СД 2-го типа с терапии НПХ-инсулином или инсулином гларгин на детемир, 29% из них вводили детемир один раз в день; среднее снижение уровня HbA_1с по сравнению с исходным составило 0,54% [68].

Сравнение фармакодинамики гларгина и детемира у пациентов с СД 2-го типа было проведено в исследовании с параллельными группами, в котором участники были рандомизированы для получения гларгина (n=14; 0,4, 0,8 или 1,4 ед/кг) или детемира (n=13; 0,4, 0,8 или 1,4 ед/кг) в случайном порядке, в разные дни [11]. Максимальные концентрации инсулина были ниже и достигались позже в группе гларгина, чем в группе детемира, при всех дозах. В группе детемира, в меньшей степени проявлялось угнетение эндогенной секреции инсулина при дозах 0,4 и 0,8 ед/кг, что могло играть роль в кажущемся сходстве фармакодинамики этих двух аналогов. Разница в уровне С-пептида плазмы может свидетельствовать либо о более низкой активности детемира по сравнению с гларгином, либо о различиях в исходных характеристиках этих групп. Эндогенная продукция глюкозы была незначительно выше в группе детемира, чем в группе гларгина (0,4 ед/кг — 295±344 и 211±265 мг/кг; 0,8 ед/кг — 610±563 и 519±427 мг/кг соответственно). С учетом неоднородности популяции пациентов с СД 2-го типа, для лучшего изучения сходства и различий между профилями действия гларгина и детемира, вводимых в клинически значимых дозах, требуются исследования с перекрестным дизайном.

В целом данные всех исследований фармакодинамики и фармакокинетики у лиц без СД и у пациентов с СД 2-го типа [9, 10, 12,13, 23, 27, 29], несмотря на различия в использованных методах («искусственная поджелудочная железа» или клэмп вручную, дизайн исследований и т.д.), закономерно приводят к следующим выводам. Гларгин и детемир — разные аналоги инсулина пролонгированного действии, что обусловлено разной первичной структурой, механизмами действия, фармакокинетикой и фармакодинамикой. Так, продолжительность действия гларгина в равновесном состоянии превышает 24 ч [10, 13], что оправдывает его введение один раз в день. Напротив, у детемира продолжительность действия короче, чем у гларгина [10, 27, 29], даже в равновесном состоянии [13], что является убедительным основанием для введения детемира 2 раза в день у пациентов без остаточной функции β-клеток, т.е. у большинства пациентов с СД 1-го типа. Кроме того, одна «единица» детемира оказывается биоэквивалентной 1 МЕ НПХ человека при СД 1-го типа [29], но менее биоэквивалентной — при СД 2-го типа [69] и, как показывают клинические исследования, примерно на 30% менее активной, чем 1 единица гларгина при СД 1-го и 2-го типа.

В первых клинических исследованиях у пациентов с СД 1-го типа сравнивались терапия детемиром и НПХ-инсулином при введении обоих инсулинов 1 раз в сутки: было отмечено снижение риска развития ночной гипогликемии, меньшая вариабельность действия и менее выраженное увеличение массы тела у пациентов, получавших детемир, по сравнению с принимавшими НПХ-инсулин при одинаковом гликемическом контроле. При этом средняя доза инсулина детемир была в 2—3 раза выше, чем НПХ [70—72]. В более поздних исследованиях по оценке эффективности применения детемира и НПХ-инсулина 2 раза в день у пациентов с СД 1-го типа также было получено снижение риска развития ночной гипогликемии на фоне терапии детемиром [41—43, 67, 73].Сходные данные были получены при сравнении терапии детемиром и НПХ-инсулином при СД 2-го типа: при одинаковом улучшении гликемического контроля больше пациентов достигло HbA_1с <7,0% без ночной гипогликемии на фоне детемира, при этом отмечено более выраженное увеличение дозы детемира к 24-й неделе исследования по сравнению с 12-й неделей исследования, чем для НПХ (10,1 ед. и 3,1 МЕ соответственно), без дополнительного улучшения контроля гликемии за последние 12 нед [38].

В ряде исследований у пациентов с СД 1-го и 2-го типа было продемонстрировано, что по сравнению с НПХ-инсулином терапия детемиром способствует менее выраженному увеличению массы тела при сопоставимом гликемическом контроле [40]. Этот эффект, возможно, связан с уменьшением потребности в перекусах для коррекции гипогликемии и/или влиянием детемира на гипоталамические центры насыщения, обусловленным его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, что требует дальнейшего изучения.

До настоящего времени только в одном клиническом исследовании сравнивали эффективность гларгина и детемира, применявшихся при СД 2-го типа в качестве дополнительной терапии к пероральным сахароснижающим препаратам [74]. В этом 52-недельном открытом многонациональном исследовании в параллельных группах с участием 582 пациентов, ранее не получавших инсулин, было начато введение инсулина один раз в день вечером со стартовой дозы 12 ед. Детемир дополнительно вводили утром, если уровень глюкозы плазмы перед ужином превышал 7,0 ммоль/л. В группах детемира и гларгина наблюдалось одинаковое снижение уровня HbA_1с (с 8,6% исходно до 7,2 и 7,1% соответственно) и уровня глюкозы в плазме натощак (с 10,8 до 7,1 и 7,0 ммоль/л). Более того, доля пациентов, достигших <7,0% без гипогликемии, была также одинаковой (33 и 35% соответственно). Вместе с тем стоит подчеркнуть, что 55% пациентов, получавших инсулин детемир, для эффективного гликемического контроля потребовалось дополнительное введение препарата перед завтраком. Это привело к увеличению средней дозы инсулина детемир по сравнению с инсулином гларгин: средняя суточная доза детемира была выше [0,78 ед/кг (0,52 ед/кг при введении один раз в день, 1,00 ед/кг при введении 2 раза в день)], чем доза гларгина (0,44 МЕ/кг). Применение инсулина детемир сопровождалось меньшим увеличением массы тела по сравнению с группой, в которой использовался гларгин, (3,0 и 3,9 кг; р=0,01), однако эта разница достигалась за счет пациентов, завершивших исследование на одной инъекции инсулина детемир в день. В то же время у пациентов, получавших 2 инъекции инсулина детемира в день, увеличение массы тела составило 3,7 кг, что эквивалентно таковому на фоне применения инсулина гларгин.

Это первое параллельное сравнение инсулина детемир и инсулина гларгин в качестве дополнительной терапии к пероральным сахароснижающим препаратам у пациентов с СД 2-го типа продемонстрировало, что с помощью обоих аналогов можно достичь клинически значимого и одинакового улучшения гликемического контроля с одинаково низким риском развития гипогликемии, однако более 50% пациентов требуется двукратное введение инсулина детемир, что закономерно приводит к увеличению суммарной суточной дозы препарата, и, возможно, будет увеличивать стоимость лечения.

Для дальнейшего изучения сравнительной эффективности этих аналогов у пациентов с СД 1-го и 2-го типа требуются новые клинические исследования и более углубленный мета-анализ завершившихся.

Внедрение в клиническую практику двух аналогов инсулина пролонгированного действия — гларгина и детемира — является значительным прогрессом в заместительной базальной инсулинотерапии, в первую очередь благодаря снижению риска развития гипогликемии, что расширяет возможности достижения адекватного гликемического контроля. Полученные к настоящему времени результаты многочисленных исследований показывают, что гларгин обладает большей продолжительностью действия, которая позволяет вводить его 1 раз в сутки, в отличие от детемира, частота введения которого составляет 2 инъекции в сутки у большинства пациентов с СД 1-го типа и большинства пациентов с СД 2-го типа.