Первичные лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС) — редкая агрессивная форма экстранодальных лимфопролиферативных заболеваний, для которых характерно изолированное поражение головного или спинного мозга, задних отделов глаза (сетчатки, стекловидного тела, зрительного нерва) или мозговых оболочек [1].

Эпидемиология и прогноз

Среди всех опухолей центральной нервной системы на долю ПЛЦНС (первичных лимфом) приходится около 2% [2], а в группе экстранодальных лимфом — 4—6%. Заболеваемость ПЛЦНС в настоящее время составляет примерно 0,4—0,5 случая на 100 тыс. населения в год. У иммунокомпетентных больных средний возраст на момент диагностики составляет 65 лет [3]. Для оценки прогноза при ПЛЦНС в настоящее время используют две прогностические шкалы. Международной группой по изучению экстранодальных лимфом (International Extranodal Lymphoma Study Group) предложена 5-факторная модель IELSG, учитывающая возраст пациента, статус ECOG, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрацию белка в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и наличие вовлечения глубоких структур головного мозга [4]. В свою очередь, в шкале MSKCC Мемориального онкологического центра им. Слоуна — Кеттеринга (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) выделяют только два фактора, определяющие прогноз, — возраст и индекс Карновского [5]. Помимо этого учеными из Сеульского национального университета показано прогностическое значение лимфопении (менее 0,875·10⁹/л) в дебюте заболевания [6].

Клинические проявления и диагностика

Основные клинические проявления ПЛЦНС неспецифичны. В большинстве случаев выявляется очаговая неврологическая или общемозговая симптоматика, обусловленная локализацией и размерами опухолевых очагов. В 20% случаев возникает пароксизмальный судорожный синдром, а примерно у трети пациентов опухолевые клетки выявляются в ЦСЖ, хотя изолированное поражение оболочек головного мозга диагностируется менее чем у 5% пациентов [7].

Обследование пациентов с ПЛЦНС включает стандартный физикальный осмотр с оценкой неврологического и офтальмологического статуса (с обязательным осмотром в щелевой лампе), комплексное лабораторное обследование и исследование ликвора (при отсутствии противопоказаний) с проточной цитофлуорометрией. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, а при наличии показаний и спинного мозга с внутривенным контрастированием является основным методом неинвазивной диагностики и оценки эффективности проводимой терапии.

Для ПЛЦНС характерно выявление однородных по структуре преимущественно супратенториальных, одиночных (70%) и реже мультифокальных очагов (30%) с четко выраженными границами, иногда окруженных зоной перифокального отека со смещением срединных структур и сдавлением желудочков мозга, изо- или гиперинтенсивных в режиме T1 МРТ и изо- или слабоинтенсивных в режимах T2 и FLAIR [8]. На диффузионно-взвешенной серии изображений характерно ограничение диффузии вследствие большой плотности расположения клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим индексом [9].

С целью исключения вторичного поражения головного мозга при системных лимфомах необходимо проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18-фтордезоксиглюкозой, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ с 18-ФДГ), или компьютерной томографии органов грудной, брюшной полости и полости малого таза с внутривенным контрастированием.

Окончательный диагноз ПЛЦНС устанавливается на основании иммуногистохимического исследования биоптата опухоли. Стандартными методами получения гистологического материала являются стереотаксическая биопсия (СТБ) глубинно расположенных очагов и открытая биопсия при корковых узлах.

При световой микроскопии выявляются опухолевые клетки с высоким ядерно-цитоплазматическим индексом, ангиоцентрическим характером роста, диффузно инфильтрирующие ткани мозга и стенки кровеносных сосудов. Более 90% ПЛЦНС имеют фенотип диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) и лишь в единичных случаях выявляется лимфома Беркитта, индолентные или T-клеточные лимфомы [10].

Опухолевые клетки экспрессируют пан-B-клеточные антигены CD19, CD20, CD79a, PAX5. В 90% случаев регистрируется позитивная реакция MUM1/IRF4, в то время как CD10- и CD5-положительные клетки составляют менее 10%. Индекс пролиферативной активности (Ki-67) достигает 80—90%.

Профиль экспрессии генов при ПЛЦНС характерен для негерминального варианта (non-GSB) ДВККЛ, ассоциирующегося с неблагоприятным прогнозом и худшей выживаемостью при системных лимфомах. В большинстве случаев опухолевые клетки экспрессируют BCL-2 (60—80%), BCL-6 (56—93%), MYC (40%). Часто отмечается экспрессия белка BCL-6, сопровождающаяся перестройкой гена BCL-6, а также коэкспрессия BCL-2 и MYC без транслокации соответствующих генов [11]. Выявляемая в 20—30% случаев положительная экспрессия клетками опухоли и микроокружения белка PD-L1 сочетается с перестройками гена PD-L1 и коррелирует с благоприятным прогнозом [12].

В патогенезе ПЛЦНС решающую роль играют многочисленные мутации, приводящие к активации сигнальных путей толл-подобного (TLR) и B-клеточного рецепторов (BCR), JAK/STAT и транскрипционного фактора NF-κB (NF-κB). Нередко отмечается утрата экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена класса I и/или класса II, что обусловливает уклонение опухолевых B-клеток от иммунного контроля T-клеток [13].

Лечение

Терапия пациентов ПЛЦНС всегда начинается с диагностического нейрохирургического вмешательства. Вследствие трудностей дооперационной дифференциальной диагностики лимфом и глиом целесообразно выполнение интраоперационного срочного гистологического исследования. Вследствие свойственного ПЛЦНС инфильтративного характера роста и поражения глубоких структур головного мозга хирургическое лечение с тотальной или субтотальной резекцией опухоли нецелесообразно и в настоящее время применяется только в особых ситуациях, например, при некупируемом отеке вещества головного мозга с развитием дислокационного синдрома, внутримозговых кровоизлияниях или окклюзионной гидроцефалии[14].

Несмотря на то что глюкокортикостероиды (ГКС) вызывают быстрое улучшение состояния больного и исчезновение клинических проявлений при ПЛЦНС вплоть до полного регресса опухоли, длительность полученной ремиссии кратковременна, поэтому применение ГКС до окончательной гистологической верификации диагноза показано только в случае высокого риска развития жизнеугрожающих ситуаций.

В настоящее время в терапии пациентов с ПЛЦНС применяется этапный подход, включающий индукцию, целью которой является быстрое сокращение объемного образования, и консолидацию, обеспечивающую элиминацию остаточного опухолевого клона. В ряде случаев в последующем проводится поддерживающая терапия (ПТ). В зависимости от возраста, соматического статуса и наличия сопутствующих заболеваний перед началом терапии все пациенты могут быть разделены на две группы:

1- группа — кандидаты для интенсивной терапии на основе высоких доз метотрексата (МТХ) и последующей консолидацией (ауто-ТГСК, немилоаблативные режимы химиотерапии (ХТ), тотальное облучение головного мозга (ТОГМ));

2 группа — не кандидаты для лечения высокими дозами МТХ.

При проведении интенсивных цитостатических протоколов существенно возрастают риски токсических и неврологических осложнений. Однако в отдельных случаях у больных старше 70 лет возможно выполнение обоих этапов — индукции и высокодозной консолидации с последующей ауто-ТГСК, в то время как у более молодых и коморбидных с выраженным нарушением функции печени и почек возможности лекарственной терапии ограничены. Плохой соматический статус на момент диагностики заболевания, обусловленный объемом и локализацией опухолевого очага, не является противопоказанием к проведения интенсивных протоколов.

Индукция ремиссии

В различных исследованиях была показана эффективность применения короткой инфузии МТХ в дозе от 3 до 8 г/м², обеспечивающей необходимую цитотоксическую концентрацию в ткани мозга и ЦСЖ [15]. После включения в терапию пациентов ПЛЦНС высоких доз МТХ в монотерапии, медиана общей выживаемости (ОВ) увеличилась до 30—60 мес по сравнению с историческим контролем, хотя 5-летняя ОВ по-прежнему не превышала 15—30% [16]. Добавление высоких доз цитарабина привело к улучшению результатов лечения, что было продемонстрировано в рандомизированном исследовании II фазы IELSG20. У пациентов, получивших терапию высокими дозами цитарабина и МТХ, частота достижения полных ремиссий (ПР) увеличилась до 46% и выживаемость без прогрессирования (ВБП) — до 69% по сравнению с монотерапией МТХ, при которой эти показатели составили 18 и 28% [17]. В настоящее время режимы индукционной терапии первичных пациентов с ПЛЦНС включают высокие дозы МТХ и/или цитарабина.

Целесообразность добавления моноклонального анти-CD20-антитела (МКА) ритуксимаба является предметом многочисленных споров. В крупном рандомизированном сравнительном исследовании III фазы HOVON 105/ALLG NHL24 добавление ритуксимаба к комбинации метотрексат + кармустин + преднизолон + этопозид (режимы MBVP и R-MBVP) не выявило существенных отличий ни в ВБП, ни в ОВ [18], в то время как, по данным других авторов [15, 19], использование иммунохимиотерапевтических (ИХТ) режимов обеспечивает достижение частоты общего ответа (ЧОО) 35—74% и медианы ОВ 25—50 мес. В рандомизированном исследовании II фазы IELSG 32 использование трехкомпонентной схемы (метотрексат, цитарабин, ритуксимаб) привело к увеличению 2-летней ОВ с 42 до 56%, а ВБП с 36 до 46%, а добавление к этому режиму тиотепы (MATRix) позволило добиться 2-летней ОВ 69% и ВБП 61% [20]. В свою очередь, A. Omuro и соавт. [21] продемонстрировали эффективность высоких доз МТХ в сочетании с прокарбазином, винкристином и ритуксимабом (R-MPV) и последующей ауто-ТГСК. После завершения этапа индукции отмечена высокая ЧОО — 97% с 2-летней ВБП и ОВ 79 и 81% соответственно.

Для пациентов старше 60 лет, не являющихся кандидатами для высокодозной консолидации с последующей ауто-ТГСК, на этапе индукции наиболее эффективно применение пероральных алкилирующих препаратов в комбинации с высокими дозами МТХ, так как более агрессивная терапия в старшей возрастной группе не имеет преимуществ вследствие высокой токсичности. Сочетание высоких доз метотрексата, ритуксимаба и темозоломида (R-MT) достаточно эффективно и, как было показано в исследовании J. Glass и соавт. [22], при медиане наблюдения 3,5 года показатели 2-летней ОВ и ВБП составили 80,8 и 63,6% соответственно.

Аналогичные результаты были получены и в мультицентровом исследовании CALGB50202, доказавшем эффективность индукционной терапии R-MT с последующей консолидацией этопозидом и цитарабином. При благоприятном профиле токсичности и низкой частоте поздних нейротоксических осложнений ПР была достигнута у 66% пациентов, а медиана ВБП составила 2,4 года [15].

В рандомизированном мультицентровом исследовании ANOCEF-GOELAMS сравнение двух режимов ХТ у пожилых пациентов с ПЛЦНС (высокие дозы МТХ, прокарбазин, винкристин, цитарабин (MPV-A) и высокие дозы МТХ + темозоломид (MT)) показало одинаковую эффективность и умеренную токсичность обеих комбинаций. И хотя ВБП в обеих группах составила 36%, более высокая ЧОО и медиана ОВ были у пациентов, получивших прокарбазин [23].

При выраженном нарушении функции почек или у коморбидных пациентов при невозможности проведения интенсивных режимов ХТ применяются пероральные алкилирующие препараты, ТОГМ, ГКС, однако эффективность такой терапии невысока. У пациентов старше 60 лет при проведении только ТОГМ медиана ОВ не превышает 6—7 мес [24]. Пероральная терапия алкилирующими препаратами, в частности темозоломидом в монотерапии, по сравнению с интенсивными режимами, включающими высокие дозы МТХ, позволяет увеличить частоту достижения ПР с 42 до 47% и медиану ОВ с 15 до 21мес [25].

Консолидация ремиссии

После завершения индукции и достижения ПР или как минимум частичной ремиссии или стабилизации важным этапом в терапии ПЛЦНС является консолидация ремиссии. Выбор оптимального режима зависит от возраста и соматического статуса пациента. В международном рандомизированном исследовании II фазы IELSG32 при сравнении эффективности различных режимов консолидации ТОГМ и ВДХТ с последующей ауто-ТГСК после завершения индукционной терапии с применением высоких доз МТХ 2-летняя ВБП в обеих группах составила около 80%. Однако при отсутствии нейротоксических осложнений после проведения ауто-ТГСК отмечена более высокая частота гематологической токсичности [26]. В свою очередь, в рандомизированном исследовании II фазы PRECIS показано увеличение 2-летней ВБП с 63% после ТОГМ до 87% у пациентов, получивших ВДХТ с последующей ауто-ТГСК. Однако, несмотря на то что ОВ была одинаковой, снижение частоты нейротоксических осложнений было достоверно в группе без лучевой терапии [27].

Нет единого мнения и в выборе оптимального режима кондиционирования. Широко применяемая при системных лимфомах комбинация кармустина, этопозида, цитарабина и мелфалана (ВЕАМ), несмотря на хорошую переносимость и благоприятный профиль токсичности, при ПЛЦНС оказалась менее эффективной. Так, L.E. Abrey и соавт. [28] показали, что у пациентов с ПЛЦНС, получивших индукционную терапию высокими дозами МТХ и предтрансплантационное кондиционирование по программе ВЕАМ с последующей ауто-ТГСК, 2-летняя ОВ составила 60%, а медиана ВБП не превысила 9 мес. Эффективность современных схем кондиционирования, включающих тиотепу, бусульфан и кармустин, обусловлено способностью этих препаратов создавать цитотоксические концентрации как в тканях головного мозга, так и ликворе. В крупном ретроспективном исследовании проведено сравнение эффективности трех режимов кондиционирования: ВЕАМ, тиотепа + бусульфан + циклофосфамид (ТВС) и тиотепа + кармустин. При этом 3-летняя ВБП была выше в группах TBC (75%) и тиотепа + кармустин (76%) по сравнению с группой BEAM (58%), несмотря на относительно высокую частоту ранних токсических эффектов и смертности, связанной с лечением (7; 2 и 0% соответственно). Частота развития рецидива или прогрессии в течение 3 лет наблюдения составила 11% после ТВС, 15% после режима тиотепа +кармустин и 36% для режима ВЕАМ [29].

Проведение ВДХТ с последующей ауто-ТГСК у пожилых пациентов сопряжено с высоким риском токсических и инфекционных осложнений, а также риском ранней летальности. Применение в этой возрастной группе немиелоаблативных режимов является привлекательной опцией. Так, J.L. Rubenstein и соавт. [15] показали, что использование режима консолидации этопозид + цитарабин после индукционной терапии по программе R-MT сопоставимо по эффективности с химиорадиологическими протоколами, но позволяет избежать лучевой терапии (ЛТ) и снизить риск связанных с ней нейротоксических осложнений.

Лучевая терапия

Длительное время стандартом терапии пациентов с впервые диагностированной ПЛЦНС являлось ТОГМ в суммарной очаговой дозе (СОД) от 36 до 45 Гр. Однако, несмотря на высокую эффективность ЛТ (частота достижения общего ответа достигала 90%), медиана ОВ не превышала 12—18 мес [30]. Увеличение ОВ до 45 мес было достигнуто лишь при комбинации ЛТ и ХТ с включением высоких доз МТХ [31]. При этом существенной проблемой, ограничивающей применение ТОГМ, в основном у пациентов старше 60 лет, является возникновение поздних необратимых и нередко инвалидизирующих нейротоксических осложнений: постлучевой энцефалопатии, снижении когнитивных функций, нарушении походки, недержания мочи, поведенческих изменений [32]. T.H. Lee и соавт. [33] в ретроспективном исследовании показали, что в случае достижения ПР после индукционной терапии с использованием высоких доз МТХ при снижении дозы облучения с 45 до 23,4 Гр 3-летняя ОВ составила 70%, а ВБП — 48,5%. При динамическом наблюдении в течение 36 мес у пациентов старше 60 лет нейротоксических осложнений выявлено не было. Аналогичные результаты были получены P. Morris и соавт. [34] в мультицентровом исследовании II фазы. После завершения индукционной терапии по программе R-MPV и последующего ТОГМ в редуцированной дозе частота ПР составила 60% при медиане ВБП 7,7года и минимальном числе нейротоксических осложнений.

При условии достижения ПР после лекарственной терапии с включением высоких доз МТХ возможно полное исключение консолидирующего ТОГМ. В большом рандомизированном исследовании III фазы G-PCNSL-SG-1 показано снижение частоты развития нейротоксических осложнений с 49% в группе с ЛТ до 26% в группе без нее при отсутствии существенной разницы в 2-летней ВБП и ОВ [35]. В настоящее время ТОГМ в стандартной (36 Гр) или редуцированной (23,4Гр) СОД применяется преимущественно у пациентов с резидуальной опухолью после высокодозной консолидации ауто-ТГСК или в ПР после немиелоаблативных режимов, а также при невозможности выполнения высокодозной терапии [36].

Поддерживающая терапия

У пожилых или коморбидных пациентов, не являющихся кандидатами для проведения интенсивных режимов, с целью улучшения ОВ, снижения риска развития рецидива, а также частоты токсических осложнений после завершения индукционной терапии при достижении ПР возможно проведение длительной ПТ с применением пероральных алкилирующих агентов, МКА и иммуномодулирующих препаратов. В проспективном многоцентровом исследовании II фазы PRIMAIN показаны эффективность ПТ прокарбазином после индукционных ИХТ-режимов, содержащих высокие дозы МТХ, и увеличение 3-летней ОВ до 44% против 31% у пациентов без ПТ [37]. Подобные результаты были получены и в небольшом исследовании RTOG 0227. В индукционной терапии использовался другой пероральный алкилирующий препарат темозоломид (режим R-MT) с последующей консолидацией в виде ТОГМ в дозе 36 Гр. Проведение ПТ темозоломидом в течение года обеспечило 2-летнюю ОВ и ВБП в 80,8 и 63,6% случаев соответственно [38].

Эффективность МКА в качестве ПТ спорна. В небольшом исследовании D. Nay и соавт. [39] при проведении ПТ ритуксимабом при достижении ответа как в первой линии, так и при рецидиве у пациентов с ПЛЦНС медиана ВБП составила 26,7мес, а ОВ — 38,9 мес. В другом ретроспективном исследовании отмечено увеличение медианы длительности ПР до 52 мес против 31 мес в группе первичных пациентов с ПЛЦНС, получавших ПТ ритуксимабом [40]. Однако эти различия оказалась статистически незначимы.

Предметом современных клинических исследований является изучение эффективности и безопасности иммуномодулирующих препаратов в качестве ПТ. В небольшом проспективном исследовании I фазы, проведенном J.L. Rubenstein и соавт. [41], у пациентов с рефрактерным и рецидивирующим течением ПЛЦНС после завершения индукционной терапии второй линии леналидомидом и ритуксимабом и последующей ПТ леналидомидом ВБП составила 7,8 мес.

Терапия при рецидиве и/или прогрессии

Несмотря на достаточно высокую частоту ответа на терапию первой линии с применением высоких доз МТХ, в 10—15% случаев отмечается рефрактерное течение заболевания, а примерно у 40—70% пациентов с ПЛЦНС в первые 2 года лечения регистрируется рецидив. В случае нетипичных изменений при МРТ, появлении новых очагов, особенно возникших через 2 года от начала терапии, необходимо проведение повторной биопсии опухоли. Лечебные возможности данных пациентов на сегодняшний день ограничены, поскольку отсутствуют общепринятые подходы к терапии. При раннем рецидиве после предшествующей терапии высокими дозами МТХ применение во второй линии ифосфамида в комбинации с этопозидом, карбоплатином и ритуксимабом (режимы R-IE, R-ICE, DeVIC) позволяет достичь ЧОО в 41—95% с медианой ВБП около 38 мес [42—44]. Многообещающие результаты получены при использовании высоких доз этопозида и цитарабина с целью индукции второй ремиссии с консолидацией тиотепой, бусульфаном, циклофосфамидом и последующей ауто-ТГСК: ПР была достигнута у 96% пациентов, а медиана ОВ и ВБП составила 59 и 41 мес соответственно [45]. Поэтому у молодых сохранных пациентов, ответивших на индукционную терапию второй линии, целесообразно выполнение высокодозной консолидации с последующей ауто-ТГСК, если эта опция не была реализована ранее.

В случае развития позднего рецидива, как показали E. Pentsova и S.R. Plotkin [46, 47], повторное назначение высоких доз МТХ может быть достаточно эффективным. По данным этих авторов, ЧОО составила от 85 до 91%, медиана ОВ — 41—62 мес и медиана ВБП — 16—26 мес.

У пожилых или коморбидных пациентов, не являющихся кандидатами для интенсивных протоколов и не получавшим ранее ЛТ, в качестве терапии спасения возможно проведение ТОГМ. Однако эффективность такого подхода невысока: ВБП не превышает 10 мес, а ОВ — 16 мес [48].

Альтернативой использованию интенсивных ХТ-протоколов и ТОГМ является применение пероральных алкилирующих препаратов, в частности, темозоломида как в монотерапии, так и в сочетании с ритуксимабом. Однако, несмотря на приемлемую токсичность и переносимость терапии, медиана ВБП составляет от 3 до 8 мес, а медиана ОВ не превышает 14 мес [49].

Новые возможности терапии ПЛЦНС

Высокая частота рецидивов и рефрактерного течения заболевания, неудовлетворительные результаты, особенно терапии второй линии, диктуют необходимость поиска новых лекарственных опций. С учетом биологических и патогенетических особенностей ПЛЦНС потенциальными мишенями для применения таргетных препаратов могут быть транскрипционный фактор NF-κB, сигнальные пути BCR и PI3K/АКТ/mTOR.

Использование ингибитора тирозинкиназы брутона (ибрутиниба) при выявлении мутаций B-клеточного рецептора показало свою эффективность у пациентов с ПЛЦНС как в монотерапии, так и в сочетании с антрациклинами и алкилирующими препаратами [50]. Комбинация ибрутиниба, высоких доз МТХ и ритуксимаба с последующей ПТ ибрутинибом эффективна и обладает приемлемой токсичностью. В исследовании I фазы C. Grommes и соавт. [51] при медиане наблюдения 19,7 мес ЧОО и 1-летняя ОВ составили 80 и 71,1% соответственно.

Применение представителей нового класса противоопухолевых иммуномодуляторов леналидомида и помалидомида у пациентов с ПЛЦНС представляется многообещающим, поскольку механизм их действия обусловлен не только влиянием на микроокружение, но и ингибированием транскрипционного фактора NF-κB и блокадой сигнального пути PI3K. Однако, по данным разных авторов, длительность полученных ответов пока невысока. Использование нехимиотерапевтических дуплетов и, в частности, леналидомида с ритуксимабом является одним из путей снижения токсичности и повышения эффективности терапии второй линии. В небольшом проспективном исследовании I фазы, показано, что при применении этой комбинации с последующей ПТ леналидомидом ЧОО и медиана ВБП составили 60% и 6 мес соответственно [41]. Похожие результаты были получены и у пациентов, получавших помалидомид с дексаметазоном [52].

Еще одна потенциальная мишень для патогенетической терапии ПЛЦНС — сигнальный путь PI3K/АКТ/mTOR. Однако попытки воздействия на отдельные его части малоэффективны. Применение ингибиторов PI3K (буралисиба) и mTOR (темсиролимуса) в монотерапии ограничивается их плохой проницаемостью через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а имеющиеся данные показывают относительно высокую токсичность и низкую эффективность (ЧОО 25—54%, ВБП 1,5—2,1 мес). Двойной ингибитор PI3K/mTOR (PGB309) обладает лучшей способностью преодолевать ГЭБ. В настоящее время проводится исследование II фазы NCT 02669511, которое, возможно, позволит определить место данной группы препаратов в терапии ПЛЦНС [53].

Отмечаемая при ПЛЦНС повышенная экспрессия белков PD-L1 и PD-L2 преимущественно в клетках микроокружения и выявляемая транслокация 9p24.1 объясняют перспективность использования ингибиторов контрольных точек (ниволумаба и пембролизумаба). В небольшом мультицентровом исследовании L. Nayak и соавт. [54] были получены обнадеживающие результаты применения ниволумаба. У 3 из 4 включенных пациентов ВБП составила от 1 до 1,5 года. В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению эффективности и безопасности ниволумаба и пембролизумаба на разных этапах лечения как в монотерапии, так и в комбинации с ибрутинибом и помалидомидом, а также у первичных пациентов в качестве ПТ после завершения индукции.

Заключение

ПЛЦНС — самостоятельная форма экстранодальных лимфопролиферативных заболеваний, имеющая агрессивное течение и неблагоприятный прогноз. МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием с целью неинвазивной визуализации и СТБ или открытая биопсия опухоли с последующим иммуногистохимическим исследованием — стандартный подход в диагностике ПЛЦНС. Использование в первой линии терапии этапного возраст-адаптированного подхода, включающего индукцию, консолидацию и в ряде случаев ПТ, привело к увеличению числа ПР и улучшению ОВ пациентов. Однако высокая частота развития рецидивов и рефрактерного течения заболевания, выраженная токсичность современных используемых лекарственных схем, отсутствие стандартов терапии второй линии и ее неудовлетворительные результаты диктуют необходимость поиска новых препаратов и их оптимальных комбинаций, в том числе с учетом патогенеза и молекулярных особенностей опухоли. Необходимы дальнейшие клинические исследования на больших когортах пациентов, которые позволят определить наиболее эффективные варианты лечения и существенно улучшить долгосрочные результаты при снижении токсичности и сохранении качества жизни.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.