Первый опыт применения гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии у больной с рецидивом протоковой аденокарциномы поджелудочной железы

В мире ежегодно диагностируют около 170—190 тыс. случаев первичного рака поджелудочной железы (РПЖ). В 2012 г. он был выявлен у 44 тыс. жителей США и 37 тыс. от него умерли. В Российской Федерации ежегодно выявляют около 13 тыс. больных РПЖ. В период с 2002 по 2012 г. заболеваемость выросла в абсолютных цифрах примерно на 1000 человек, летальность от него увеличилась с 7168 до 8214 в год, прирост летальности за 10 лет составил 19,98%. Средний возраст больных в 2012 г. составил 67,5 года. В структуре онкологической заболеваемости РПЖ составляет 2,7% у женщин и 3,2% у мужчин, однако находится на 4-м месте среди причин летальности от злокачественных новообразований [1]. В стандартизованных показателях заболеваемость РПЖ в России соответствует заболеваемости в других европейских странах и составляет 8,6 на 100 000 населения (у мужчин 9,7, у женщин 7,7). Сложности лечебного подхода во многом обусловлены тем, что на долю ранних форм приходится всего 3,8% случаев, что определяет тот факт, что резектабельность, составляющая в 1960—1980 гг. 15—16%, практически не изменилась по сей день, несмотря на возросшую агрессивность хирургической тактики и успехи в анестезиологи и реаниматологии [2].

Во многом неудовлетворительные результаты хирургического лечения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы определяются высокой частотой местных рецидивов – локальных, перитонеальных и в оставшейся части паренхимы. По данным большинства исследователей [3], частота рецидивов достаточно стабильна и находится в пределах 30—47,6%. К факторам риска ранних (в течение года) перитонеальных рецидивов относят резекцию портомезентериального венозного сегмента, длительность операции (648 мин и более), большую кровопотерю (2179 мл и более), гемотрансфузию, размер опухоли, инвазию в воротную вену, артериальную инвазию и дифференцировку опухоли. Независимыми факторами риска перитонеальной диссеминации являются массивная кровопотеря (р=0,010), артериальная инвазия (р=0,025), вовлечение нервного сплетения (р=0,001) и низкодифференцированная опухоль (р=0,011) [4]. Вышеуказанные факторы достоверно определяют интраоперационную опухолевую контаминацию брюшной полости. При сравнении результатов стандартной и расширенной панкреатодуоденальной резекции (ПДР) не получено различий по частоте R0-резекций (85,5 и 90,7%), 5-летней выживаемости (18,4 и 14,4%), безрецидивной 5-летней выживаемости (14,8 и 14%) и частоте общих рецидивов (74,7 и 69,9%). Достоверно различалось (р=0,014) количество перитонеальных рецидивов. После расширенной ПДР они составили 25%, а после стандартной — 8,1% [5]. Данный факт подтверждает, что речь идет не о «скрытой» микродиссеминации, а о распространении опухолевых клеток во время хирургического вмешательства и что соответственно необходима разработка методов интраоперационной профилактики местных рецидивов.

Впервые в РФ нами произведены операции по поводу местно-распространенных опухолей поджелудочной железы в сочетании с гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапией (ГИВХ) у 2 больных. У одной вмешательство выполнено по поводу рецидива муцинозной протоковой аденокарциномы хвоста поджелудочной железы после нерадикальной операции и у другой по поводу местно-распространенной опухоли тела и хвоста поджелудочной железы.

Больная Н., 40 лет, диагноз: рак хвоста поджелудочной железы рT2N0M0, состояние после хирургического лечения, рецидив. 18.01.13 обратилась в МБУЗ «Черкесская КГБ» по поводу предполагаемого эхинококка хвоста поджелудочной железы, выполнено оперативное вмешательство в объеме эхинококкэктомии, тампонирования и дренирования ложа псевдокисты. При гистологическом исследовании удаленного препарата диагностирована муцинозная кистозная цистаденома с микроучастками высокодифференцированной аденокарциномы. В январе 2015 г. выявлен рецидив опухоли.

При обследовании в МНИОИ им. П.А. Герцена, по данным эндосонографии, в проекции хвоста поджелудочной железы на расстоянии 6 мм от чревного ствола на фоне резко расширенных извитых вен лоцируется овальное образование размером 24×14 мм с нечетким неровным контуром с кистозными анэхогенными включениями. Выполнена раздельная тонкоигольная биопсия из солидного компонента для цитологического исследования, из жидкостного — на определение уровня онкомаркеров (РЭА и СА19−9). Цитологическое исследование выявило высокодифференцированную протоковую аденокарциному. По данным МРТ в проекции резецированного хвоста определены два кистозно-солидных образования размером 13×9 и 16×5 мм без убедительных признаков накопления контрастного препарата. Заключение: МРТ-картину следует дифференцировать между послеоперационными изменениями и рецидивом опухоли поджелудочной железы (рис. 1).

09.09.15 — операция: дистальная субтотальная резекция поджелудочной железы, спленэктомия, гипертермическая интраоперационная внутрибрюшная химиотерапия. При интраоперационной ревизии опухоль размером 3×4 см располагается в области тела поджелудочной железы, массивно инфильтрирует окружающую клетчатку в области чревного ствола.

Проксимальная граница резекции проходила по правому контуру верхней брыжеечной вены. ГИВХ проводили после завершения хирургического этапа. Увеличивали объем брюшной полости и площадь обрабатываемых при перфузии тканей подшиванием краев раны по методике «Колизей» (только дермы) к используемому на резекционных этапах ранорасширителю Томпсона (рис. 2).

Морфологическое исследование (удаленный препарат) (рис. 3).

Больная обсуждена на консилиуме — показано строгое динамическое наблюдение. При контрольном обследовании в августе 2016 г. выполнена компьютерная томография (КТ) двух полостей. При К.Т. и УЗИ брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства картина после резекции поджелудочной железы, выявлены мелкие кисты правой доли печени, в воротах печени определяются множественные коллатерали в виде венозного сплетения. Выявленная ранее киста левого яичника (очевидно, киста желтого тела) не определяется. Местного рецидива нет. При К.Т. грудной полости картина отрицательной динамики в периферических отделах S_Х слева в виде более выраженного уплотнения структуры паренхимы и увеличения размера. Клиническая картина расценена как единичный метастаз в левое легкое. 19.08.16 больной выполнена торакоскопическая атипичная резекция нижней доли левого легкого. При морфологическом исследовании выявлен метастаз протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. На консилиуме назначена полихимиотерапия. При контрольном обследовании в марте 2018 г. местного рецидива опухоли нет. Таким образом, выполнение радикальной операции с ГИВХ позволило обеспечить местный контроль над процессом в брюшной полости. Продолжительность жизни при наличии протоковой аденокарциномы поджелудочной железы составила более 5 лет.

К сожалению, лечение рецидивов РПЖ после радикальной резекции сводится в основном к применению системной химиотерапии. Имеются немногочисленные публикации о попытках эндоваскулярного локального воздействия, радиохирургии [6]. Оперативное лечение выполняется крайне редко. Ряд японских авторов [7] сообщают о повторном вмешательстве до статуса панкреатэктомии при рецидиве в оставшейся части паренхимы. Поэтому на первое место выходят возможные способы профилактики местных рецидивов протоковой аденокарциномы. Учитывая накопленный нами опыт проведения циторедуктивных операций с ГИВХ у больных колоректальным раком и псевдомиксомой брюшины, мы использовали эту методику у больных РПЖ. Предварительно проведен анализ литературы по вопросам переносимости процедуры, показаний и противопоказаний к ГИВХ, изменения частоты послеоперационных осложнений и летальности, в частности частоты развития послеоперационной панкреатической фистулы (ППФ). В базе PUBMED удалось идентифицировать всего 7 сообщений на данную тему, при этом большинство из них посвящено дистальным резекциям поджелудочной железы при циторедуктивных операциях по поводу псевдомиксомы брюшины. Имеются единичные сообщения о применении ГИВХ при интрапротоковых муцинозных опухолях [8]. Опубликованные данные позволяют судить о том, что частота ППФ при дистальной резекции с ГИВХ не отличается от таковой при стандартных операциях и составляет около 26% [9]. Наибольший опыт применения ГИВХ при проксимальных и дистальных резекциях поджелудочной железы имеют А. Tentes и соавт. [10] — 21 наблюдение. Опубликованные непосредственные и отдаленные результаты комбинации резекций поджелудочной железы с ГИВХ свидетельствуют об удовлетворительной переносимости этого метода лечения при значительном снижении частоты локорегионарных рецидивов [11, 12]. Результаты анализа литературы позволяют считать применение ГИВХ безопасным и потенциально эффективным методом лечения резектабельного РПЖ, однако находящимся на стадии экспериментальных разработок.

Первый опыт выполнения обширных дистальных резекций поджелудочной железы с ГИВХ показал, что процедура незначительно увеличивает продолжительность операции, не обладает выраженной специфической токсичностью и, главное, не приводит к возникновению самого серьезного осложнения — формированию панкреатической фистулы с развитием послеоперационного панкреонекроза. Необходимо дальнейшее накопление опыта для оценки отдаленных результатов и формирования мнения об эффективности противоопухолевого эффекта ГИВХ при раке поджелудочной железы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Гришин Николай Александрович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. абдоминальной онкологии; https://orcid.org/0000-0003-1703-9115; e-mail: grishinlap@mail.ru