Французский врач Жан-Батист Буйо в 1823 г. первым опубликовал доклад о связи между раком и тромбозом. Более подробно эта проблема была сформулирована в лекции Арман Труссо в 1865 г. [1]. В ней автор не только указал на высокую частоту «болезненных местных отеков, связанных с венозным стазом» при пальпируемых опухолях брюшной полости, но и высказал предположение о необходимости поиска такой опухоли в случае возникновения аналогичных клинических проявлений тромбоза. Современные исследования подтверждают эти предположения — ранее скрытый рак выявляется практически у каждого пятого пациента с идиопатическим тромбозом в течение года наблюдения. В основе тромбофилии при опухолевых заболеваниях лежат различные механизмы. В качестве первопричин запуска прокоагулянтного звена гемостаза может выступать тканевый фактор (высоко экспрессирован на клетках рака поджелудочной железы, печени, некоторых лейкозов), опухолевая цистеиновая протеиназа (часто продуцируется клетками рака толстой кишки, рака молочной железы, меланомы), муциновые микровезикулы (выделяются клетками рака яичников, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки). Тромбоциты при опухолях могут активироваться как под воздействием сформировавшегося тромбина, так и при взаимодействии с измененным в процессе контакта с провоспалительными цитокинами (ФНО, интерферон гамма) сосудистым эндотелием. К перечисленным факторам риска тромбообразования могут добавляться воздействия общего характера, связанные с наличием опухоли в организме — местный сосудистый стаз при прорастании или сдавлении сосудов, обезвоживание, гиподинамия. Даже без тромбоза онкологические больные часто имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции (фрагменты протромбина 1+2, тромбин—антитромбин комплекс, продукты деградации фибрина/фибриногена) и активации тромбоцитов (PF4). Эти изменения чрезвычайно распространены и, по некоторым данным, встречаются у 90% онкологических больных.

Проведение химиотерапии способствует прогрессии тромбоза. Повреждение эндотелия, характерное, в частности, для антрациклинов, сопровождается снижением выработки ряда факторов, оказывающих антикоагулянтное действие, и высвобождением субэндотелиальных структур (коллаген, эластин), активирующих тромбоциты [4—6]. На функцию эндотелия также негативно влияют современные антиангиогенные препараты — бевацизумаб. Если само наличие опухоли увеличивает вероятность тромбоза в 4 раза, то проведение химиотерапии повышает этот риск до 6 раз.

В ретроспективном исследовании нескольких миллионов пациентов, госпитализированных с различными диагнозами в стационары США, рак чаще других заболеваний ассоциировался с тромбозами. Самыми опасными с точки зрения вероятности развития тромбозов оказались опухоли яичников, ЦНС и поджелудочной железы. Наличие венозной тромботической болезни (тромбозы глубоких вен голени, тромбоэмболии легочной артерии) у больных с распространенными опухолями повышает риск смерти в течение полугода больше чем наполовину по сравнению с пациентами сходной распространенности рака, но не имеющих тромботических осложнений [7]. Даже в отсутствие тромбоза наличие лабораторных признаков активации свертывания негативно сказывается на прогнозе пациентов [8].

Венозные тромбозы и тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов с неоплазиями могут манифестировать широким спектром клинически значимых осложнений, включая тромбоз глубоких вен нижних конечностей, ТЭЛА, артериальный тромбоз, тромбоэндокардит, поверхностный тромбофлебит, тромбозы, связанные с сосудистыми катетерами, и синдром Бадда—Киари [9—11]. Это вносит в их лечение определенную специфику, однако есть и общие черты. В частности, это крайне высокий риск прогрессирования (развитие дополнительных тромбов и тромбоэмболий) или рецидивов этих осложнений на протяжении нескольких месяцев после диагноза. Поэтому онкологическим больным нередко показана длительная антикоагулянтная терапия.

Лечение опухолеассоциированных тромбозов в острой стадии включает в себя назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ), нефракционированных гепаринов (НФГ) или фондапаринукса [12]. Анализ данных исследований не показал значимого различия в эффективности между НМГ и НФГ [13]. Тем не менее НМГ отдается предпочтение в связи с отсутствием необходимости госпитализации и лабораторного мониторинга, как в случае применения НФГ. Кроме того, применение НМГ связано со сниженным риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) и простым режимом назначения (подкожная инъекция 1—2 раза в день). Все эти препараты назначаются по возможности немедленно после того, как диагноз тромбоза заподозрен. НФГ назначают в виде постоянной инфузии (80 ЕД/кг болюсно и затем 18 ЕД/кг/ч) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое должно быть выше нормы в 1,5—2,5 раза. Низкомолекулярные гепарины не требуют постоянного лабораторного контроля (за исключением подсчета числа тромбоцитов 1 раз в 10 дней, как и для НФГ) и вводятся 1 (далтепарин) или 2 (надропарин, эноксапарин) раза в день. Удобство назначения при сопоставимой эффективности и безопасности приводит к постепенному вытеснению нефракционированных гепаринов низкомолекулярными. Фондапаринукс назначается 1 раз в день и также редко ассоциируется с тромбоцитопенией [14]. Тем не менее его использование у онкологических больных ограничено из-за длительного периода выведения (17—21 ч), отсутствия антидота при передозировке или кровотечении и 100% зависимости от почечного клиренса. Назначение фондапаринукса может быть разумным при наличии ГИТ в анамнезе.

Согласно современным международным рекомендациям [15—17], продолженная терапия НМГ является стандартной и должна проводиться в течение первых 3—6 мес после ВТЭ во избежание рецидива тромбоза. НМГ могут назначаться и в течение более длительного периода — 1 года или даже больше для пациентов с прогрессирующим опухолевым заболеванием, при необходимости продолжения химиотерапии, в случае рецидива тромбоза или наличия наследственной тромбофилии [18].

Назначение антагонистов витамина К (АВК) для длительной тромбопрофилактики начинают с первого дня применения гепаринов и по достижении уровня гипокоагуляции 2,0—3,0 МНО (международное нормализованное отношение — INR) гепарины отменяют при условии, что они вводились как минимум 5 дней. Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей с высоким риском ретромбозов, например после ортопедических операций на тазобедренном суставе. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу и с точки зрения эффективности и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромботических осложнений. Общая эффективность противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции. Так, в одном из проспективных исследований 842 пациента с тромбоэмболической болезнью в анамнезе (включая 181 онкологического больного) получали стандартную терапию АВК (варфарин) с целью вторичной профилактики тромботических осложнений. В течение 1 года наблюдения частота рецидивов тромбозов и тромбоэмболий была выше в 3,2 раза среди больных с опухолевыми новообразованиями, чем у больных без рака (20,7 и 6,8% соответственно). В то же время геморрагические осложнения были значимо более частыми в группе больных с неоплазиями (12,4% против 4,9%) [19]. Повышенная кровоточивость коррелировала с распространенностью опухоли, чаще развивалась в первый месяц терапии, но не могла быть объяснена «перелеченностью». Результаты этих исследований свидетельствуют о меньшей эффективности профилактического назначения непрямых антикоагулянтов (АВК) у онкологических больных, по сравнению с аналогичными по степени риска тромбозов группами больных без опухоли при большем риске геморрагических осложнений. Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушение питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводит к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2—3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, заставляет проводить постоянный лабораторный контроль уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом.

Среди контролируемых исследований, сравнивающих эффективность длительного вторичного профилактического назначения НМГ и АВК, самым крупным является CLOT (Comparison of Low Molecular Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer Patients With Venous Thromboembolism). В этом исследовании у больных с опухолевыми заболеваниями и венозной тромботической болезнью (тромбозы глубоких вен голени и/или тромбоэмболии легочной артерии) назначался далтеаприн или варфарин [20]. Из включенных 676 больных 338 были рандомизированно определены в группу получавших далтепарин в дозе 200 МЕ/кг и 338 в группу получавших АВК перорально под контролем МНО 2,0—3,0 на протяжении 6 мес. Группы больных были уравновешены по факторам риска. Солидные опухоли имели 90% пациентов, и распространенный процесс отмечался у 67% больных в обеих группах. В течение 6 мес наблюдения повторные венозные тромбозы и/или тромбоэмболии легочной артерии возникли у 27 из 336 больных в группе далтепарина и у 53 из 336 больных в группе варфарина (HR 0,48, p=0,002). Вероятность развития тромботических осложнений в течение 6 мес составила 17% в группе АВК и 9% в группе далтепарина. Риск геморрагических осложнений был сопоставим в обеих группах. Кровотечения имели место у 14 и 19% (большие кровотечения у 6 и 4%) больных в группах НМГ и непрямых антикоагулянтов соответственно. Общая выживаемость в период исследования (6 мес) составила 41% для группы далтепина и 39% для антагонистов витамина К (р=0,53). Авторы продолжили наблюдение за больными в течение еще полугода после окончания исследования и отметили, что летальность при наличии метастазов на момент тромбоза составила 69 и 72% (относительный риск 1,1; 95% ДИ 0,87—1,4; p=0,46), а летальность при отсутствии была почти в 2 раза ниже в группе далтепарина [21]. Один год пережили 36% больных, получавших гепарин, и 20% получавших альтернативную схему лечения (относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,27—0,95; p=0,03). Таким образом, в исследовании показано преимущество НМГ при профилактике повторных тромботических осложнений по сравнению с непрямыми антикоагулянтами у больных с опухолевыми заболеваниями без повышения риска геморрагических осложнений.

Это и аналогичные исследования вывели НМГ на лидирующие позиции в лечении тромбозов у больных с опухолевыми заболеваниями. В то же время существуют определенные ограничения при назначении НМГ у пациентов с нарушением функции почек. НМГ частично выводятся почками, и замедление этого выведения может привести к кумуляции с повышением риска геморрагических осложнений. Ограниченные данные о применении НМГ у пациентов со значительным нарушением функции почек показывают, что риск кровотечения увеличивается [22]. Производители рекомендуют снижение дозы НМГ при почечной недостаточности по крайней мере для эноксапарина [23]. По сравнению с другими НМГ, далтепарин и тинзапарин не демонстрировали значительного накопления у пациентов с нарушением функции почек, что позволяет применять их без снижения дозы [24]. Выявленные различия в пользу далтепарина и тинзапарина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с другими НМГ, возможно, связаны с частичным метаболизмом препаратов в печени из-за более высокой молекулярной массы [25, 26].

Большинство экспертов рекомендуют корректировку дозы НМГ на основании исследования активности фактора Xa в плазме больных с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин [17, 27]. Если это невозможно, доступным вариантом для долгосрочной антикоагулянтной терапии может стать применение АВК.

Таким образом, большинство международных медицинских организаций рекомендует НМГ как для начальной, так и для длительной антикоагулянтной терапии при опухолеассоциированных тромбозах [17, 20, 27, 28]. Если применение НМГ по каким-либо причинам невозможно, рекомендации ASCO 2014 включают применение АВК с целевым значением МНО 2,0—3,0 в качестве возможной альтернативы [30].

При необходимости проведения химиотерапии с риском развития тромбоцитопении у пациентов с тромбозами на антикоагулянтной терапии при содержании тромбоцитов более 100∙10⁹/л гепарины не отменяют и их дозу не модифицируют. При содержании тромбоцитов в диапазоне от 50 до 100∙10⁹/л доза гепаринов снижается в среднем на 20—25%. При падении содержания тромбоцитов менее 50∙10⁹/л НМГ отменяют полностью или проводят заместительную терапию тромбоконцентратом.

Даже при соблюдении стандартов антикоагулянтной терапии рецидивы тромбозов наблюдаются у многих онкологических больных. Приблизительно 10—17% пациентов, получающих АВК, и 6—9% пациентов на терапии НМГ отмечают рецидивы в течение 3—6 мес от дебюта ВТЭ [20, 31, 32]. Причины недостаточного эффекта АВК многофакторны и тромбозы могут происходить, несмотря на поддержание терапевтических значений МНО [32]. НМГ более эффективны, чем АВК, по крайней мере, в первые 3 мес лечения [32, 33]. Повышение уровня терапевтической антикоагуляции МНО до 2,5—3,5 не рекомендуется, учитывая увеличение риска кровотечений в отсутствие клинических данных по более высокой эффективности данной терапии [19].

У пациентов, получающих гепарины, в первую очередь после рецидива необходимо исключить гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ). Существующие подходы к ведению онкологических больных с симптомами рецидива ВТЭ, несмотря на применение антикоагулянтов [33, 34], включают переключение на НМГ пациентов, получавших до этого АВК. Если пациенты до ретромбоза получали стандартную дозу НМГ, то они должны ее увеличить на 25% (или увеличить до терапевтической, скорректированной по массе тела, дозы, если до этого они получали сниженные дозы). Ретроспективное исследование 70 онкологических пациентов с рецидивирующим ВТЭ показало, что переход к НМГ (у больных, получающих АВК во время рецидива) или увеличение дозы НМГ на 20—25% (у пациентов, получающих НМГ при рецидиве) позволяет предотвратить дополнительный ВТЭ в 91% случаев в течение минимум 3 мес наблюдения [35].

После смены режима профилактики все пациенты должны тщательно контролироваться в течение 5—7 дней, чтобы убедиться в достижении симптоматического улучшения. При его отсутствии следует рассмотреть дальнейшую эскалацию доз НМГ, возможно под контролем анти-FXa активности плазмы [12]. При наличии высокого риска ТЭЛА (существенная флотирующая часть тромба в венах высокого риска эмболизации) можно рассмотреть возможность установки фильтра в нижнюю полую вену или переключение на альтернативный антикоагулянт (фондапаринукс, прямые ингибиторы фактора 2 и 10).

В последние годы развитие новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), способных напрямую ингибировать активность фактора Xa (ривароксабан, апиксабан, бетриксабан) или тромбин (дабигатран этексилат), позволило достичь серьезного прогресса в профилактике и лечении ВТЭ [36]. В отличие от НМГ и варфарина, которые ингибируют множественные факторы свертывания крови, НПАК ориентированы на один конкретный фактор. Препараты этой группы имеют преимущества, так как не требуют лабораторного мониторинга для достижения терапевтического эффекта и назначаются перорально в фиксированных дозах 1 или 2 раза в день. На их биодоступность мало влияет прием пищи и редки лекарственные взаимодействия [31, 37]. К основным их недостаткам относят отсутствие антидотов для срочной блокады эффекта антикоагулянта при кровотечении и сложности лабораторного контроля антикоагулянтного эффекта при развитии геморрагических осложнений или неудаче лечения [36, 38]. Данные по применению НПАК у онкологических больных пока недостаточны. В недавно проведенном рандомизированном исследовании применения апиксабана для профилактики тромбоэмболии у пациентов с метастатическим раком показали, что апиксабан безопасно и целесообразно использовать в качестве профилактики ВТЭ у онкологических больных с высоким риском, получающих химиотерапию. Метаанализ ранних исследований показал сопоставимость эффективности НПАК и препаратов сравнения (АВК, НМГ) при тенденции к увеличению частоты геморрагических осложнений в группе НПАК. Тем не менее никаких результатов контролируемых клинических исследований по сравнению этих групп препаратов при опухолеассоциированных ВТЭ до настоящего времени не опубликовано. Руководство ASCO не рекомендует использование НПАК при лечении тромбозов у онкологических пациентов [12, 31].

1. Больные со злокачественными новообразованиями характеризуются высоким риском развития ВТЭ, что связано как с самим опухолевым процессом, так и с проводимой терапией. Таким пациентам показана длительная терапия ВТЭ в связи с высоким риском рецидива.

2. НМГ наиболее изучены у онкологических больных как для лечения, так и для вторичной профилактики.

3. В исследовании CLOT далтепарин продемонстрировал достоверное снижение риска рецидива (на 52%) по сравнению с варфарином, в связи с чем может быть рекомендован для длительного лечения ВТЭ у пациентов с ЗНО.

4. Российские и международные рекомендации определяют продленную терапию НМГ (не менее 3—6 мес) как стандарт терапии ВТЭ у онкологических больных.

Статья подготовлена при поддержке компании «Pfizer».