На долю CUP-синдрома приходится от 1 до 5% всех случаев злокачественных новообразований головы и шеи, представленных плоскоклеточным раком в 50—70% [1, 2]. Большинство первоначально скрытопротекающих злокачественных опухолей ротоглотки оказываются ассоциированными с вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого риска.

По имеющимся данным [3, 4], причиной роста заболеваемости, согласно МКБ10 «Злокачественные новообразования без уточнения локализации. C80», является рост ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака ротоглотки. Во всем мире распространенность ВПЧ в области головы и шеи колеблется от 22 до 91%. Экспрессия белка p16 остается важным суррогатным маркером ВПЧ-статуса (хотя до 15% p16-положительных опухолей имеют ДНК-отрицательный статус ВПЧ), что в настоящее время является наиболее важным независимым прогностическим фактором при плоскоклеточном раке ротоглотки [5].

На сегодняшний день нет общего консенсуса относительно последовательности и объема диагностических исследований при CUP-синдроме. Совершенствование методов визуализации, эндоскопических методов, внедрение узкополосной визуализации (NBI) значительно улучшили показатели выявления первичной опухоли области головы и шеи [6]. Однако, несмотря на это, примерно 50% первичных опухолей остаются невыявленными [7, 8].

Как правило, идентификация первичного опухолевого очага важна для оптимального лечения. В настоящее время стандартная терапия пациентов с такой патологией основана на хирургическом вмешательстве и/или лучевой терапии: оба метода обеспечивают высокий уровень локорегионарного контроля, но отличаются выраженностью развивающихся поздних лучевых повреждений и техническими трудностями резекции анатомически сложной зоны (ротоглотки).

В последние десятилетия трансоральная хирургия демонстрирует высокую эффективность идентификации и лечения больных раком ротоглотки у пациентов с CUP-синдромом.

В 2022 г. Ali Al-Lami и соавт. [9] провели систематический обзор, направленный на оценку эффективности трансоральной роботизированной хирургии (TORS), трансоральной лазерной хирургии (TLM) и эндоскопической электрокоагуляции в диагностике первичного очага области головы и шеи у пациентов без выявленного первичного очага. Скрыто протекающий первичный опухолевый очаг был выявлен у 567 (64%) из 777 пациентов (95% ДИ 54—73). Показатели первичной идентификации составили 45% (n=273) при лингвальной и 32% (n=118) при небной тонзиллэктомии. Показатели первичной идентификации рака с помощью хирургических методов следующие: TORS — 60% (95%ДИ 49—70), TLM — 80% (95%ДИ 0,58—1,01), эндоскопическая электрокоагуляция — 41% (95%ДИ 0,05—0,76). В 68% случаев впервые выявленные опухоли были ассоциированы с ВПЧ.

На сегодняшний день нет единого мнения, следует ли выполнять тонзиллэктомию и мукозэктомию в обязательном порядке. Рекомендации ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2019 г. подчеркивают важность проведения ипсилатеральной небной тонзиллэктомии у данной категории пациентов. В случае двусторонней лимфаденопатии, если первичный очаг не подтвержден при эндоскопическом исследовании, рекомендуется осуществлять одностороннюю лингвальную тонзиллэктомию на стороне с большим опухолевым поражением лимфатических узлов.

Интерпретируя полученные данные, следует отметить, что поиск первичной карциномы ротоглотки (корня языка и небной миндалины) у пациентов с ВПЧ-положительным статусом метастатически пораженных лимфатических узлов шеи имеет важное значение. Выявление гиперэкспрессии белка p16 у пациентов с CUP-синдромом позволит раньше выполнить лингвальную тонзиллэктомию и, возможно, идентифицировать скрытую первичную опухоль.

Цель работы — проанализировать значимость тонзиллэктомии язычной миндалины в выявлении первичной опухоли корня языка у пациентов с метастатическим поражением лимфатических узлов шеи неизвестной первичной локализации (CUP-синдром).

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ с использованием данных, которые были получены из разных источников. Вся информация взята из первоисточников: форма 025/у Медицинская карта пациента, получающего медицинскую помощь в амбулаторных условиях, и Медицинская карта стационарного больного (форма 003/у) 68 пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах без выявленного первичного очага, лечившихся в условиях Государственного автономного учреждения здравоохранения «Челябинского областного клинического центра онкологии и ядерной медицины» в период с 2016 г. по январь 2024 г.

Для включения в данное исследование пациент соответствовал следующим критериям:

— морфологически верифицированные метастазы плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи;

— отсутствие первичной опухоли после первичного клинического обследования;

— отсутствие данных, подтверждающих метастатическое поражение лимфатических узлов другой локализации (отдаленное метастазирование).

Пациентам проводилось комплексное обследование, включающее сбор анамнестических данных и физикальный осмотр, общие клинические лабораторные и эндоскопические исследования, которые проводились с использованием ларинго-, гастро- и колоноскопов компании Olympus. При проведении тонкоигольной аспирационной биопсии лимфатических узлов шеи под ультразвуковым контролем применялись экспертные ультразвуковые системы различных производителей: LOGIC-9 и LOGIC-500 компании GE (США), Philips epig 7, HDI-1500 от Philips-ATL, а также Canon aplio 500. Эти аппараты позволяют детально визуализировать лимфатические узлы и мягкие ткани шеи, органы брюшной полости и малого таза. Компьютерная и магнитно-резонансная томография были проведенына томографах GE Optima660 и GE Signa Voyager с применением контрастного усиления препаратом Кларискан. Внутривенное введение контрастных веществ омнипак (36 мг/мл) или ультравист (300) осуществлялось в дозировке 1 мл на килограмм массы тела пациента. Позитронно-эмиссионная томография с использованием 18-фтордезоксиглюкозы проводилась на ПЭТ/КТ-сканере Biograph 64 (Siemens Medical, Германия) после внутривенного введения фтордезоксиглюкозы, меченной ультракороткоживущим изотопом 18F.

В рамках гистологического анализа проводилась рутинная микроскопия парафиновых срезов, окрашенных гематоксилином и эозином. При микроскопическом исследовании биоптата определялись гистологический тип метастаза и степень дифференцировки опухолевого процесса, дополнительные факторы риска, глубина инвазии, края резекции.

ИГХ-исследование выполнялось с целью определения тканевой принадлежности метастаза на Ventana Autostainer Benchmark ULTRA (universal staining system) с использованием ultra View Universal DAB Detection Kit (Ventana).

Цитологическое исследование с применением тонкоигольной аспирационной биопсии, а также гистологическое исследование эксцизионной биопсии лимфатических узлов, полученных при шейной лимфодиссекции, подтвердили метастатическое поражение лимфатических узлов шеи плоскоклеточным раком. У пациентов, у которых гистологически был подтвержден метастаз плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи и не обнаружено признаков первичной опухоли по результатам обследования, определялся уровень экспрессии p16. Видеоассистированная лингвальная тонзиллэктомия была выполнена 11 пациентам.

Статистический анализ

Полученные данные были зарегистрированы в электронной базе, созданной на персональном компьютере. Для структурирования и анализа информации была разработана многоуровневая электронная таблица с использованием программы Microsoft Office Excel. Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере при помощи статистического пакета SPSS 26. Обработка клинических данных и полученных результатов выполнена с использованием методов вариационной статистики и расчетом среднего квадратичного отклонения средней арифметической величины (M±m).

Результаты

В общей выборке пациентов, включенных в данное исследование, преобладали мужчины, что составило 82% (n=9), средний возраст — 60±9,8 года. Все пациенты находились согласно шкале ECOG-ВОЗ в удовлетворительном состоянии. Среди жалоб, помимо шейной лимфаденопатии, чаще отмечались дисфагия, болевой синдром при глотании с иррадиацией в область шеи. Всем пациентам на этапе обследования выполнялась ФЛС с биопсией язычной миндалины. По результатам гистологического исследования биопсийного материала данных, подтвердивших наличие злокачественной опухоли в корне языка, у всех пациентов не получено, глоссит диагностирован в 64% (n=7) случаев, гиперплазия лимфоидной ткани — в 36% (n=4). С учетом наличия метастатического поражения лимфатических узлов шеи плоскоклеточным раком и вышеперечисленных жалоб проводилось дальнейшее обследование с использованием методов лучевой диагностики. Учитывая высокую специфичность МРТ с внутривенным контрастированием и ПЭТ/КТ с 18-ФДГ в диагностике опухолей корня языка, данные методы диагностики использовались чаще. Согласно полученным результатам, подозрение на первичный очаг по данным МРТ органов головы и шеи с внутривенным контрастированием, выполненной в 82% (n=9) случаев, было отмечено у 45% (n=4) больных, по данным ПЭТ/КТ с 18-ФДГ, проведенной в 18% (n=2), — у 50% (n=1). Таким образом, на основании жалоб, клинического осмотра, эндоскопического обследования глотки, результатов биопсии язычной миндалины, а также данных МРТ и ПЭТ/КТ с целью идентификации опухоли 11 пациентам была выполнена видеоассистированная резекция корня языка с ипсилатеральной шейной лимфодиссекцией.

По результатам гистологического исследования операционного материала первичный очаг с локализацией в корне языка выявлен в 6 (55%) случаях из 11, в 100% был верифицирован плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Глубина инвазии опухоли варьировала от 5 до 14 мм. Среди неблагоприятных прогностических факторов периваскулярный рост отмечен в 1 (17%) случае, периневральный — в 1 (17%), экстракапсулярное распространение опухоли — в 2 (33%).

Обсуждение

Анализ имеющихся современных данных [2] демонстрирует важность современного подхода к тщательному обследованию ротоглотки у пациентов с метастазами без выявленного первичного очага, а также изучения вирусных ассоциаций, в частности, ВПЧ, определяющего лучший прогноз и ответ на лечение. Достижения трансоральной роботизированной, лазерной микрохирургии благодаря своим техническим преимуществам подчеркивают эффективность данных методов в идентификации и лечении скрыто протекающих орофарингеальных карцином [9]. Данные методы обеспечивают адекватную визуализацию и доступ к анатомически сложной зоне, прецизионность, минимальное повреждение окружающих тканей, а также позволяют не только выявить скрытые злокачественные опухоли ротоглотки, но и достичь радикальности вмешательства, влияющего на объем адъювантной терапии.

Несомненно, при отсутствии технического обеспечения, а также опыта выполнения микрохирургических небных, лингвальных тонзиллэктомий допускается проведение резекции ротоглотки традиционным способом — без использования операционного микроскопа или ригидной торцевой оптики. Однако следует помнить, что такие методы не позволяют в полной мере осуществить обзорную орофарингоскопию в анатомически сложной зоне, а также достичь увеличения размеров операционного поля.

Несмотря на то что настоящее исследование является ретроспективным и представлено на ограниченной выборке пациентов, результаты проведенного анализа отмечают высокую эффективность данного метода, а также необходимость разработки стандартизированного подхода к диагностике и лечению метастазирования в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага. В эпоху персонифицированной медицины интеграция трансоральных резекций ротоглотки позволит улучшить диагностику скрытой опухоли, повысить качество жизни пациентов, их выживаемость и функциональный исход.

Заключение

Трансоральная видеоассистированная резекция корня языка при CUP-синдроме создает возможность идентификации скрытой опухоли ротоглотки, а также оптимизации объемов адъювантной терапии.

Участие авторов

Концепция и дизайн исследования — Павлова В.И.

Сбор и обработка материала — Соколова М.И.

Статистическая обработка данных — Соколова М.И.

Написание текста — Соколова М.И.

Редактирование — Павлова В.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.