К опухолям головы и шеи (ОГШ) относят в первую очередь плоскоклеточный рак с локализацией первичного очага в полости рта, различных отделах глотки и гортани. Результатом поражения этих структур может быть формирование функциональных и косметических дефектов различной степени выраженности. Помимо традиционных факторов риска развития плоскоклеточного рака головы и шеи, таких как употребление табака и алкоголя, в последние два десятилетия все бóльшую роль в возникновении рака ротоглотки отводят инфицированию вирусом папилломы человека 16-го типа. Классификация ОГШ имеет свои особенности, связанные с объединением в единую локализацию опухолей нескольких анатомических областей и различных типов, что заставляет по-разному оценивать характеристики первичной опухоли для отдельных анатомических структур с учетом взаимоотношения опухоли с прилежащими тканями и органами. Характер поражения лимфатических коллекторов определяется для всех ОГШ единообразно, за исключением опухолей носоглотки и щитовидной железы, подходы к лечению которых обычно рассматриваются отдельно. Также одинаково оценивается характер метастазирования: IV стадия для всех локализаций подразделяется на IVA, IVB, IVC. Наличие отдаленных метастазов соответствует IVC стадии процесса.

Несмотря на визуальную локализацию большинства ОГШ, а также очень характерные первые симптомы заболевания, более половины больных на момент установления диагноза не подлежат радикальному хирургическому лечению.

При резектабельных опухолях стандартным подходом является хирургическое вмешательство, которое может дополняться лучевой (ЛТ) или химиолучевой терапией (ХЛТ) при наличии неблагоприятных факторов прогноза. Но нередки случаи, когда риск увеличения степени выраженности функциональных и косметических дефектов после выполнения операции, которые уже существуют из-за наличия опухоли, оказывают влияние на выбор лечебной тактики. Более того, при ряде локализаций первичного очага, обладающих высокой чувствительностью к ЛТ, таких как корень языка, миндалина и некоторых других, лечение может быть начато с ЛТ или ХЛТ с выполнением в последующем операции меньшего объема. Опубликованные в 1991 г. результаты исследования, позволившие оценить возможность сохранения гортани при использовании химиотерапии (ХТ) в сочетании с ЛТ по сравнению с хирургическим удалением органа и последующей ЛТ, явились мощным толчком к развитию направления органосохранного лечения при локализации опухоли в гортани и гортаноглотке [1]. Однако первоначальные попытки добавления цитостатиков к ЛТ привели к разочарованию, так как такой вариант лечения сопровождался развитием тяжелых мукозитов. Кроме того, в то время в качестве дополнительного к ЛТ агента использовали блеомицин, 5-фторурацил (5-ФУ) или метотрексат, которые сами по себе не отличаются высокой противоопухолевой активностью при плоскоклеточном раке головы и шеи (ПРГШ). Ситуация изменилась с появлением высокоэффективных платиносодержащих комбинаций цитостатиков, что позволило выдвинуться режиму одновременной ХЛТ на передний план исследований. Публикации последующих лет позволили подтвердить эффективность такого подхода как с точки зрения улучшения локорегионарного контроля, так и общей продолжительности жизни (ОПЖ). Именно это привело к тому, что ХЛТ с использованием платиновых режимов стала стандартом лечения местно-распространенных неметастатических ПРГШ [2, 3]. Несмотря на прошедшие годы, остаются некоторые значимые вопросы в отношении ХЛТ: как отбирать пациентов на этот вид терапии с учетом того, что осуществлять локальный контроль в большей степени удается. При ранних стадиях или при небольшом распространении опухоли и незначительном поражении лимфатических узлов, возможно, такой же хороший локальный контроль может быть осуществлен при использовании одной ЛТ?

Такой же ареной для активных дебатов в настоящее время остается еще один лечебный подход — неоадъювантная (индукционная) химиотерапия (ИХТ), которая формально не является стандартным вариантом лечения при резектабельных процессах и чаще используется при местно-распространенном раке. По ее завершении пациентам проводится ХЛТ или хирургическое вмешательство. Можно привести несколько важных аргументов в пользу применения ИХТ. Предоперационное воздействие лучше переносится больными, что делает предпочтительным назначение именно ИХТ по сравнению с послеоперационной ХЛТ. Еще более важным моментом является использование нескольких противоопухолевых средств в лечебных дозировках на протяжении трех циклов с меньшей вероятностью редукции доз, а также соблюдением необходимых межкурсовых интервалов, в то время как в процессе ХЛТ используется один противоопухолевый агент зачастую в меньшей дозе на протяжении 6—7 нед. Проведение полноценных курсов ХТ в самом начале лечения особенно необходимо с целью воздействия на микрометастазы, которые присутствуют у 20—40% больных местно-распространенным ПРГШ. Помимо этого, лекарственные средства лучше доставляются в нелеченные, хорошо васкуляризированные опухоли [4]. Однако необходимо помнить о том, что рассчитывать на увеличение числа не только органосохраняющих операций, но и ОПЖ можно лишь при использовании оптимального режима ИХТ — TPF (доцетаксел, цисплатин, 5-ФУ), доказавшего свою эффективность [5]. Определенную сложность представляет отбор больных на такой интенсивный вариант двухмодальной терапии. Основными факторами являются общее состояние пациента, которое должно соответствовать ECOG 0−1; отсутствие значимой сопутствующей патологии, не позволяющей применять цитостатики; нутритивный статус; сохранность функции органа на момент начала терапии, а также желание больного и его готовность переносить каждый этап лечения.

В отделении химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена с 2008 г. накоплен опыт лечения больных местно-распространенным раком гортани и гортаноглотки, которым на первом этапе лечения проводилась ИХТ. Основной целью при этом было создание условий для использования лечебной комбинации методов противоопухолевого лечения, позволяющей сохранить орган.

Приводим клиническое наблюдение.

Больной Р., 54 года. Клинический диагноз: рак гортани III стадии (cT3N0M0). Из анамнеза: в мае 2015 г. после стресса отметил появление осиплости голоса, которая периодически самостоятельно купировалась. С сентября 2015 г. осиплость голоса приобрела постоянный характер, однако к ЛОР-врачу обратился лишь в январе 2016 г. При осмотре заподозрен рак, в связи с чем дообследован у онколога, диагностирован рак гортани III стадии.

При эндоскопическом исследовании от 23.03.16 года: грушевидные синусы свободны с обеих сторон. Черпаловидные складки и черпаловидные хрящи не изменены. Дистальнее в области правой вестибулярной складки ее задней трети опухолевая инфильтрация овальной формы с валиком по краям размером 6×7 мм. Инфильтрация распространяется на правый гортанный желудочек. Правую голосовую складку (ПГС) на всем протяжении занимает крупнобугристая опухолевая инфильтрация, контактно кровоточивая, перекрывающая просвет среднего отдела гортани на ½. Парез правой половины гортани с фиксацией правой голосовой складки в состоянии приведения. Заключение: рак правой половины гортани с поражением вестибулярной и голосовой складок на всем протяжении. Парез правой половины гортани с фиксацией ПГС в состоянии приведения.

СКТ от 25.03.16: грушевидные синусы свободны, симметричны, преднадгортанниковое пространство однородное, отмечается опухолевая инфильтрация правой голосовой складки на всем ее протяжении, ее свободный край деформирован, при проведении фонационной пробы конфигурация ее не меняется. Гортанный желудочек справа облитерирован за счет распространения опухолевой инфильтрации. Правая вестибулярная складка подтянута в область инфильтрации. Отмечается уплотнение структуры правого черпаловидного хряща. Подсвязочное пространство свободно (рис. 1).

УЗИ шеи от 22.03.16: при исследовании шеи справа без очаговой патологии, слева в верхней трети (2-я группа лимфатических узлов) определяются гиперплазированные лимфатические узлы 8×7 мм, 10×7, 8×6 мм.

Гистологическое исследование: плоскоклеточный умеренно-дифференцированный рак G2.

Цитологическое исследование лимфатических узлов: гиперплазия лимфоидной ткани, атипичные клетки не обнаружены.

На междисциплинарном консилиуме от 25.03.16 с участием хирурга, специализирующегося на лечении больных с ОГШ, радиолога и химиотерапевта рекомендовано предпринять попытку органосохраняющего лечения. Принимая во внимание локальную распространенность опухолевого процесса, сохранную функцию гортани, выработан план комбинированного лечения с проведением на первом этапе индукционной полихимотерапии (ПХТ). С марта по май 2016 г. проведено 3 курса ИХТ в режиме TPF (доцетаксел 160 мг, цисплатин 150 мг, 5-ФУ 8 г, 96-часовая инфузия).

После проведения ИХТ клинически отмечено исчезновение осиплости голоса.

При контрольном эндоскопическом исследовании зарегистрирована полная резорбция опухоли.

МРТ гортани от 23.05.16: надгортанник структурно не изменен. Грушевидные синусы свободны. Определяется неравномерное утолщение правой голосовой складки до 7 мм, диффузно накапливает контрастный препарат. Черпалонадгортанные, а также вестибулярные и левая голосовая складка не утолщены. Хрящи гортани без признаков деструкции. С обеих сторон в верхней трети шеи по ходу сосудисто-нервного пучка выявляются единичные увеличенные лимфатические узлы: справа до 14×13×20 мм, слева до 12×8×14 мм, в средней и нижней трети шеи с обеих сторон цепочки лимфатических узлов до 6×5×9 мм, в подчелюстных областях до 8 мм. Заключение: асимметрия складочного отдела гортани, утолщения правой голосовой складки — susp? Лимфаденопатия подчелюстных областей и шеи с обеих сторон. Судить о характере лимфатических узлов затруднительно (рис. 2).

При повторном цитологическом исследовании лимфатических узлов наличие атипичных клеток не получено.

Таким образом, после проведения запланированных 3 курсов ИХТ в режиме TPF зарегистрирована клиническая полная резорбция опухоли. Вторым этапом консервативного лечения рекомендовано проведение дистанционной ЛТ на фоне еженедельного введения цетуксимаба.

После проведения ИХТ вторым этапом лечения является ХЛТ с еженедельным применением карбоплатина или цетуксимаба. В случае невозможности реализации оптимального варианта ХЛТ мы увеличивали объем ИХТ до 6 курсов, далее больным проводили только ЛТ без модификации лекарственными препаратами. Эффективность избранного подхода приводим в следующем клиническом наблюдении.

Больной К., 31 год. Клинический диагноз: рак гортани IV стадии cT4N0M0. Из анамнеза: с февраля 2015 г. после простудного заболевания отметил осиплость голоса. Дважды обращался к ЛОР-врачу, однако патологии выявлено не было. В связи с усилением осиплости в сентябре 2015 г. направлен к онкологу, диагностирован местно-распространенный плоскоклеточный рак гортани. При СКТ от 21.10.15 по заднелевой стенке гортани, от уровня левой черпалонадгортанной складки с признаками ее увеличения определяется объемное образование с четкими неровными контурами, размером 13×19 мм, протяженностью 45 мм. Образование распространяется каудальнее по левой стенке гортани с инфильтрацией голосовой складки. Прослеживаются признаки деструкции пластины левого щитовидного хряща. Образование резко деформирует просвет гортани (рис. 3). По данным ФЛС 23.10.15 в области левой вестибулярной складки определяется выбухание, распространяющееся на гортанный желудочек, который не дифференцируется, левую голосовую складку и подскладочный отдел гортани на протяжении 5—6 мм, суживая просвет гортани на 1/3 с инфильтрацией слизистой на поверхности. Имеется выраженное ограничение подвижности левой половины гортани и ригидность тканей. Гистологическое исследование (слизистая левой голосовой складки): плоскоклеточный рак с признаками дистрофии.

По решению мультидисциплинарного консилиума составлен план органосохранного лечения с проведением на первом этапе ИХТ. С ноября 2015 г. по январь 2016 г. проведены 3 курса TPF (доцетаксел 160 мг, цисплатин 150 мг, 5-ФУ 8 г, 96-часовая инфузия). При обследовании после 3 курсов в режиме TPF была отмечена положительная динамика с уменьшением размера опухоли более чем на 50%. Проводимое лечение сопровождалось незначительным уровнем токсических реакций, среди которых ведущей была нейтропения II степени после 1-го курса ХТ, что явилось поводом для использования КСФ с профилактической целью на последующих курсах терапии, а также гастроинтестинальная токсичность (тошнота), в связи с чем применяли антиэметики. Изменений в биохимическим анализе крови зарегистрировано не было. На повторном консилиуме с учетом отсутствия клинически значимой токсичности, а также невозможности проведения ХЛТ с добавлением цетуксимаба, было принято решение о проведении дополнительных 3 курсов ИХТ в прежнем режиме TPF. С января по март 2016 г. проведены запланированные курсы лекарственной терапии в прежних дозах. При контрольном обследовании в марте 2016 г. зафиксирована полная резорбция опухоли (рис. 4).

МРТ гортани от 15.03.16: в передненижнем отделе левой голосовой складки выявляется очаг, накапливающий контрастный препарат до 3—4 мм. Черпалонадгортанные и вестибулярная складки не утолщены, без признаков патологического накопления МР-сигнала. Хрящи гортани без признаков деструкции. Лимфатические узлы подчелюстных областей и шеи с обеих сторон структурно не изменены. Заключение: МР-картина может соответствовать остаточной опухоли левой голосовой складки.

ФЛС от 17.03.16: отмечается положительная динамика в виде полного восстановления анатомии и отсутствия опухолевой инфильтрации в области левой вестибулярной складки и подскладочного отдела гортани. Слизистая гладкая, с начальными рубцово-фибринозными изменениями. Просвет голосовой щели широкий. Правые симметричные отделы не изменены. Заключение: состояние после 6 курсов ХТ по поводу рака левой половины гортани. Положительный эффект проводимого лечения в виде полной резорбции первичной опухоли в области левой вестибулярной складки, левого гортанного желудочка, левой голосовой складки и в области подскладочного отдела гортани.

Вторым этапом консервативного лечения проведена ЛТ без радиомодификации. В настоящее время пациент находится под динамическим наблюдением 14 мес без признаков возобновления опухолевого роста.

Таким образом, выработка индивидуального плана лечения позволила молодому больному провести эффективное противоопухолевое лечение и сохранить гортань, обеспечив полноценную социальную адаптацию.

Особую сложность в выборе варианта лечения представляет еще одна группа — больные с рецидивом опухоли и метастатическим процессом, для которых лекарственная терапия является единственно возможным видом противоопухолевого воздействия. На выбор варианта лечения существенное влияние будет оказывать факт выявления метастазов на момент первичного обращения (de novo) или же их появление после ранее проведенного лечения (прогрессирование). У пациентов, ранее получавших помимо операции ХЛТ, выбор средств лекарственной терапии в настоящее время крайне ограничен. Наиболее оптимальным вариантом лечения для этой группы пациентов может рассматриваться таргетная терапия цетуксимабом, доказавшая свою эффективность при незначительной токсичности.

Приводим клиническое наблюдение.

Больной Р., 36 лет. Диагноз: рак левой половины языка III стадии (рT3N0M0).

В феврале 2015 г. пациенту был установлен диагноз: рак левой половины языка III стадии T3N0M0, по поводу чего c 11.03.15 по 06.04.15 в Республиканском научном центре онкологии республики Таджикистан на первом этапе комбинированного лечения проведена предоперационная ЛТ в СОД 40 Гр. Вторым этапом 28.04.15 выполнена операция: гемиглоссэктомия слева, лимфаденэктомия на шее слева. Гистологическое заключение: плоскоклеточная карцинома G2, метастазы в лимфатических узлах не выявлены. Сведений о лечебном патоморфозе нет. Через 4 мес в сентябре 2015 г., выявлен продолженный рост опухоли с поражением мягких тканей дна полости рта слева. В зоне послеоперационного рубца определялась опухоль размером 3×4 см, в связи с чем 17.09.15 в том же лечебном учреждении выполнена реоперация в объеме резекции мягких тканей дна полости рта. Гистологическое заключение: рецидив плоскоклеточной ороговевающей карциномы. В ближайшем послеоперационном периоде зафиксирован продолженный рост опухоли в краях резекции мягких тканей дна полости рта (по проксимальному краю послеоперационного рубца) с образованием в этой зоне свищевого хода с небольшим количеством сукровичного отделяемого. С 28.09.15 по 24.10.15 проведено 2 курса ПХТ в режиме PF (цисплатин 150 мг и 5-ФУ 1500 мг в 1—4 день. Далее с 11.11.15 по 26.11.15 проведена ЛТ на аппарате TERAGAM на зону мягких тканей дна полости рта в разовой дозе 1 Гр с одного поля в СД 40 Гр. По завершении ЛТ в декабре 2015 г. проведено дополнительно 2 курса ПХТ по прежней схеме. Лечение завершено 26.12.15.

В феврале 2016 г. пациент самостоятельно отметил бурный продолженный рост опухоли в подчелюстной области слева. В марте 2016 г. по данным МРТ подтверждено увеличение опухоли, а также впервые выявлены метастазы в лимфатические узлы на шее слева и справа. На момент обращения в МНИОИ им. П.А. Герцена в апреле 2016 г. в подчелюстной области слева в проекции послеоперационного рубца определялось обширное опухолевое образование в виде язвы с подрытыми краями и четкими контурами размером 8×5 см. Дном язвы были мягкие ткани дна полости рта (рис. 5). По данным МРТ определялась зона деструкции прилежащих к образованию отделов внутренней поверхности нижней челюсти слева до 15×7 мм с разрежением кортикального слоя, зона деструкции подъязычной кости. В правой подчелюстной области увеличенные лимфатические узлы до 21×16 мм в виде конгломерата, кнаружи от ременной мышцы головы слева до 10×7 мм, кпереди от правой доли щитовидной железы до 21×18 мм, левой доли щитовидной железы до 18×16 мм, парамедиально слева на уровне яремной вырезки до 21×23 мм, на уровне угла нижней челюсти до 11×9 мм, на уровне левой околоушной слюнной железы в дистальных отделах до 13×10 мм, ретрофарингеально слева на уровне деления общей сонной артерии до 10×7 мм, кпереди от внутренней яремной вены справа в виде цепочки до 16×11 мм, по заднему контуру грудино-ключично-сосцевидной мышцы справа на уровне С_III позвонка до 13×11 мм, в надключичной области справа до 9×6 мм и слева до 11×7 мм.

Учитывая распространенность процесса и объем ранее проведенного лечения, на мультидисциплинарном консилиуме принято решение о проведении лекарственной терапии. В связи с завершением ХТ с включением цисплатина лишь 4 мес назад больному была назначена таргетная терапия цетуксимабом в режиме монотерапии. С 21.04.16. по 01.12.16. еженедельно вводился цетуксимаб 400 мг/м² (нагрузочная доза), далее 250 мг/м². На этом фоне зарегистрирована выраженная положительная динамика опухолевого процесса. Клинически отмечена резорбция мягкотканного компонента в пределах послеоперационного рубца с образованием зоны фиброза (рис. 6). По данным МРТ от 06.10.16 в области оперативного вмешательства (дно полости рта, подчелюстной и подбородочной области слева) зона уплотнения мягких тканей 17×16 мм. Лимфатические узлы в правой подчелюстной области уменьшились до 14×14 мм, кпереди от правой доли щитовидной железы до 18×15 мм, левой доли щитовидной железы до 16×14 мм, парамедиально слева на уровне яремной вырезки до 14×14 мм, по заднему контуру грудино-ключично-сосцевидной мышцы справа на уровне С_III позвонка до 12×11 мм.

При последующем наблюдении в декабре 2016 г. зафиксировано возобновление опухолевого роста.

Таким образом, в течение 7 мес больной получал малотоксичное эффективное лечение, что позволило существенно улучшить качество жизни, сохранить социальную адаптацию и, обеспечив годичный бесплатиновый интервал, в последующем вновь вернуться к применению платиносодержащей комбинации цисплатином и гемцитабином с учетом общего состояния больного (ECOG 0) и сохранной функции внутренних органов.

1. Проведение ИХТ обеспечивает возможность проведения более интенсивной ХТ по сравнению с сочетанной терапией, что повышает шанс сохранения органа, снижения частоты отдаленного метастазирования и увеличения ОПЖ у отобранной группы больных.

2. При проведении второго этапа (после ИХТ в режиме TPF) ХЛТ с еженедельным добавлением карбоплатина или цетуксимаба число курсов ИХТ должно быть ограничено. Комбинация цетуксимаб + ЛТ характеризуется лучшей переносимостью.

3. Цетуксимаб является оптимальным для пациентов, ранее перенесших первичное лечение с включением хирургического этапа и ХЛТ с применением препаратов платины. Благоприятный профиль токсичности цетуксимаба позволяет использовать его у пациентов с противопоказаниями для применения цитостатиков, а также у ослабленных больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.