Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Bербовая Н.И.

Самарский государственный медицинский университет, Центр 'Диабет'

Аналоги инсулина пролонгированного действия: сравнительная характеристика строения, фармакологических свойств, возможностей клинического применения

Авторы:

Bербовая Н.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(2): 64‑71

Просмотров: 2057

Загрузок: 36

Как цитировать:

Bербовая Н.И. Аналоги инсулина пролонгированного действия: сравнительная характеристика строения, фармакологических свойств, возможностей клинического применения. Проблемы эндокринологии. 2010;56(2):64‑71.
Berbovaia NI. Long-acting insulin analogues: comparative characteristics of their structure, pharmacological properties, and potential for clinical application. Problemy Endokrinologii. 2010;56(2):64‑71. (In Russ.).

?>

В настоящее время у диабетологов нет сомнений в том, что одной из основных целей лечения сахарного диабета (СД) 1-го и СД 2-го типа является как можно более раннее достижение и поддержание нормогликемии, что позволяет существенно снизить риск развития поздних осложнений [1, 2]. Единственным способом поддержания нормогликемии при СД 1-го типа является пожизненная заместительная инсулинотерапия с максимальной имитацией физиологической секреции инсулина [3].Кроме того, завершена длительная дискуссия о возможности применения инсулина для лечения больных СД 2-го типа: своевременное начало инсулинотерапии путем назначения базального инсулина становится правилом ведения этих пациентов [3, 4]. Известно, что «золотым стандартом» заместительной базальной инсулинотерапии является техника непрерывной подкожной инфузии инсулина (НПИИ) [5]. Однако высокая стоимость помповой инсулинотерапии ограничивает использование НПИИ относительно небольшим количеством пациентов с СД 1-го типа, в связи с чем основным препаратом для заместительной базальной инсулинотерапии в течение второй половины ХХ века был созданный в 1946 г. НПХ-инсулин. Однако действие НПХ-инсулина характеризуется пиком, наступающим через 6—8 ч после подкожного введения, что существенно увеличивает риск развития гипогликемических состояний [6, 7]. Кроме того, у НПХ-инсулина резко изменяется абсорбция [8], что усугубляется необходимостью ресуспендирования инсулина перед инъекцией. Эти особенности НПХ-инсулина в значительной степени ограничивают возможность достижения адекватного гликемического контроля у пациентов с СД 1-го и 2-го типа, что и послужило предпосылкой к разработке аналогов инсулина длительного действия с улучшенными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.

Строение и физико-химические свойства

Первым аналогом инсулина пролонгированного действия, внедренным в клиническую практику в 2000 г., стал инсулин гларгин. Инсулин гларгин обладает почти плоским профилем и меньшей вариабельностью действия, чем у НПХ-инсулина [6, 9], а длительность действия инсулина гларгин составляет 24 ч [9—13]. Улучшение фармакокинетических и фармакодинамических характеристик гларгина по сравнению с НПХ-инсулином связано с изменением его структуры: удлинением С-конца В-цепи с добавлением двух молекул аргинина в положении 30 и замещением С-концевой аминокислоты А-цепи аспарагина глицином [14]. Эти изменения привели к сдвигу изоэлектрической точки в направлении нейтрального рН по сравнению с таковой инсулина человека и к большей стабильности при низком рН инсулинового препарата во флаконе соответственно. Таким образом, при нейтральном рН гларгин менее растворим, чем инсулин человека, и после инъекции превращается в подкожных тканях в аморфный преципитат, что замедляет его абсорбцию и увеличивает продолжительность действия [15]. Более того, поскольку гларгин растворим в кислой среде, он не нуждается в ресуспендировании перед введением [16]. С-концевые молекулы диаргинила позволяют этому аналогу функционировать в подкожных тканях в качестве пролекарства с высвобождением активного вещества, которое в основном абсорбируется в кровеносное русло [17]. Инсулин гларгин может быть введен утром, днем или вечером в зависимости от образа жизни пациента, причем на абсорбцию гларгина не влияет физическая активность [18]. При введении один раз в день равновесное состояние достигается в течение нескольких дней без дальнейшего аккумулирования [12].

Инсулин детемир (детемир) стал вторым «пролонгированным» базальным инсулином, доступным для клинического использования. Он также производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с пропуском аминокислоты треонина в положении В30 В-цепи в молекуле инсулина человека и добавлением миристиновой жирной кислоты, связанной с ε-аминогруппой лизина в положении В29 [19]. Цель ацилирования инсулина состоит в использовании высокого сродства жирнокислотной цепи для связывания с альбумином, что увеличивает продолжительность его абсорбции и уменьшает вариабельность его биологической активности [20]. Вместе с тем ацилирование приводит к снижению сродства к инсулиновым рецепторам, что обусловливает необходимость в увеличении концентрации аналога инсулина для достижения эквивалентной биоактивности с препаратами инсулина человека, а для достижения такого же метаболического эффекта, как эффект неацилированных инсулинов, например НПХ-инсулина, требуются более высокие дозы ацилированного инсулина [21, 22]. Поэтому в коммерческом препарате детемира концентрация инсулина была увеличена в 4 раза до конечного молярного отношения 4:1 (1 единица детемира содержит 0,142 мг детемира, а 1 единица гларгина или НПХ — 0,0364 мг инсулина). В связи с высокой концентрацией препарата и связыванием с альбумином концентрация инсулина детемир в плазме оказывается намного выше концентрации инсулина человека или гларгина после подкожного введения такого же номинального количества единиц [14, 23—29].

Безопасность

Ввиду того, что СД — хроническое заболевание и назначение базального инсулина пациентам является пожизненным, основным условием применения препаратов аналогов инсулина в клинической практике является их безопасность. Исследования с использованием клеточных линий in vitro показали, что митогенная активность аналогов инсулина определяется главным образом длительностью нахождения инсулина на инсулиновых рецепторах и что увеличение периода полувыведения лиганд-рецепторного комплекса может сопровождаться высокой митогенной активностью [30, 31]. Скорость диссоциации гларгина с инсулиновым рецептором сопоставима с таковой у инсулина человека. Кроме того, ни НПХ-инсулин, ни гларгин не влияют на рост и апоптоз клеток коронарной артерии человека in vitro [32]. Простой инсулин человека и гларгин также не различались по своей митогенной активности в нормальных и трансформированных эпителиальных клетках молочной железы [33]. Гларгин не влиял на пролиферацию клеток карциномы поджелудочной железы и выживаемость пациентов с карциномой поджелудочной железы [34].

Действие пассивной диффузии ацилированного инсулина, которым является детемир, не приводит к увеличению митогенной активности. Более того, высокие концентрации циркулирующего липофильного ацилированного инсулина могут вызывать повышение концентрации инсулина в центральной нервной системе, особенно в гипоталамусе, что может сопровождаться угнетением аппетита и частично объяснять меньшее увеличение массы тела на фоне терапии детемиром по сравнению с НПХ-инсулином в условиях одинакового улучшения контроля гликемии [35—46].

Раннее прогрессирование диабетической ретинопатии оценивалось ретроспективно в 4 рандомизированных исследованиях, в которых сравнивали прогрессирование диабетической ретинопатии в группах, получавших гларгин и НПХ[47]. Риск раннего прогрессирования диабетической ретинопатии увеличивался на фоне гларгина не в большей степени, чем на фоне НПХ, и не превышал риск, который может быть связан с улучшением контроля гликемии. В 5-летнем проспективном открытом многоцентровом исследовании у пациентов с СД 2-го типа были подтверждены полученные ранее результаты, свидетельствовавшие об отсутствии дополнительного независимого риска прогрессирования диабетической ретинопатии у пациентов на фоне терапии гларгином по сравнению с НПХ-инсулином [48].

Основным преимуществом аналогов инсулина гларгина и детемира перед НПХ-инсулином является более низкая частота развития всех типов гипогликемических состояний. Однако при сравнении внутривенного введения аналога инсулина детемир и инсулина человека в биоэквивалентных дозах здоровым добровольцам было отмечено, что порог концентрации глюкозы в плазме, при которой появляется вегетативная симптоматика, выше, а степень нарушения когнитивной функции больше при развитии гипогликемии на фоне внутривенного введения детемира [24] при одинаковом уровне контринсулярных гормонов. Эти результаты подчеркивают необходимость проведения у пациентов с СД, получающих инсулин, исследований по определению, изменяют ли терапевтические дозы детемира ответ на гипогликемию по сравнению с НПХ-инсулином. Целесообразно постоянное мониторирование применения аналогов инсулина для дальнейшей оценки их краткосрочной и долговременной безопасности и профиля побочных эффектов.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства

Перспектива оптимального использования препаратов базального инсулина у пациентов с СД состоит в ясном понимании их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, полученных с помощью эугликемического клэмпа [49].Основной принцип этого метода заключается в том, что количество и длительность введения глюкозы путем внутривенной инфузии для поддержания эугликемии (или исходной гипергликемии у пациентов с СД, так называемой изогликемии) отражает биологическую активность введенного подкожно инсулина, что позволяет определить время начала его действия, пик активности и продолжительность действия. Для обеспечения воспроизводимости и надежности методов клэмпа требуются стандартизированные протоколы, чтобы результаты, полученные в разных группах исследования, были сопоставимыми [50].

Было показано, что после подкожной инъекции терапевтических доз (0,3 ед/кг) гларгина или НПХ-инсулина пациентам с СД 1-го типа действие гларгина начинается позже и длится дольше, чем при введении НПХ-инсулина: 1,5 и 22 ч и 0,8 и 14 ч соответственно [9]. Кроме того, 24-часовая продолжительность действия гларгина закономерно воспроизводится уже после 1-й недели введения препарата [14]. При этом в случае подкожного введения гларгина вариабельность его фармакокинетики и фармакодинамики меньше, чем НПХ-инсулина [9, 10], что закономерно отражает разную кинетику абсорбции препаратов и отсутствие необходимости ресуспендировать гларгин перед инъекцией (в отличие от НПХ-инсулина) [51, 52].

Поскольку действие гларгина, в отличие от НПХ-инсулина, лишено пика, то он ближе воспроизводит «золотой стандарт» заместительной базальной инсулинотерапии, т.е. НПИИ, и, следовательно, оптимально подходит для применения в качестве базального инсулина [9]. Одним из основных преимуществ гларгина перед НПХ-инсулином является низкий риск развития гипогликемии, в том числе ночной, что позволяет добиться нормогликемии натощак у пациентов с СД 1-го и 2-го типов при введении препарата перед ужином или сном [53]. У пациентов с СД 1-го типа 24-часовое действие гларгина помогает поддерживать нормогликемию в течение всего дня независимо от времени введения [54, 55]. Некоторые исследователи предполагают, что введение гларгина 2 раза в день предпочтительнее, чем введение один раз в день перед ужином, однако гларгин всегда следует вводить один раз в день, чтобы избежать риска развития гипогликемии, связанного с перекрыванием действия доз, вводимых каждые 12 ч [12, 13, 56]. При сравнении эффективности применения гларгина один раз в день в составе базисно-болюсной схемы инсулинотерапии и НПИИ не было получено различий в гликемическом контроле (HbA) и частоте развития гипогликемии [57—60]. Однако более высокая стоимость (почти в 3,9 раза) НПИИ по сравнению со стоимостью базисно-болюсной схемы с применением гларгина делает последний вариант лечения более доступным для большинства пациентов с СД 1-го типа.

Результаты 6 рандомизированных контролируемых клинических исследований длительностью 24—52 нед, в которых сравнивалась терапия инсулином гларгином с НПХ-инсулином и участвовали более 200 пациентов с СД 2-го типа в группе лечения, продемонстрировали клинически значимое улучшение гликемического контроля при применении обоих видов инсулина [61—66], причем попытки достичь целевого уровня HbA 7,0% оказываются успешными более чем у 50% пациентов при условии адекватной титрации. Однако клиническая ценность полученных результатов в большей степени лежит в области безопасности терапии: инсулин гларгин обладает значительными клиническими преимуществами перед НПХ-инсулином, поскольку реже вызывает гипогликемию, часто являющуюся препятствием к началу и интенсификации инсулинотерапии у пациентов с СД 2-го типа. Кроме того, снижение риска развития гипогликемии позволяет проводить более агрессивную титрацию дозы, т.е. большее количество пациентов могут достичь со временем более низкого уровня HbA и поддерживать его.

Определение фармакокинетических и фармакодинамических свойств детемира сложнее из-за его более низкого (почти на 30%), чем у инсулина человека, сродства к инсулиновым рецепторам. Поэтому первые исследования были сосредоточены на поисках дозовой эквивалентности с инсулином человека, а также пропорциональности зависимых от дозы эффектов при молярном отношении детемира к НПХ 1:1 [23, 25, 26]. Как упоминалось ранее, впоследствии был изготовлен препарат детемира в его собственных «единицах» с молярным соотношением с нормальным НПХ 4:1 для обеспечения его соответствия биологической активности НПХ.

Определение фармакокинетики детемира представляет значительную сложность из-за невозможности различить в плазме его биодоступные, свободные и связанные с альбумином фракции, поэтому в большинстве исследований приводится только фармакодинамика детемира. В ряде исследований [9, 27, 29] был продемонстрирован зависимый от дозы эффект детемира у пациентов с СД 1-го типа: при введении детемира в терапевтической дозе 0,4 ед/кг максимальный эффект наступал через 7—10 ч при продолжительности действия до 20 ч, в то время как при введении более высоких доз 0,8 и 1,6 ед./кг окончание действия отодвигалось почти до 24 и 23 ч соответственно, однако появлялся четкий пик действия, характерный для НПХ-инсулина. При сравнении доз 0,15, 0,30 и 0,60 ед/кг детемира и НПХ было отмечено, что при введении доз, биоэквивалентных дозам НПХ, время окончания действия детемира не отличается от такового НПХ, кроме того, детемир обладает пиком действия [27, 29].

При сравнении действия и его вариабельности у гларгина и детемира было показано, что они оба обладают более гладким профилем действия и менее вариабельны по сравнению с НПХ[10, 51], однако для прямого сопоставления двух растворимых аналогов инсулина продленного действия необходимы дополнительные исследования.

К настоящему времени было проведено только одно сравнение фармакокинетики и фармакодинамики детемира и гларгина в параллельных группах пациентов с СД 1-го типа в ходе рандомизированного перекрестного двойного слепого исследования [13], в котором оба препарата вводились подкожно в переднюю стенку живота в дозе, эквивалентной 0,35 ед/кг. Было показано, что оба аналога базального инсулина оказывают одинаковый сахароснижающий эффект в течение первых 12 ч после инъекции, однако окончание этого действия у гларгина наступало через 24 ч (диапазон 23—24 ч), а у детемира — через 17,5 ч (диапазон 16—24 ч). Таким образом, средняя продолжительность действия детемира составила 19,4 ч, что согласуется с результатами предыдущих исследований с использованием той же методики клэмпа при более высоких (0,40 ед/кг) и при более низких (0,30 ед/кг) дозах детемира (см. рисунок).

Рисунок 1. Средняя продолжительность действия инсулина детемир в зависимости от дозы на фоне эугликемического клэмпа. Цит. по: D.R. Owens, G.B.Bolli. Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10: 5.

Кроме того, активность детемира была на 30% ниже, чем гларгина (рассчитано по скорости инфузии глюкозы (СИГ)/24 ч) [13]. На фоне детемира наблюдался более ранний и выраженный, чем на фоне гларгина, подъем уровня свободных жирных кислот и кетоновых тел, что указывало на менее выраженный антилиполитический эффект, помимо менее выраженного сахароснижающего эффекта [13]. Таким образом, при СД 1-го типа продолжительность действия детемира в клинически значимых дозах 0,30—0,35 ед/кг [13, 15, 17] составляет менее 20 ч, что существенно меньше, чем у гларгина [10, 12, 13]. Эти данные являются основанием для применения детемира у пациентов с СД 1-го типа каждые 12 ч, что обеспечивает достижение равновесного состояния и постоянного метаболического эффекта [67]. В одном из последних проспективных многоцентровых наблюдательных исследований при переводе больных СД 2-го типа с терапии НПХ-инсулином или инсулином гларгин на детемир, 29% из них вводили детемир один раз в день; среднее снижение уровня HbA по сравнению с исходным составило 0,54% [68].

Сравнение фармакодинамики гларгина и детемира у пациентов с СД 2-го типа было проведено в исследовании с параллельными группами, в котором участники были рандомизированы для получения гларгина (n=14; 0,4, 0,8 или 1,4 ед/кг) или детемира (n=13; 0,4, 0,8 или 1,4 ед/кг) в случайном порядке, в разные дни [11]. Максимальные концентрации инсулина были ниже и достигались позже в группе гларгина, чем в группе детемира, при всех дозах. В группе детемира, в меньшей степени проявлялось угнетение эндогенной секреции инсулина при дозах 0,4 и 0,8 ед/кг, что могло играть роль в кажущемся сходстве фармакодинамики этих двух аналогов. Разница в уровне С-пептида плазмы может свидетельствовать либо о более низкой активности детемира по сравнению с гларгином, либо о различиях в исходных характеристиках этих групп. Эндогенная продукция глюкозы была незначительно выше в группе детемира, чем в группе гларгина (0,4 ед/кг — 295±344 и 211±265 мг/кг; 0,8 ед/кг — 610±563 и 519±427 мг/кг соответственно). С учетом неоднородности популяции пациентов с СД 2-го типа, для лучшего изучения сходства и различий между профилями действия гларгина и детемира, вводимых в клинически значимых дозах, требуются исследования с перекрестным дизайном.

В целом данные всех исследований фармакодинамики и фармакокинетики у лиц без СД и у пациентов с СД 2-го типа [9, 10, 12,13, 23, 27, 29], несмотря на различия в использованных методах («искусственная поджелудочная железа» или клэмп вручную, дизайн исследований и т.д.), закономерно приводят к следующим выводам. Гларгин и детемир — разные аналоги инсулина пролонгированного действии, что обусловлено разной первичной структурой, механизмами действия, фармакокинетикой и фармакодинамикой. Так, продолжительность действия гларгина в равновесном состоянии превышает 24 ч [10, 13], что оправдывает его введение один раз в день. Напротив, у детемира продолжительность действия короче, чем у гларгина [10, 27, 29], даже в равновесном состоянии [13], что является убедительным основанием для введения детемира 2 раза в день у пациентов без остаточной функции β-клеток, т.е. у большинства пациентов с СД 1-го типа. Кроме того, одна «единица» детемира оказывается биоэквивалентной 1 МЕ НПХ человека при СД 1-го типа [29], но менее биоэквивалентной — при СД 2-го типа [69] и, как показывают клинические исследования, примерно на 30% менее активной, чем 1 единица гларгина при СД 1-го и 2-го типа.

В первых клинических исследованиях у пациентов с СД 1-го типа сравнивались терапия детемиром и НПХ-инсулином при введении обоих инсулинов 1 раз в сутки: было отмечено снижение риска развития ночной гипогликемии, меньшая вариабельность действия и менее выраженное увеличение массы тела у пациентов, получавших детемир, по сравнению с принимавшими НПХ-инсулин при одинаковом гликемическом контроле. При этом средняя доза инсулина детемир была в 2—3 раза выше, чем НПХ [70—72]. В более поздних исследованиях по оценке эффективности применения детемира и НПХ-инсулина 2 раза в день у пациентов с СД 1-го типа также было получено снижение риска развития ночной гипогликемии на фоне терапии детемиром [41—43, 67, 73].Сходные данные были получены при сравнении терапии детемиром и НПХ-инсулином при СД 2-го типа: при одинаковом улучшении гликемического контроля больше пациентов достигло HbA <7,0% без ночной гипогликемии на фоне детемира, при этом отмечено более выраженное увеличение дозы детемира к 24-й неделе исследования по сравнению с 12-й неделей исследования, чем для НПХ (10,1 ед. и 3,1 МЕ соответственно), без дополнительного улучшения контроля гликемии за последние 12 нед [38].

В ряде исследований у пациентов с СД 1-го и 2-го типа было продемонстрировано, что по сравнению с НПХ-инсулином терапия детемиром способствует менее выраженному увеличению массы тела при сопоставимом гликемическом контроле [40]. Этот эффект, возможно, связан с уменьшением потребности в перекусах для коррекции гипогликемии и/или влиянием детемира на гипоталамические центры насыщения, обусловленным его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, что требует дальнейшего изучения.

До настоящего времени только в одном клиническом исследовании сравнивали эффективность гларгина и детемира, применявшихся при СД 2-го типа в качестве дополнительной терапии к пероральным сахароснижающим препаратам [74]. В этом 52-недельном открытом многонациональном исследовании в параллельных группах с участием 582 пациентов, ранее не получавших инсулин, было начато введение инсулина один раз в день вечером со стартовой дозы 12 ед. Детемир дополнительно вводили утром, если уровень глюкозы плазмы перед ужином превышал 7,0 ммоль/л. В группах детемира и гларгина наблюдалось одинаковое снижение уровня HbA (с 8,6% исходно до 7,2 и 7,1% соответственно) и уровня глюкозы в плазме натощак (с 10,8 до 7,1 и 7,0 ммоль/л). Более того, доля пациентов, достигших <7,0% без гипогликемии, была также одинаковой (33 и 35% соответственно). Вместе с тем стоит подчеркнуть, что 55% пациентов, получавших инсулин детемир, для эффективного гликемического контроля потребовалось дополнительное введение препарата перед завтраком. Это привело к увеличению средней дозы инсулина детемир по сравнению с инсулином гларгин: средняя суточная доза детемира была выше [0,78 ед/кг (0,52 ед/кг при введении один раз в день, 1,00 ед/кг при введении 2 раза в день)], чем доза гларгина (0,44 МЕ/кг). Применение инсулина детемир сопровождалось меньшим увеличением массы тела по сравнению с группой, в которой использовался гларгин, (3,0 и 3,9 кг; р=0,01), однако эта разница достигалась за счет пациентов, завершивших исследование на одной инъекции инсулина детемир в день. В то же время у пациентов, получавших 2 инъекции инсулина детемира в день, увеличение массы тела составило 3,7 кг, что эквивалентно таковому на фоне применения инсулина гларгин.

Это первое параллельное сравнение инсулина детемир и инсулина гларгин в качестве дополнительной терапии к пероральным сахароснижающим препаратам у пациентов с СД 2-го типа продемонстрировало, что с помощью обоих аналогов можно достичь клинически значимого и одинакового улучшения гликемического контроля с одинаково низким риском развития гипогликемии, однако более 50% пациентов требуется двукратное введение инсулина детемир, что закономерно приводит к увеличению суммарной суточной дозы препарата, и, возможно, будет увеличивать стоимость лечения.

Для дальнейшего изучения сравнительной эффективности этих аналогов у пациентов с СД 1-го и 2-го типа требуются новые клинические исследования и более углубленный мета-анализ завершившихся.

Заключение

Внедрение в клиническую практику двух аналогов инсулина пролонгированного действия — гларгина и детемира — является значительным прогрессом в заместительной базальной инсулинотерапии, в первую очередь благодаря снижению риска развития гипогликемии, что расширяет возможности достижения адекватного гликемического контроля. Полученные к настоящему времени результаты многочисленных исследований показывают, что гларгин обладает большей продолжительностью действия, которая позволяет вводить его 1 раз в сутки, в отличие от детемира, частота введения которого составляет 2 инъекции в сутки у большинства пациентов с СД 1-го типа и большинства пациентов с СД 2-го типа.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail