Билиарный рак — это первичное злокачественное заболевание желчевыводящей системы, возникающее из любых участков билиарного дерева от каналов Геринга до главных желчных протоков. Смертность от билиарного рака в РФ почти равна заболеваемости из-за высокой резистентности к стандартным химиотерапевтическим режимам и частого диагностирования процесса уже в неоперабельной форме. Общая 5-летняя выживаемость составляет около 10%. Даже у пациентов, которым возможно проведение оперативного лечения, 5-летняя выживаемость составляет всего 25—35%, а частота рецидивов — от 50 до 60% [1]. Рост заболеваемости, а также плохой прогноз требуют поиска новых методов лечения данной группы пациентов, одним из которых становится таргетная терапия лиц, имеющих соответствующие драйверные мутации генов BRAF, HER2, BRCA1/2, KRAS, NRAS, IDH1/2, FGFR2/3. Недавние исследования геномного профилирования билиарного рака показали, что примерно у 40% пациентов имеются значимые генные повреждения, в том числе слияния рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) (приблизительно от 5 до 10%), мутации изоцитратдегидрогеназы (IDH) 1-го и 2-го типов (приблизительно от 10 до 15%), амплификации/мутации HER2 (приблизительно от 10 до 15%), мутация BRAF V600E (3%), мутации BRCA2 (3%), а также микросателлитная нестабильность (MSI-H) (1%) [2, 3]. Каждая из вышеописанных альтераций имеет важное клиническое значение, поскольку для них разработана молекулярно-направленная терапия (МНТ). Некоторые из препаратов известны давно — ингибиторы BRAF, HER2, препараты, применяющиеся при наличии альтераций в генах BRCA1/2. Эти средства используют при других нозологиях, таких как меланома (BRAF), рак молочной железы (HER2, BRCA1/2). Другие таргетные препараты только недавно прошли клинические испытания (или проходят их на данный момент) — ингибиторы FGFR (эрдафитиниб), ингибиторы IDH 1/2 (ивосидениб) и др. [4, 5]. Широкая частота встречаемости и наличие эффективных таргетных препаратов диктуют необходимость в активном выявлении таргетных мутаций и изучении частоты их встречаемости в Российской популяции пациентов с билиарным раком. Именно этому, а также изучению эффективности их применения в условиях реальной практики и посвящена данная работа.
Цель исследования — оценить эффективность молекулярно-направленной терапии билиарного рака во 2-й и последующих линиях в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы
Настоящая работа основана на анализе ретроспективных и проспективных данных обследования и лечения 106 больных билиарным раком, наблюдавшихся и получавших лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина РАМН с 2015 по 2023 г. Пациентам с гистологически подтвержденным диагнозом проводили молекулярно-генетическое исследование. Лица с выявленными клинически значимыми генетическими альтерациями в зависимости от наличия/доступности лекарственных препаратов получали МНТ. Генетическое исследование молекулярного профиля опухоли выполнено 106 (85,5%) пациентам. Альтерации выявлены у 64 (60,4%) из них. Для диагностики альтераций выполнено 75 ИГХ-исследований, 76 ПЦР, 1 FISH-реакция и 29 NGS-тестирований. В нашем исследовании для диагностики мутаций чаще всего использовали сочетание методов ИГХ и ПЦР, а также NGS-тестирование (табл. 1).
Таблица 1. Виды альтераций, диагностированные различными методами
| Вид альтерации | Число больных | Метод | ||||
| ИГХ | ПЦР | полногеномное секвенирование (NGS) | ИГХ+ПЦР | ИГХ+ FISH+ПЦР | ||
| Всего: | 106 | 1 | 2 | 29 | 73 | 1 |
| BRAF | 6 | — | — | 1(3,5%) | 5(6,9%) | — |
| HER2-мутация | 3 | 1(100%) | — | — | 2(2,7%) | — |
| BRCA1 | 4 | — | — | 2(6,9%) | 2(2,7%) | — |
| BRCA2 | 1 | — | — | 1(3,4%) | — | — |
| KRAS pG12.A | 6 | — | 1(50%) | — | 5(6,9%) | — |
| NRAS | 11 | — | 1(50%) | — | 10(13,7%) | — |
| IDH1 | 14 | — | — | 4(13,8%) | 10(13,7%) | — |
| IDH2 | 2 | — | — | 1(3,5%) | 1(1,4%) | — |
| FGFR2 | 10 | — | — | 10(34,5%) | — | — |
| FGFR3 | 1 | — | — | 1(3,5%) | — | — |
| MSI-H | 2 | — | — | - | 2(2,7%) | — |
| TMB-H | 2 | — | — | 2(6,9%) | — | — |
| HER2-амплификация | 2 | — | — | 1(3,5%) | — | 1(100%) |
| нет альтераций | 42 | — | — | 6(20,7%) | 36(49,3%) | — |
Характеристика наличия альтераций в зависимости от локализации опухоли представлена в табл. 2.
Таблица 2. Наличие альтераций в зависимости от локализации опухоли
| Локализация | Число больных | Есть альтерации | Нет альтераций |
| Внутрипеченочная холангиокарцинома | 80 | 54 (67,5%) | 26 (32,5%) |
| Внепеченочная дистальная холангиокарцинома | 4 | 1 (25,0%) | 3 (75,0%) |
| Желчный пузырь | 15 | 7 (46,7%) | 8 (53,3%) |
| Опухоль Клацкина | 7 | 2 (28,6%) | 5 (71,4%) |
| Всего | 106 | 64 (60,4%) | 42 (39,6%) |
Согласно данным табл. 2, самая низкая частота мутаций при опухоли Клацкина (28,6%, статистически незначимо), самая высокая — при внутрипеченочной холангиокарциноме — 67,5%. На втором месте по частоте встречаемости — рак желчного пузыря (46,7%). Согласно данным характеристики пациентов, лица с альтерациями не только статистически значимо моложе, но и чаще имели статус ECOG 0, чем пациенты без альтераций до начала лечения. Самые частые альтерации — IDH1, NRAS и FGFR2. Зависимости встречаемости различных альтераций от локализации не выявлено. Из 64 пациентов с альтерациями 19 (29,7%) имели нетаргетируемые варианты KRAS pG12.A, NRAS и IDH2.
МНТ в зависимости от вида альтерации представлена в табл. 3.
Таблица 3. Молекулярно-направленная терапия в зависимости от вида альтерации
| Вид альтерации | Число больных | Препарат | |||||||
| эрдафитиниб | дабрафениб+ траметиниб | пембролизумаб | ниволумаб+ ипилимумаб | ивосидениб | трастузумаб + пертузумаб | ХТ+ олапариб | Не лечили | ||
| Всего: | 106 | 9 | 6 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 83 |
| BRAF | 6 | — | 6 | — | — | — | — | — | — |
| HER2- мутация | 3 | — | — | — | — | — | — | — | 3 |
| BRCA1 | 4 | — | — | — | — | — | — | 1 | 3 |
| BRCA2 | 1 | — | — | — | — | — | — | — | 1 |
| KRAS pG12.A | 6 | — | — | — | — | — | — | — | 6 |
| NRAS | 11 | — | — | — | — | — | — | — | 11 |
| IDH1 | 14 | — | — | — | — | 1 | — | — | 12 |
| IDH2 | 2 | — | — | — | — | — | — | — | 2 |
| FGFR2 | 10 | 8 | — | — | — | — | — | — | 2 |
| FGFR3 | 1 | 1 | — | — | — | — | — | — | - |
| MSI-H | 2 | — | — | 2 | — | — | — | — | - |
| TMB | 2 | — | — | — | 1 | — | — | — | 1 |
| HER2- амплификация | 2 | — | — | — | — | — | 2 | — | — |
| нет мутаций | 42 | — | — | — | — | — | — | — | 42 |
Примечание. ХТ — химиотерапия.
Согласно данным табл. 3, из 13 выявленных альтераций таргетируемыми являлись 10. Из 45 пациентов с таргетируемыми альтерациями в рамках исследования МНТ получили лишь 23 (51,1%) — 20 ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) и 3 иммунотерапию. При наличии альтераций в гене: FGFR2 и FGFR3 у 9 пациентов применяли эрдафитиниб, BRAFV600E у 6 пациентов — дабрафениб+траметиниб, MSI-H у 2 пациентов —пембролизумаб, TMB-H у 1 пациента — ниволумаб + ипилимумаб, BRCA1 у 1 пациента — ХТ+олапариб, IDH1 у 1 пациента — ивосидениб.
Результаты
За время наблюдения МНТ проведена 23 пациентам с таргетируемыми альтерациями. Токсичность зафиксирована у 16 (69,6%) из них. Редукцию дозы проводили у 11 (47,8%) пациентов: у 2 лиц 1-й степени, у 3 — 2-й степени, у 5 — 3-й степени, у 1— 4-й степени. Эффективность МНТ представлена в табл. 4.
Таблица 4. Эффективность препаратов при молекулярно-направленной терапии
| Эффект | Число больных | Препарат | |||||||
| эрдафитиниб | дабрафениб+ траметиниб | бевацизумаб | пембролизумаб | ниволумаб+ Ипилимумаб | ивосидениб | трастузумаб + пертузумаб | ХТ+ олапариб | ||
| Число пациентов: | 23 | 9 | 6 | 1 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 |
| без эффекта | 1 | 1 | |||||||
| стабилизация | 9 | 3 | 1 | 2 | 1 | 2 | |||
| частичная регрессия | 12 | 6 | 5 | 1 | |||||
| полный эффект | 1 | 1 | |||||||
| Медиана длительности лечения, мес | 7,5 [5,7; 11,5] | 19,3 [10; 20,3] | 14 | 11,3 [5,6; 17] | 18,1 | 16 | 3,5 [2,3; 4,7] | 1,4 | |
Согласно данным табл. 4, медиана длительности лечения МНТ составила 10 [4,8;15,7] мес. За время наблюдения после окончания МНТ из 23 пациентов прогрессирование зарегистрировано у 12 (52,2%). Более чем у половины пациентов на фоне МНТ отмечена частичная регрессия у 12 (52,2%). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) на фоне МНТ составляет 14 мес (табл. 5, рис. 1).
Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования на фоне молекулярно-направленной терапии.
Таблица 5. Выживаемость без прогрессирования на фоне молекулярно-направленной терапии
| ВБП | Количество пациентов, % |
| Число пациентов | 23 |
| 6 мес | 77,2±9,0 |
| 1 год | 59,4±11,4 |
| 3 года | 19,8±15,2 |
| 5 лет | 19,8±15,2 |
| Медиана | 14,0 мес |
Мы провели сравнение группы пациентов с альтерациями, получивших МНТ (23 пациента), с группой пациентов с альтерациями, но без назначения МНТ (41 пациент) и с группой пациентов без альтераций, МНТ которым не показана (42 пациента).
Следует отметить, что из 41 пациента с альтерациями без назначения МНТ у 19 пациентов имелись нетаргетируемые альтерации. 22 (53,7%) больным данной подгруппы проводили лечение регорафенибом.
Согласно характеристике данных пациентов, лечению МНТ подвергались более сохранные, чем лица без альтераций. Пациенты без альтераций и МНТ статистически значимо старше. Медиана времени наблюдения за пациентами от начала лечения составила 19,5 мес.
За время наблюдения из 106 пациентов с проведенным тестированием на наличие альтераций умерли 73,6%. Смертность пациентов, получивших МНТ, статистически значимо меньше, чем у больных с альтерациями без применения МНТ, и у пациентов без альтераций. Данные общей выживаемости в зависимости от наличия альтерации и проведения МНТ представлены на рис. 2.
Рис. 2. Общая выживаемость в группах в зависимости от наличия мутаций и проведения молекулярно-направленной терапии; p=0,002.
Общая выживаемсть (ОВ) пациентов, получивших МНТ, статистически значимо больше, чем у больных с альтерациями без применения МНТ (p=0,0007), и у пациентов без альтераций (p=0,0002). ОВ пациентов без МНТ значимо не зависела от наличия альтераций.
Обсуждение
В нашей работе впервые в России проведено молекулярно-генетическое исследование 106 пациентов с билиарным раком. С учетом относительно редкой встречаемости опухолей билиарного тракта это исследование на данный момент самое большое на территории России. В нем при анализе мутационного статуса в российской популяции выяснилось, что наибольшая частота альтераций обнаружена у пациентов с внутрипеченочной холангиокарциномой. Из 106 пациентов у 54 с внутрипеченочной холангиокарциномой обнаружены различные альтерации. Самые частые: у 13 (24,1%) пациентов IDH1, у 11 (20,4%) NRAS, у 10 (18,5%) FGFR2. Эти результаты соответствуют данным мировой литературы [6], согласно которым частота встречаемости мутации IDH1 при внутрипеченочной холангиокарциноме составляет 15—30%, а FGFR2 — 10—15%. При использовании МНТ у пациентов с клинически значимыми альтерациями во 2-й и последующей линии удалось достичь медианы ВБП 14 мес, а ОВ 35 мес. Это статистически значимо больше, чем при использовании полихимиотерапии (ПХТ), так как в исследовании ABC-06 режим FOLFOX с последующим активным наблюдением в сравнении только с активным наблюдением показал медиану ВБП 4,2 мес и ОВ 6 мес в группе FOLFOX [7]. Например, использование комбинации дабрафениб + траметиниб во 2-й и последующих линиях терапии у пациентов с билиарным раком и мутацией в гене BRAF V600E, согласно данным исследования ROAR, позволяет достичь медианы ОВ 13,5 мес [8]. Использование пембролизумаба у пациентов с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, согласно данным клинического исследования KEYNOTE-158, куда были включены и пациенты с билиарным раком, позволило достичь медианы ВБП 4,1 мес, а ОВ 23,5 мес [9]. Таким образом, пациентам с клинически значимыми альтерациями при возможности необходимо назначать МНТ. В случае отсутствия альтераций единственной лечебной опцией является ПХТ.
Заключение
Высокая частота встречаемости молекулярно-генетических альтераций у пациентов с опухолями билиарного тракта (более 50% случаев) вместе с активной разработкой и появлением большого количества высокоэффективных прецизионных таргетных препаратов потенцируют активный поиск и таргетное воздействие на альтерации у пациентов с холангиоцеллюлярным раком. Такой подход к лечению позволит улучшить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения у пациентов с опухолями билиарного тракта.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.В. Савченко, В.В. Бредер
Сбор и обработка материала — И.В. Савченко, И.А. Джанян, Е.Ю. Антонова
Статистическая обработка — И.В. Савченко, Е.Ю. Антонова
Написание текста — И.В. Савченко
Редактирование — В.В. Бредер, И.А. Джанян
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.