Венозные тромботические осложнения (ВТО) являются частым, достигающим 20% и более, осложнением у онкологических пациентов [1]; независимым негативным фактором прогноза, повышающим вероятность смерти у этих больных [2]; второй по частоте причиной смерти после инфекционных осложнений [3, 4].

Многочисленные исследователи отмечали, что если наличие опухоли повышает риск ВТО в среднем в 4 раза, то у пациентов, получающих химиотерапию, он выше популяционного уровня в 6 раз, так как цитостатическая терапия повреждает как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов [5, 6], при этом ежегодное число случаев возникновения ВТО у онкологических пациентов, получающих химиотерапию, оценивается в пределах 10—20% [7, 8].

Показано, что наряду с такими факторами, как триада Вирхова (повреждение сосудистой стенки, венозный стаз, гиперкоагуляция), прокоагуляционная активность опухолевых клеток, индуцирующих образование тромбина, существенную роль в развитии ВТО играет сосудистая эндотелиальная дисфункция, снижающая противотромботические свойства эндотелия, обусловленная нарушением структурной целостности и функциональной стабильности сосудистого эндотелия опухолевыми клетками и цитокинами [5, 9, 10].

Таким образом, в настоящее время проблема ранней диагностики эндотелиальной дисфункции и способов ее терапевтической коррекции остается весьма важной и недостаточно изученной при развитии ВТО у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.

Имеются указания на то, что именно гепарины способны оказывать антиангиогенное действие за счет торможения формирования ангиогенного матрикса (фибриновых структур) и предотвращения активации протеаз коагуляционного каскада (в первую очередь тромбина), способствуя снижению продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), протеазоактивируемых рецепторов (PAR), миграции эндотелиальных клеток, что в конечном итоге минимизирует эндотелиальную дисфункцию [11].

В арсенале лечащего врача имеются гепарины (нефракционированные — НФГ и низкомолекулярные — НМГ), гарантированно обеспечивающие антитромботический эффект и как минимум неувеличение риска развития побочных эффектов и осложнений, но добиться этого без лабораторных тестов невозможно [12].

Однако если контроль за антитромботическим эффектом гепаринов не представляет особых трудностей вне зависимости от сроков пребывания пациентов в стационаре, то при проведении химиотерапии в амбулаторных условиях не рекомендуется проведение рутинной профилактики ВТО, так как последняя, не влияя на выживаемость больных раком, может сопровождаться развитием тяжелых осложнений [13]. Поэтому на сегодняшний день остается спорным вопрос назначения антикоагулянтов пациентам с онкопатологией в амбулаторных условиях.

В последние годы все чаще обращают внимание на флавоноиды, основным механизмом действия которых является нормализация структуры эндотелия и функции сосудов микроциркуляторного русла [14, 15].

К числу наиболее известных препаратов этой группы относятся комбинированные лекарственные средства, в состав которых входят диосмин и гесперидин, обладающие эндотелийпротективным действием [16, 17].

Отечественный препарат Венарус, выпускаемый компанией «Оболенское», входит в группу лекарственных средств-флеботоников, которые содержат оба этих компонента: диосмин (450 мг) и гесперидин (50 мг).

Венарус — препарат, с которым у клиницистов связано достаточно много надежд в связи с упрощенным режимом дозирования, отсутствием ограничений в диете, предсказуемым антикоагулянтным эффектом, приемом в фиксированной дозе, снижением потенциальных лекарственных взаимодействий и отсутствием необходимости рутинного мониторинга коагуляции [18]. Следствием всего этого должно стать: 1) уменьшение административных расходов; 2) улучшение качества жизни пациентов и 3) повышение эффективности и безопасности.

Цель настоящего исследования — обосновать необходимость индивидуального подхода к проведению и лабораторному мониторингу антикоагулянтной терапии (НМГ или венаруса) у пациентов с онкопатологией, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.

Дизайн исследования одобрен этическим комитетом Отраслевого клинико-диагностического центра ПАО «Газпром». Каждый пациент подписывал информированное согласие на участие в исследовании. В исследование включены 55 мужчин и 50 женщин, средний возраст 52,3±13,8 года, наблюдавшиеся в течение 2016—2017 гг. в связи с проведением химиотерапии, которым осуществлялась тромбопрофилактика и которые случайным образом были распределены на две группы в зависимости от характера антикоагулянтной терапии.

В исследование включили пациентов с наличием показаний к химиотерапии, соответствующих нижеперечисленным критериям: злокачественные новообразования шейки матки (16), тела матки (14), поджелудочной железы (17), толстой кишки (17), желудка (11), легкого (19), предстательной железы (11) .

Пациенты с указанными онкологическими заболеваниями выбраны намеренно, так как доказано, что риск развития ВТО у них наиболее высокий [19].

Исключением из исследования стали пациенты с недавно перенесенным геморрагическим инсультом; клиническими признаками или угрозой развития кровотечения из опухоли или другого источника (в том числе варикозное расширение вен пищевода); тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 50·10⁹/л); тяжелой дисфункцией тромбоцитов; нарушением факторов свертывания; недавно перенесенной «большой» операцией с высоким риском развития кровотечения; недавно перенесенной спинальной анестезией / люмбальной пункцией, посттромбофлебитическими изменениями и/или тромботическими поражениями вен нижних конечностей, рожистым воспалением в анамнезе.

Систему гемостаза оценивали на основании определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), концентрации фибриногена, протромбинового времени (ПВ), антитромбина III, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), D-димера, международного нормализованного отношения (МНО), которые определяли с помощью анализатора коагуляции крови SysmexCA-500 («Sysmex», Япония) или ACL TOP 500 («Instrumentation laboratory», США).

Лабораторный контроль основных показателей теста тромбодинамики осуществляли на анализаторе Регистратор тромбодинамики Т-2 («Hemacore», Россия), что позволяло в течение 60 мин от момента забора крови оценить состояние гемостаза.

Изучали: Tlag (LagTime) — время задержки роста сгустка (начальная фаза формирования сгустка); V₀ — начальную скорость роста сгустка (начальная фаза формирования сгустка); Vst — стационарную скорость роста сгустка (пространственная фаза формирования сгустка); Tsp — время образования спонтанных сгустков (характеризует прокоагуляционный потенциал плазмы). Образование сгустков вдали от активатора характеризуется как состояние гиперкоагуляции.

Изучали показатели эндотелиальной функции, ассоциированной с системой гемостаза: содержание слущенных (циркулирующие) эндотелиоцитов в периферической крови; содержание метаболитов NO (мет.NO) в крови; определяли эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД).

Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета прикладных программ Statists7,0 («StatSoft Inc.», 2006, США). Для определения различия сравниваемых независимых выборок использовали непараметрические критерии Колмогорова—Смирнова, Уилкоксона, Манна—Уитни, а для проверки нормальности распределения – метод Фишера. При проведении корреляционного анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me (Q25—Q75%). Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Были созданы следующие группы: 1-я контрольная группа (доноры, n=20); 2-я контрольная группа (все пациенты до введения препаратов, n=105); 3-я группа — 23 пациента, которым осуществляли профилактику ВТО механическими средствами (компрессионные чулки, эластическое бинтование ног); 4-я группа — 40 пациентов, которым проводили профилактику ВТО препаратами НМГ в сочетании с механическими средствами; 5-я группа — 42 пациента, у которых профилактику ВТО осуществляли венарусом в сочетании с механическими средствами.

В 4-й группе для профилактики развития ВТО применяли рекомендации ASCO (American Society of Clinical Oncology) и NCCN (National Comprehensive Cancer Network), включающие как фармакологические (эноксапарин натрия (клексан, ловенокс, гемапаксан) и далтепарин натрия (фрагмин) 40 мг и 5000 МЕ соответственно 1 раз в сутки подкожно), так и механические (компрессионные чулки, эластическое бинтование ног) средства [7].

В 5-й группе (42 пациента) для профилактики развития ВТО применяли наряду с механическими (компрессионные чулки, эластическое бинтование ног) средствами венарус по 1 таблетке (диосмин 450 мг и гесперидин 50 мг) 2 раза в сутки (1 таблетка в середине дня и 1 — вечером) в течение 3 мес, поскольку на международных конференциях (ACCP, ASCO, ESMO) рекомендуют продолжать тромбопрофилактику таким больным не менее 3 мес [20].

Состояние больных оценивали перед назначением лечения, через 2 нед, на 30, 60 и 90-е сутки лечения.

В табл. 1 показаны

Согласно табл. 1, у обследованных пациентов до химиотерапии выявлено статистически значимое превышение (в 4,8 раза; р<0,05) Ц.Э. Также о выраженном повреждении сосудистого эндотелия при наличии злокачественных новообразований свидетельствовало более чем двукратное (в 2,3 раза; p<0,01) превышение концентрации в крови фактора Виллебранда. Напротив, степень ЭЗВД, определяющая способность к расширению сосудов после ишемии или в результате ишемического воздействия на области кровоснабжения, была значимо снижена (в 2,2 раза; p<0,05), опосредуемого на NО (увеличение в 2,25 раза; p<0,05), так как нарушение генерации NО в развитии дисфункции эндотелия считается доказанным [21].

Одновременно с эндотелиальной функцией изучали показатели, характеризующие систему гемостаза (табл. 2).

Как показывают данные табл. 2, значимыми проявлениями гиперкоагуляции у всех онкологических больных являются повышенный уровень фибриногена (в 2,1 раза; p<0,05), РФМК (в 2,2 раза; p<0,05) и D-димера (в 3,3 раза; p<0,05), позволяющие оценить динамику тромбинемии, укорочение АЧТВ до 25,2±1,0 с при контрольных значениях 30,1±1,1 с (р<0,05), что свидетельствовало об активации как прокоагулянтного, так и тромбоцитарного звена системы гемостаза и не противоречило данным других исследователей [5].

При анализе показателей теста тромбодинамики установлено, что у всех пациентов выявлена выраженная гиперкоагуляция за счет снижения показателя Tlag, находившегося ниже верхней границы нормы на 20,9%, составляя в среднем 1,10±0,12 мин (p<0,05); увеличения V₀ до 77,6±4,8 мкм/мин (при норме 48,0±2,7 мкм/мин), увеличения V до 57,3±3,2 мкм/мин (при норме 24,8±1,6 мкм/мин) и Vst до 54,9±2,9 мкм/мин (при норме 25,5±1,9 мкм/мин; р<0,05). Появления спонтанных сгустков (Тsp) не выявлено.

В настоящее время четко показано, что об эффективности воздействия антикоагулянтных средств, применяемых для профилактики тромботических осложнений, можно судить по степени ослабления или ликвидации тромбинемии [22].

Как показывают данные, представленные в табл. 1, НМГ не оказывают существенного влияния на функциональную способность сосудистого эндотелия, так как ЦЭ, ФВ и мет. NO снижались соответственно лишь на 11,9, 13,7 и 15,9%, а ЭЗВД повышалась на 22,2% (р<0,05) по сравнению с данными, полученными у пациентов до введения НМГ, и ни в одном случае не достигали контрольных значений, в то время как в группе пациентов, получавших Венарус, показатели ЦЭ, ФВ и мет. NO снижались соответственно в 4,2 2,2 и 1,8 раза, а ЭЗВД повышалась в 1,9 раза (р<0,05) и в ряде случаев достигала практически контрольных значений.

Считается, что АЧТВ является наиболее воспроизводимым тестом при оценке эффективности антитромботической терапии, при этом учитывается его диагностическая значимость как показателя, характеризующего суммарную активность абсолютного большинства плазменных факторов крови, что обеспечивает биологическую преемственность и последовательность интерпретации результатов [7].

Данные, представленные в табл. 2, показали, что АЧТВ практически не изменялось в ответ на механический способ профилактики ВТО, но после применения НМГ отметили увеличение АЧТВ до 1,5 нормы (44,9±1,3 с при контрольных значениях 30,1±1,1 с) у большинства (57,5%) пациентов, а у остальных больных (42,5%) показатель АЧТВ составлял в среднем 40,1±1,1 с (p<0,05), т. е. отмечено превышение контрольных значений в 1,3 раза. В то же время в группе пациентов, которым для профилактики ВТО вводили венарус, превышение АЧТВ до 1,6 нормы (48,1±2,3 с) составило у 75% больных и до 2,5 нормы (75,4±4,4 с) — у 25% пациентов (p<0,05). Следует отметить, что, по данным многочисленных авторов [9], именно превышение АЧТВ в 1,5—2,5 раза соответствует терапевтическому уровню.

Во всех группах отмечалось постепенное снижение уровня фибриногена, достоверно (p<0,05) достигающее контрольных значений только в группе пациентов, получавших венарус (3,7±0,11 г/л при контрольных значениях 3,0±0,11 г/л).

У больных, получавших НМГ и венарус, содержание антитромбина III практически не отличалось от исходных показателей (98,8±5,8 и 96,1±4,4% соответственно), что свидетельствовало о сохранении естественных ингибиторов тромбина и защите организма от тромбообразования [5].

В процессе профилактики ВТО происходило постепенное снижение уровня маркера внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования D-димера практически до нормальных значений: в группе НМГ до 288,1±20 нг/мл, в группе венаруса до 227,4±11,0 нг/мл (контроль 237,9±10,5 нг/мл) по сравнению с больными, которым проводили антитромботическую профилактику механическими средствами (667,1±28,9 нг/мл; p<0,05). Однако следует отметить, что у 15% больных, получавших НМГ, констатировали повышение уровня D-димера, зафиксированное на момент окончания исследований.

Кроме того, из табл. 2 видно, что в сравнении с пациентами контрольной группы при применении НМГ и венаруса отмечено достоверное снижение концентрации еще одного маркера внутрисосудистого свертывания (РФМК) в 1,5 (66,7±3,7 мкг/мл) и 2 раза (50,0±2,2 мкг/мл) соответственно по сравнению с группой пациентов до начала лечения (99,7±4,8 мкг/мл; p<0,05), что является адекватным лабораторным критерием эффективности антитромботической терапии.

Согласно табл. 2, произошло увеличение значений параметра Tlag, зарегистрированное на фоне терапии НМГ и Венарусом, средние показатели составили соответственно 1,9±0,28 мин (увеличение в 1,7 раза) и 2,9±0,23 мин (увеличение в 2,6 раза) по сравнению с данными, полученными до лечения (1,10±0,12 мин), т. е. в последнем случае увеличение более значительное, различия достоверны (p<0,05).

На фоне антикоагулянтной терапии НМГ, по данным теста тромбодинамики, сохранялась умеренная гиперкоагуляция за счет увеличения V до 40,8±1,9 мкм/мин (контроль 24,8±1,6 мкм/мин), V₀ до 60,4±3,8 мкм/мин (контроль 48,0±2,7 мкм/мин) и Vst до 38,2±1,6 мкм/мин (контроль 25,5±1,9 мкм/мин). Появление спонтанных сгустков (Тsp) не выявлено.

Эти данные свидетельствуют о том, что профилактика ВТО гепаринами недостаточна для устранения тромбинемии и риска тромбообразования.

На фоне терапии венарусом гиперкоагуляция практически отсутствовала: показатель V сохранялся на уровне 28,9±1,7 мкм/мин (контроль 24,8±1,6 мк/мин); V₀ — 52,1±2 мкм/мин (контроль 48,0±2,7 мкм/мин); Vst — 28,4±1 мкм/мин (контроль 25,5±1,9 мкм/мин). Появления спонтанных сгустков (Тsp) не выявлено.

По данным некоторых исследователей [5], применение гепаринотерапии не избавляет онкологических пациентов от развития ВТО. Последние у больных, не получавших медикаментозной профилактики, развиваются в 13% случаев, в группе больных, получавших НМГ, в 3,9—6%.

Результаты наших исследований показали, что при применении только механических способов профилактики ВТО развились у 4 (13,8%) пациентов; после использования НМГ осложнения возникли у 2 (5%) больных; после венаруса — у 1 (2,4%).

Полагаем, что лучшие результаты профилактики ВТО венарусом обусловлены его влиянием на основное звено развития этих осложнений — эндотелиальную дисфункцию.

Подтверждением такого заключения могут служить полученные нами данные корреляционного анализа, установившие средней степени связь (r_xy=0,569±0,003; p<0,01) между ФВ, ЭЗВД и АЧТВ, фибриногеном и высокой степени (r_xy=0,799±0,002; p<0,01) между показателями ЦЭ, мет. NO и теста тромбодинамики, концентрацией РФМК, D-димера, что отражает возможную роль сосудистого эндотелия в нарушении функций системы гемостаза у пациентов, получавших химиотерапию по поводу злокачественных образований.

Полученные результаты согласуются с данными, показавшими, что борьба организма с опухолью сопровождается ростом содержания цитокинов и других специфических субстанций, способных повреждать эндотелий, снижая его противотромботические свойства [7, 10, 22].

У онкологических больных, получавших химиотерапию, регистрируются высокие уровни маркеров тромбинемии и сосудистой эндотелиальной дисфункции. Основным направлением деятельности по снижению частоты развития осложнений и смерти, обусловленных ВТО, являются не столько своевременное установление диагноза и проведение лечения, сколько первичная профилактика этой распространенной и опасной своими последствиями патологии.

Полученные данные показали, что в группе пациентов, получавших механические способы профилактики, частота ВТО достигала 13,8%. Несмотря на антикоагулянтную стандартную профилактику ВТО, в группе больных, получавших НМГ, они были выявлены в 5% случаев.

Оптимизация антитромботической профилактики путем применения нового алгоритма, включающего в себя препарат Венарус, приводит к снижению ВТО в 2 раза у онкологических больных, получавших химиотерапию в амбулаторных условиях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Шихметов Александр Низамеддинович — канд. мед. наук, заместитель главного врача по хирургии, e-mail: shikhmetov@gmail.com