К разновидности гипофракционных курсов лучевой терапии относятся и методики с предписанной дозой 3 Гр [1], в России эти программы обычно приписывают к среднему фракционированию [2].

В Johns Hopkins University (Балтимор) 219 больных со злокачественными глиомами (GBM=185) получали лечение в течение 1975—1993 гг. с дозой 51 Гр за 17 фракций: 10 фракций на весь объем головного мозга (или большую его часть) с последующим бустом с дозой 3 Гр за 7 фракций. Медиана выживаемости составила 68, 57, 22, 13, 8 и 5 мес для RPA соответственно I—VI классов, общая выживаемость — 64, 67, 45, 8, 3 и 3% сроком 2 года. Никаких существенных токсических эффектов, связанных с лечением, не наблюдалось, и авторы рекомендовали данный режим в качестве подходящего варианта лечения для большинства пациентов со злокачественной глиомой, за исключением группы RPA I—III из-за отсутствия сведений о долгосрочной нейрокогнитивной токсичности [3].

D. Slotman и соавт. [4] сообщили о небольшом проспективном голландском исследовании, проведенном среди 30 пациентов с GBM, получавших лечение с режимом HFRT: 42 Гр за 14 фракций (разовая очаговая доза — РОД 3 Гр), на первом этапе до дозы 30 Гр за 10 фракций с отступом от CTV 3 см. Далее проводилось еще 4 фракции с уменьшенным объемом и отступом 1,5 см. Исследование показало, что медиана выживаемости составила 36 нед. У пациентов с хорошими прогностическими признаками (возраст до 50 лет; ИК >70, высокий порог степени резекции — EOR) она достигла 50 нед. Об острой и поздней токсичности не сообщалось.

М. Terasaki и соавт. [5] опубликовали данные исследований, осуществленных в Японии среди 26 пациентов с GBM. Пациенты получали 45 Гр за 15 фракций (РОД 3 Гр) в течение 3 нед с сопутствующей и адъювантной терапией темозоломидом (TMZ). PTV включала зону опухоли и послеоперационной полости с запасом 2 см. При медиане наблюдения 20 мес медиана общей выживаемости (OS) составила 15,6 мес. Значительного увеличения токсичности не отмечено.

К. Sultanem и соавт. [6] привели результаты канадского исследования среди 25 пациентов из McGill University (Монреаль), в котором оценивалось использование HFRT у пациентов с GBM. Объем мишени не превышал 110 см³, и она располагалась не ближе 1,5 см от критических структур (ствол мозга или зрительный перекрест). Объем PTV формировался с отступом 1,5 см от края GTV. Суммарная доза 60 Гр подводилась за 20 фракций по 95—100% изодозе, покрывающей GTV. Границы PTV были включены в 65—70% изодозу (40 Гр), что приводило к градиенту дозы между PTV и GTV (от 60 до 40 Гр). Медиана выживаемости составила 9,5 (диапазон 2,8—22,9) мес, однолетняя OS— 40%. Не зафиксировано значительной токсичности. Все рецидивы были центральными, ни у одного пациента не отмечено продолженного роста вне облученного объема. Пяти из 25 пациентов потребовалось увеличение дозы стероидов в результате прогрессирующих неврологических симптомов, связанных с увеличением отека.

V. Panet-Raymond и соавт. [6] сообщили о результатах лечения 35 пациентов HFRT с одновременной и адъювантной терапией TMZ. Лучевую терапию проводили по методике, описанной с изоцентром по 95—100% изодозе, покрывающим GTV (60 Гр) за 20 фракций. Не отмечено ранней и поздней токсичности. Медиана выживаемости составила 14,4 мес, при RPA III—IV класса — 17,9 мес, V—VI класса — 12,9 мес. Как и в предыдущих исследованиях, в большинстве случаев очаги продолженного роста имели центральное расположение, только у 2 пациентов развился рецидив в зоне более 2 см от исходного GTV [7]. В 2017 г. канадские исследователи опубликовали данные по 2-й фазе с применением неоадъювантного TMZ и гипофракционированной ускоренной лучевой терапией у 50 пациентов с диагностированной GBM. Больным с индексом Карновского более 60 через 2 нед и до 3-й неделе после операции назначался TMZ в суточной дозе 75 мг/м² в течение 2 нед до лучевой терапии (60 Гр за 20 фракций) с последующим одновременным и адъювантным приемом TMZ. Средний период наблюдения составил 44 мес для пациентов с риском и 22,3 мес для всех пациентов. За исключением одного пациента, у которого развились инфекционные осложнения, и пациента с прогрессированием во время проведения лучевой терапии, все больные завершили протокольную терапию. Медиана OS и выживаемость без прогрессирования составили 22,3 (14,6—42,7) и 13,7 (8—33,3) мес соответственно. Четырехлетняя OS составила 30,4% для всей группы и 53,3 и 14% для пациентов с метилированными (n=21) и неметилированными (n=27) промоторами гена MGMT. Повторная операция была выполнена у 13 пациентов: у 2 была внутричерепная инфекция, у 3 — рецидивы, у 4 — рецидивы на фоне радионекроза, а у 4 — только радиационный некроз. Этот новый подход с неоадъювантным TMZ связан с благоприятной долговременной выживаемостью и приемлемой токсичностью, будущее сравнительное исследование эффективности этого режима оправдано [8].

Та же исследовательская группа в 2015 г. обобщила результаты лечения с января 2005 по декабрь 2012 г., сравнивались различные режимы фракционирования при GBM. Клиническая информация была собрана с использованием карт пациентов и государственного реестра. Медиана наблюдения составила 13,2 мес. Соответствовали критериям исследования 276 пациентов, в том числе 147 пациентов в группе 60 Гр за 30 фракций (ConvRT, РОД 2 Гр), 86 пациентов в группе 60 Гр за 20 фракций (HF60, РОД 3 Гр) и 43 пациента с дозой 40 Гр за 15 фракций (HF40). Общая выживаемость в группе ConvRT составила 16 мес. Это было сопоставимо с итоговыми результатами в группе HF60: MS 15 мес и медиана PFS 9,1 мес. Пациенты в группе HF40 имели статистически значимо худшие результаты: MS 8 мес, медиана PFS 5,4 мес (p=0,04). Анализ Кокса не показал различий в OS между группами ConvRT и HF60. Метилирование MGMT, степень резекции, использование химиотерапии и повторная операция стали значимыми независимыми прогностическими факторами для общей выживаемости. В заключение авторы отметили, что HF60 является безопасным методом, приводящим к выживаемости, сопоставимой со таковой при стандартной RT [9].

В России также имеется опыт проведения лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр. При этом уровень изоэффективных доз было принято рассчитывать с учетом модели ВДФ [10] или согласно линейной квадратичной модели с α/β 3 (для нормальных тканей мозга). Так, при применении РОД 3 Гр СОД 51—54 Гр подводится при ежедневном ритме облучения за 17—18 фракций (3,5 нед). Данная программа при α/β 3 соответствует изоэффективной дозе 62—64 Гр, реализуемой в течение 6,5-недельного курса лучевой терапии с применением РОД 2 Гр. В то же время для α/β 8,5 изоэффективный уровень значительно ниже — 55,8 Гр, для α/β 10 — 55,2 Гр. Заведомо низкий уровень доз, применяемых в России, не способствовал распространению гипофракционного режима.

Тем не менее авторы [11] отмечают, что ускоренный курс одновременной химиоиммунолучевой терапии с РОД 3 Гр и СОД 51 Гр позволяет повысить эффективность проводимой терапии, особенно при глиобластомах. Поля облучения были сформированы по данным МРТ, опухоль была охвачена по краям 90—95% изодозой. При этом, по мнению авторов, биологически изоэффективная доза составляла 63 Гр. При оценке результатов лечения отмечена наиболее высокая выживаемость (14,2±1,4 мес) в группе пациентов, получивших полный курс химиоиммунолучевой терапии. Отмечены достоверные различия в группах больных, получивших только оперативное лечение, и больных, прошедших полный курс химиолучевого лечения (р<0,001), а также с группой не завершивших курс химиолучевого лечения (p<0,001). Частота острых лучевых реакций при ускоренной химиолучевой терапии у больных не превышала показателей при конвенциональной лучевой терапии [11].

Большой опыт лечения с предписанной дозой 3 Гр имеется в РНЦРР, он обобщен в диссертационной работе Т.Р. Измаилова в 2016 г. В данном исследовании уровни изоэффективных доз рассчитывались с учетом модели ВДФ, по которой режим фракционирования с РОД 3 Гр и СОД 51 Гр (105 ед.) практически равнозначен стандартному варианту с РОД 2 Гр и СОД 60 Гр (99 ед.) [12]. Неоднородный клинический материал (у 31,4% пациентов в процессе лучевого этапа использовали дозы как 2 Гр, так и 3 Гр), высокий процент облученных на аппаратах с оснащением 1-го уровня с 2D-планированием (59,9%) и без фиксации (67,2%), оценка изоэффективных доз с учетом модели ВДФ привели в ряде случаев к сомнительным выводам.

По мнению P. Ciammella и соавт. [13], дальнейшие исследования GBM в радиологическом плане основаны на определении оптимального фракционирования дозы. Целесообразно изучение более жестких вариантов радиотерапии с предписанной дозой 3 Гр за 18—19—20 фракций (по LQ с α/β 8,5 соответственно 59,2, 62,5 и 65,7 Гр) и создание алгоритма для данной методики лучевой терапии.

В клинике МНИОИ им. П.А. Герцена с 2013 по июль 2017 г. пролечены 65 пациентов с верифицированными глиомами высокой степени злокачественности. В пилотное исследование для поиска объективных критериев местного рецидива вошли 50 пациентов, у которых лучевая терапия проведена в МНИОИ им. П.А. Герцена. На них в базу данных IBM SPSS Statistics (Version 20) вошли индивидуальные радиотерапевтические параметры: объем CTV, PTV, минимальная, максимальная, средняя (mean) и предписанная (PD) дозы, V100, V90, V80, ряд прочих показателей. Кроме того, в работу включены 15 пациентов с глиобластомой, у которых лучевая терапия не проводилась (только лекарственное лечение). Глиома Grade 3 диагностирована у 11 (16,9%), Grade 4 — у 54 (83,1%) больных.

Для очерчивания мишени у 50 пациентов использовались совмещенные КТ- и МРТ-изображения, полученные до начала лучевой терапии, планируемый объем облучения определялся следующим образом:

— GTV (gross tumor volume) — основной объем опухоли. Визуализируется при проведении специальных методов исследования и отсутствует после тотального удаления. В объем GTV обязательно включали послеоперационную кистозную полость;

— CTV (clinical target volume) — клинический объем мишени, учитывающий область микроскопического распространения заболевания, которое должно быть пролечено. Включает GTV с отступом 2 см, при этом GTV

— PTV (planning target volume). Обычно планируемый объем мишени учитывает все возможные погрешности (движение опухоли, неточность укладки пациента и т. д.). В нашем исследовании мы их не учитывали (CTV=PTV);

— предписанную дозу рассчитывали по 100% изодозе, при этом 90% объема PTV должна была покрыть V90.

По индивидуальному уровню средней разовой дозы (mean dose) для каждого из 50 пациентов был рассчитан свой изоэффективный уровень дозы по формуле определения LQED₂ (H. Withers, 1992) c α/β 8,5. Значение α/β 8,5 мы выбрали с учетом собственных результатов анализа местных рецидивов [14] и данных литературы [15]: оптимальным с учетом 95% доверительного интервала является значение α/β 8 Гр (5—10,8). Группу с изоэффективной дозой более 60 Гр (n=24) обозначили LQED₂ (≥60 Гр), менее 60 Гр (n=26) — LQED₂ (<60 Гр). Радиотерапия на линейном ускорителе с оснащением 3-го уровня осуществлена у 30 (60%) пациентов, 2-го уровня — у 20 (40%). У всех 50 пациентов использовано 3D-планирование.

Для построения алгоритма лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр отдельно включены в исследование и проанализированы результаты общей выживаемости еще 30 больных с низким функциональным состоянием (ИК 50% после операции), которым лучевая терапия была проведена в прочих радиологических стационарах сразу после микрохирургического вмешательства. Радиотерапия на ускорителях с оснащением 2-го уровня осуществлена 8 (26,7%) пациентам, 1-го уровня с применением плоскостного 2D-планирования (гамма-терапевтическая установка) — 22 (73,3%).

Для анализа использовали регрессионную модель выживаемости Кокса и метод Каплана—Мейера, логистический регрессионный анализ.

При первой консультации радиолога в МНИОИ 34 из 65 пациентов отказано в проведении лучевой терапии непосредственно сразу после микрохирургического вмешательства. Основной причиной были низкое функциональное состояние (10,4%), большая радиологическая мишень, связанная с отеком и мультиформной формой (13,4%), рецидив (9%), позднее обращение (13,4%) и морфологическая форма опухоли (4,5%). Нередко перечисленные факторы сочетались друг с другом. Всем больным назначена терапия темодалом (от 1 до 6 курсов, медиана 3-го курса; 95% Cl 1—4). В последующем 19 (55,9%) из 34 пациентов удалось провести отсроченный курс лучевой терапии и они вошли в основную группу (n=50).

Рецидив заболевания зафиксирован у 45 (90%) из 50 пациентов, у 5 (10%) по декабрь 2017 г. прогрессирования глиомы не отмечено: у 17 (34%) диагностирована центральная (GTV), у 27 (54%) — краевая локализация рецидива (CTV (PTV)) и лишь у 1 (2%) пациента отмечена дистантная форма роста. Для построения алгоритма лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр учитывались не только радиотерапевтические параметры, но и прочие факторы, которые влияют на качество лучевого лечения. В первую очередь к ним относятся сроки после микрохирургического вмешательства, функциональное состояние пациента по шкале Карновского и возраст.

Следует отметить, что при GBM у 18 (27,7%) из 65 пациентов перед началом лучевой терапии зафиксированы признаки продолженного роста, при этом медиана прогрессирования составила 5,42 нед (95% CI 4,3—7,4).

Если в промежутке между микрохирургическим вмешательством и началом лучевой терапии проводилось адъювантное лечение TMZ, задержка лучевой терапии более чем на 6 нед после операции (n=24) не оказывала негативного влияния на общую выживаемость (p=0,4). Медиана выживаемости при отсроченной лучевой терапии после курсов химиотерапии составила 23,5 (15,4—31,6) мес против 29,5 (7,2—51,9) мес для ранних сроков начала радиотерапии (n=21).

Высокая вероятность продолженного роста через 4—7,5 нед после микрохирургического вмешательства, не зависящая от степени резекции опухоли, делает целесообразным назначение TMZ при позднем визите пациента на первичный прием к радиологу. Схематическая иллюстрация шага 1 представлена на рис. 1.

Возможность отсроченной лучевой терапии (deferred RT) после курсов химиотерапии прописана в NCCN Guidelines за 2016 г. (Central Nervous System Cancers Clinical Practice Guidelines in Oncology) для лиц старше 70 лет [16].

Наиболее частой причиной отказа в проведении лучевой терапии непосредственно после оперативного вмешательства является низкий функциональный статус пациента. Чаще всего низкий функциональный статус в сроки до 6 нед после операции связан с невысоким уровнем EOR (особенно при локализации в глубинных отделах), сопутствующим отеком и масс-эффектом, поражением функционально значимых областей. Однако встречается и приобретенный неврологический дефицит, по данным S. Gulati и соавт. [17], частота операционных осложнений не зависит от степени резекции.

Проанализированы показатели выживаемости у пациентов с низким функциональным состоянием после микрохирургического вмешательства (ИК 50%), которым был назначен курс лучевой терапии (n=30). Для контроля эту группу сравнили с группой, в которой после курсов TMZ лучевую терапию провести не удалось (n=15), медиана выживаемости составила 7,75 (6,3—9,1) мес против 7,68 (6—9,4) мес соответственно (p=0,444), в двух рассматриваемых группах умерли 44 из 45 пациентов. В то же время у 7 больных после нескольких курсов TMZ отмечено значимое улучшение функционального состояния и сокращение радиологической мишени. Отсроченный курс лучевой терапии поднял медиану выживаемости до 13,14 (9,8—16,5) мес, что несколько выше, чем в двух рассматриваемых ранее группах (p=0,086).

Описанные различия в выживаемости подтверждают возможность назначения адъювантного TMZ при низком функциональном состоянии пациента после микрохирургического вмешательства, при создании оптимальных условий для отсроченного курса, лучевой этап достаточно эффективен. Схематическая иллюстрация шага 2 представлена на рис. 2.

Мы не ставили перед собой задачу определения оптимального уровня α/β при глиомах высокой степени злокачественности. Модель LQED₂ использовали только как инструмент для расчета суммарных изоэффективных доз у каждого пациента. Получены серьезные различия в выживаемости по критерию первого рецидива в границах GTV—PTV для групп LQED₂ (≥60 Гр) и LQED₂ (<60 Гр) с α/β 8,5. У пациентов с дозой ≥60 Гр первое прогрессирование наступает позже, чем при более низких уровнях (<60 Гр), медиана безрецидивной выживаемости 12,1 мес против 5,5 мес (p=0,005). По данным многофакторного анализа, статистически значимым параметром, кроме уровня изоэффективных доз (менее 60 и более 60 Гр; p=0,000), стал возраст (моложе 55 и старше 55 лет; p=0,000).

Вероятность более раннего рецидива в границах GTV—PTV в группе LQED₂ (<60 Гр) была в 10,1 раза (2,8—36,5; p=0,000) выше по сравнению с группой LQED₂ (≥60 Гр). Первое прогрессирование в группе при изоэффективных дозах 60 Гр и более наступает с медианой 10,8 мес, при более низких дозах — через 2,1 мес (p=0,000). Для достижения дозы 60 Гр и более (α/β 8,5) необходимо подвести не менее 19 фракций со средней дозой 2,91 Гр и более. Показатели актуриальной выживаемости представлены на рис. 3.

У молодых пациентов достоверных различий групп LQED₂ (≥60 Гр) и LQED₂ (<60 Гр) с α/β 8,5 не отмечено. Первое прогрессирование в группе при изоэффективных дозах 60 Гр и более наступает с медианой 12,7 мес, при более низких дозах — через 9,7 мес (p=0,186).

Гораздо более информативным оказались результаты после доведения менее 58 Гр и более 58 Гр. Первый рецидив в группе с дозой 58 Гр и более наступает с медианой 12,7 мес против 6,9 мес для пациентов с суммарной изоэффективной дозой менее 58 Гр (p=0,013). Показатели актуриальной выживаемости представлены на рис. 4.

Молодой возраст пациентов является неоспоримым благоприятным прогностическим фактором для глиом высокой степени злокачественности. Подходы к лучевой терапии у таких больных, очевидно, должны быть более мягкими.

Для подтверждения статистической значимости уровня средней дозы и числа фракций нами был проведен дополнительный анализ, представленный в таблице.

С учетом приведенных данных любой курс лучевой терапии, проведенный за 19 фракций и средней дозой более 2,91 Гр (mean/PD ≥0,97), имеет изоэффективной дозу более 60 Гр с α/β 8,5. Для практического здравоохранения этого достаточно для планирования лечения с предписанной дозой 3 Гр.

У пациентов моложе 55 лет для достижения дозы 58 Гр и более (α/β 8,5) в ряде случаев достаточно и 18 фракций, при этом уровень средней дозы должен составлять 2,95 Гр и более. Однако при возможности подведения 19 фракций следует применять более жесткую программу лечения. Схематическая иллюстрация шага 3 представлена на рис. 5.

Серьезные осложнения после лучевой терапии диагностированы у 7 (14%) из 50 пациентов: у 1 пациента развилась гидроцефалия, потребовавшая проведения вентрикуло-перитонеального шунтирования; у 3 больных диагностирован симптомный радионекроз с нарастанием неврологического дефицита и снижением функционального статуса до 60%; у 1 пациента наблюдался бессимптомный радионекроз; зафиксированы 2 летальных исхода в ранние сроки после окончания лучевой терапии, связанных с отеком головного мозга.

По данным логистического регрессионного анализа, лучевую терапию с СОД 57—60 Гр, подведенной за 19—20 фракций, не следует применять при объеме PTV, превышающем 200 см³ (p=0,021) и возрасте больных старше 70 лет. Данная методика опасна из-за риска развития осложнений у больных в возрасте 65—70 лет (p=0,032), при перивентрикулярной локализации (p=0,026), значимой первичной дислокации и переходе опухоли на другое полушарие (p=0,029).

При соблюдении вышеуказанных ограничений методика лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр, подведенная за 19 фракций, представляется безопасной. Медиана общей выживаемости у 5 пациентов (гидроцефалия, 3 симптомных радионекроза и 1 бессимптомный радионекроз) составила 25 (9—41,1) мес. При этом у 2 из 4 пациентов, переживших 18 мес, зафиксирован достаточно высокий функциональный статус на уровне 70 баллов по шкале Карновского.

Как ни странно, методика лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр не очень часто используется при лечении глиом высокой степени злокачественности. В России применялись программы с паллиативным, по нашему мнению, уровнем доз. Из доступной литературы мы нашли только 7 заслуживающих серьезного внимания зарубежных источника. При этом в 4 из них наиболее значимых лучевую терапию проводили по методике, описанной К. Sultanem [6—9], в последней публикации 2017 г. медиана OS составила 22,3 мес. В пилотном исследовании МНИОИ им. П.А. Герцена есть серьезные методические различия в проведении лучевой терапии. По методике K. Sultanem акцент в эскалации дозы сделан на центральную зону (GTV), объем PTV формировался с отступом 1,5 см от края GTV. Суммарная доза 60 Гр подводилась за 20 фракций по 95—100% изодозе, покрывающей GTV. Границы PTV были включены в 65—70% изодозу (40 Гр), что приводило к значимому градиенту дозы между PTV и GTV.

При проведении лучевой терапии в исследовании МНИОИ им. П.А. Герцена зону GTV (CTV) определяли по краю Т1-изображения послеоперационной полости (остаточной опухоли) без учета зоны отека. Объем PTV формировали с отступом 2 см от края GTV. Но в отличие от методики К. Sultanem границы PTV включали в 90% изодозу (V90 покрытие более 90—95%). Акцент в эскалации дозы делали на зону PTV, при этом оптимальный уровень V100 (предписанная доза 3 Гр) был менее 75%. Градиент дозы между PTV и GTV был значительно меньше, и в среднем доза по краю PTV составила 51,3 Гр после 19 фракций (в отличие от 40 Гр по методике К. Sultanem). Предписанная суммарная доза в пределах V100 соответствовала 57 Гр. Максимальный градиент дозы осуществлялся по границе между PTV и близлежащими нормальными тканями мозга, расположенными на расстоянии более 2 см от клинического объема опухоли. Мы не стремились к совпадению зоны GTV (CTV) с границами V100, поскольку, с нашей точки зрения, вероятность местного рецидива в центральной зоне и области PTV одинаковая. Эскалация должна проводиться на всю область риска потенциального продолженного роста (PTV), иначе использование высоких доз теряет смысл.

В данной работе мы показали целесообразность расчета суммарных изоэффективных доз LQED₂ (≥60 Гр) по индивидуальной средней дозе, что позволило сформировать группы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом, при этом такой расчет можно проводить при любом режиме фракционирования. В совокупности с рядом других факторов риска создан алгоритм лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр, в котором описаны критерии целесообразности эскалации дозы при использовании гипофракционных программ.

При глиомах высокой степени злокачественности у всех пациентов рано или поздно будет зафиксирован продолженный рост. В нашей работе показано, что при корректных радиотерапевтических подходах первый рецидив диагностируется в более поздние сроки. Не секрет, что части пациентов отказывают в проведении лучевой терапии из-за низкого функционального статуса или большой радиологической мишени, не позволяющей подвести адекватные дозы. Данная работа показывает, что назначение темозоломида с отсроченным курсом лучевой терапии приводит к результатам, практически не отличающимся от стандартных программ. У пациентов с низким функциональным статусом, связанным с приобретенным неврологическим дефицитом, применение темозоломида не улучшит их состояние, им показан курс лучевой терапии непосредственно после операции.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — П.В.Д.

Сбор и обработка материала — П.В.Д., Н.Р.П., В.А.Г.

Статистическая обработка — П.В.Д., В.А.Г.

Написание текста — П.В.Д., В.А.Г.

Редактирование — Н.Р.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Даценко Павел Владимирович – д-р мед. наук, зав. отд-нием нейрорадиологии отд. лучевой терапии;

https://orcid.org/0000-0002-9808-2328; e-mail:pDacenko@rambler.ru