Перитонеальная диссеминация является одним из наиболее неблагоприятных вариантов прогрессирования и рецидивирования злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). На протяжении длительного времени развитие перитонеальной диссеминации рассматривалось как терминальная стадия онкозаболевания с медианой выживаемости 3—6 мес [1]. Основным методом лечения больных с карциноматозом является системная химиотерапия, однако ее эффективность при поражении брюшины ниже, чем при висцеральных метастазах, особенно при таких малочувствительных опухолях, как муцинозная аденокарцинома [2]. Карциноматоз брюшины впервые описан в 1931 г. как регионарное распространение рака яичников (J. Simpson). Диссеминация по брюшине развивается при перфорации опухоли и выходе свободных раковых клеток в брюшную полость и при инвазии серозной оболочки органа. Механизм развития карциноматоза брюшины сформулировал в 1998 г. P. Shugarbaker [3], дав ему определение «ловушки опухолевых клеток» (tumor cell entrapment). У больных с первичными опухолями брюшины (чаще это мезотелиома) имеет место диффузное поражение париетального и висцерального ее листков по типу карциноматоза [4].

Первостепенное значение для выработки тактики лечения больных с карциноматозом и прогноза течения процесса имеет его распространенность. Она определяется заинтересованностью различных отделов брюшной полости и размером опухолевых имплантатов. Существует несколько шкал оценки степени диссеминации опухоли по брюшине: японская классификация по индексу Р; французская, в которой выделяются стадии от 0 до 4, но наибольшую популярность получил предложенный в 1999 г. P. Shugarbaker перитонеальный индекс рака (Peritoneal Cancer Index — PCI) [5]. Брюшина условно разделена на 13 секторов, площадь диссеминатов — на 3 группы: менее 0,5 см; 0,5—5 см; более 5 см. Путем суммирования наибольших значений площади опухолевых очагов в пораженных секторах определяется величина PCI в баллах. К сожалению, результаты системной химиотерапии при диссеминированных и метастатических формах опухолей брюшной полости не всегда улучшают результаты хирургического лечения. В связи с этим возникает необходимость в изучении возможностей других методов интраоперационной абластики, в частности гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии (ГИВХ) в сочетании с радикальным и циторедуктивным хирургическим вмешательством [6].

Первая циторедуктивная операция с использованием ГИВХ в клинике абдоминальной онкологии МНИОИ им. П.А. Герцена выполнена в январе 2012 г. За прошедший период нами накоплен опыт выполнения подобных вмешательств у 27 больных с карциноматозом брюшины. У 17 (62,9%) больных показанием к операции была муцинозная аденокарцинома червеобразного отростка Т2—4N0M1a (псевдомиксома брюшины) IVА стадии. У 6 (22,2%) пациентов комбинированное вмешательство произведено по поводу колоректального рака, у 5 больных с прогрессированием опухоли ободочной кишки в виде перитонеальной диссеминации после проведения периоперационной химиотерапии на фоне стабилизации процесса и у 1 пациентки одновременно с резекцией поперечной ободочной кишки по поводу опухоли, стадированной как Т4N2M1 (брюшина). Три больных оперированы по поводу первичной опухоли брюшины — эпителиоклеточной мезотелиомы со злокачественным течением в виде прогрессирующего асцита. В одном наблюдении циторедукция с ГИВХ выполнена у больной с саркоматозом брюшной полости, перенесшей до этого 6 операций по поводу эндометриоидной стромальной саркомы матки. Среди больных преобладали женщины, гендерное соотношение 4:1. Средний возраст больных составил 55,07±12,56 года (от 31 до 69 лет). Больным старше 70 лет ГИВХ не проводили, 73,9% больных были старше 50 лет.

Всем больным для оценки распространенности опухолевого процесса выполняли комплексное обследование, которое включало КТ брюшной и грудной полости с болюсным контрастированием, УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, эндоскопическое исследование ЖКТ. Обязательно верифицировали опухолевые узлы брюшной полости для подтверждения муцинозной природы изменений. У больных с аденокарциномой червеобразного отростка, в случае выполненной ранее аппендэктомии, обязательно пересматривали препарат для подтверждения его опухолевого поражения. Результаты обследования позволяли не только спланировать предполагаемый объем операции, в частности резекционного этапа, но и оценить возможность выполнения оптимальной или субоптимальной циторедукции СС0—1, что является основным фактором эффективности ГИВХ. При анализе данных КТ и УЗИ оценивали не только распространенность опухоли, условно с PCI, но и степень вовлечения висцеральной брюшины, тонкой и толстой кишки, их брыжеек, что наряду с поражением гепатодуоденальной связки и сальниковой сумки представляет собой основной диагностический предиктор нерезектабельности процесса.

Предполагая в плане операции ГИВХ, проводили тщательное функциональное обследование пациентов. Особое внимание уделяли мочевыделительной системе. В качестве цитостатика мы использовали цисплатин, обладающий выраженным нефротоксическим действием. Поэтому, кроме общепринятого УЗИ почек, определения уровня мочевины, креатинина и калия, в обязательном порядке проводили непрямую радиоизотопную ангиографию почек, динамическую нефросцинтиграфию. Оценивали такие показатели, как артериальный приток к почкам, паренхиматозно-выделительную функцию, клиренс выведения радиофармпрепарата, отток. На основании этих критериев определяли наличие или отсутствие прямых и косвенных признаков хронической почечной недостаточности. Пациентов с компрометированной функцией мочевыводящей системы в данное исследование не включали.

Гипертермия является ключевым фактором действия метода:

1) гипертермия сама по себе является цитотоксическим агентом, действие которого на клетки опухоли начинается при температуре 41—42 °С;

2) уже при температуре 39 °C начинается более глубокое проникновение препарата в ткани и увеличивается поглощение его опухолевыми клетками;

3) при температуре 42—43 °С повышается цитотоксичность химиопрепарата [7].

Основным условием для проведения ГИВХ у больных с карциноматозом брюшины является выполнение оптимальной циторедукции СС0—1. Глубина проникновения раствора химиопрепарата в ткани даже при гипертермии 42—43 °С не превышает 3—5 мм. Поэтому размер неудаленных опухолевых очагов не должен быть более 2,5 мм, что позволяет рассчитывать на полный цитотоксический эффект.

ГИВХ проводили после завершения хирургического этапа. Увеличивали объем брюшной полости и площадь обрабатываемых при перфузии тканей подшиванием краев раны (только кожи) к используемому на резекционных этапах ранорасширителю Томпсона. Для обеспечения безопасности медицинского персонала во время проведения ГИВХ использовали одноразовые водонепроницаемые халаты и защитные очки. Использовали «замкнутую» модель перфузионного цикла, которая включала живот ↔ дренажи ↔ фильтр ↔ теплообменник. Процедуру выполняли при открытой брюшной полости, т. е. использовали модель открытого контура. Эта методика позволяла адекватно поддерживать заданную температуру перфузата, его объем, экономить цитостатики и растворы. К недостаткам можно отнести потерю тепла через рану, контакт сотрудников, находящихся в операционной, с цитостатиком и теоретическую возможность возврата опухолевых клеток. Однако запрещающих рекомендаций по использованию этого способа нет.

Применяли комплект одноразовых расходных материалов, включающий 2 комплекта ирригационных трубок с теплообменниками, съемные фильтры, фиксирующие колпачки и зажимы. Одну из вводящих перфузат трубок устанавливали в правое поддиафрагмальное или подпеченочное пространство, другая была свободной для поддержания заданной температуры в разных отделах брюшной полости. Выводящие дренажи проводили в малый таз и к селезенке. В качестве лекарственного препарата использовали цисплатин в дозе 75 мг/м², разведенный в 400 мл 0,9% раствора NaCl. Общая длительность процедуры составляла около 90 мин.

К особенностям применения методики при циторедуктивных операциях относят наличие анастомозов, резецированных участков органов, например мочевого пузыря, диафрагмы, печени, множественных зон десерозации полых органов, обширных раневых поверхностей с сомнительным гемостазом. Поэтому необходимо строгое соблюдение температурного режима, чтобы избежать интра- и послеоперационных осложнений. Следует также очень осторожно относиться к выполнению ручного пособия при проведении процедуры. Основой безопасности ГИВХ является контроль температуры перфузата и температурного режима в различных отделах брюшной полости на основании показаний 4 температурных датчиков, которые вводятся через специальные каналы ирригационных трубок. Неисправность хотя бы одного из них требует прекращения процедуры. Учитывая неоднородное содержимое брюшной полости после перитонэктомии, наличие мелких до 1 см очагов свободного муцина, соединительной ткани, жира, необходимо тщательно контролировать перфузию раствора, так как, несмотря на наличие фильтров, происходит нарушение проходимости отсосных трубок и равномерности температурного режима, что может привести к локальному перегреву и даже ожогу тканей. Поэтому после окончания хирургического этапа необходимо тщательно санировать брюшную полость. Особое внимание следует обращать на обработку посредством орошения свободной (желтой) трубкой краев операционной раны, вывешенных на ранорасширителе (кожа, подкожная клетчатка, апоневроз) и не подвергающихся постоянной экспозиции раствором химиопрепарата. Температуру тела контролируют посредством кожного и пищеводного датчиков, не допуская ее подъема выше 39,5 °C.

По окончании процедуры прекращают циркуляцию раствора. Отсоединяют ирригационные трубки и датчики. Раствор из брюшной полости эвакуируют тем же отсосом и утилизируют в специальной емкости.

Оперативное вмешательство начинали с рассечения кожи, подкожной клетчатки и апоневроза по белой линии, по возможности без вскрытия брюшной полости. Острым путем, с использованием электроножа, брюшину отделяли от поперечной фасции и заднего листка апоневроза прямых мышц максимально латерально и дорсально, вплоть до поясничных мышц. При повреждении брюшинного листка, во избежание истечения жидкости или муцинозных масс, оно ушивалось. Если изменения париетальной брюшины были невыражены, то мобилизацию ее производили вместе с соединительнотканными структурами передней брюшной стенки, оставляя по краям разреза апоневротическую ленту шириной около 1 см для последующего ушивания. Верхней границей мобилизации париетальной брюшины является диафрагма, нижней — мочевой пузырь и дугласово пространство. Далее выполняли лапаротомию. После удаления муцина различных фракций и аспирации асцитической жидкости производили субтотальную резекцию или экстирпацию измененного большого сальника. Затем мобилизовали ободочную и ректосигмоидный отдел толстой кишки так же, как при субтотальной колэктомии. При псевдомиксоме в зависимости от степени изменений червеобразного отростка и купола слепой кишки и распространенности процесса выполняли или правостороннюю гемиколэктомию или аппендэктомию. Париетальную брюшину удаляли острым путем тремя блоками — брюшина латеральных каналов и диафрагмы и висцеральная, начиная с корня брыжейки вместе с тазовой. После этого удаляли все опухолевые импланты из сальниковой сумки, дугласова пространства, с капсулы печени, при необходимости с резекцией или удалением органов брюшной полости и малого таза.

Непосредственные результаты приведены в таблице.

Основным фактором прогноза эффективности вмешательства и возможности проведения гипертермической химиотерапии является полнота циторедукции. При этом самым важным критерием выполнения оптимальной циторедукции СС0—1 является распространенность опухоли по брюшине, т. е. PCI. В группе больных с псевдомиксомой брюшины среднее значение PCI составило 20,3±7,26 балла, у больных раком ободочной кишки — 13,5±5,16, с мезотелиомой — 15±3,33 балла, у больной с саркоматозом — 22 балла. Среднее значение PCI на всю группу пациентов не превысило условную «границу успеха» в 20 баллов и оценено в 17,7±3,45 балла. Во многом этот факт, несомненно, связанный с отбором пациентов, предопределил результаты циторедукции. Оптимальную циторедукцию СС0—1 удалось выполнить у 95,5% больных: у всех в группах колоректального рака, с мезотелиомой, у больной с саркоматозом и у 82,3% пациентов с муцинозной аденокарциномой червеобразного отростка. У 2 больных с максимальным значением PCI 39 баллов и у одной с рецидивом заболевания (PCI 23) и поражением висцеральной брюшины добиться оптимальной циторедукции не удалось, у них оставлены опухолевые имплантаты размером до 5 см и более, т. е. СС2—3.

Всем больным произведена субтотальная париетальная перитонэктомия, включающая двустороннюю латеральную, диафрагмальную, а также переднюю и тазовую перитонэктомию. У 6 (22,2%) произведена парциальная висцеральная перитонэктомия — резекция листков брыжейки тонкой и толстой кишки с диссеминатами. Обязательным этапом операции является вмешательство на большом сальнике, который при карциноматозе поражается у всех больных. В 19 (70,3%) наблюдениях произведена субтотальная резекция большого сальника, у 8 (29,7%) ранее оперированных пациентов экстирпация его культи. Одним из самых сложных вопросов при псевдомиксоме является объем операции на первичном очаге. У 6 (35,2%) больных произведена правосторонняя гемиколэктомия, а у 4 — аппендэктомия. Ранее червеобразный отросток был удален у 7 (41,2%) больных, что не избавило их от манифестации процесса. При большой распространенности процесса циторедуктивную операцию трудно представить без резекции или удаления внутренних органов. С одной стороны, это необходимо при их поражении, в частности резекция правого купола диафрагмы произведена у 4 (14,8%), мочевого пузыря у 2 (7,4%), тонкой кишки также у 2 больных. С другой, — часто не представляется возможным выполнение полноценной тазовой перитонэктомии без экстирпации матки с придатками — 7 (36,8%) женщин, а также левой латеральной с диафрагмальной без спленэктомии — 4 (14,8%). У 5 больных выполнено удаление или резекция 4 и более органов брюшной полости и малого таза. Перед проведением ГИВХ всем больным выполняли холецистэктомию.

Послеоперационные осложнения имели место у 5 (18,5%) больных. Степень тяжести послеоперационных осложнений оценивали по классификации Clavien—Dindo, в которой отражены и способы их устранения. Осложнения I—II степени, купированные консервативными методами, отмечены у 2 (7,4%) больных. У 1 пациентки выполнена плевральная пункция по поводу пневмоторакса (IIIА степень). Летальный исход (V степень тяжести) зафиксирован у 3 (11,1%) больных. У одной больной с псевдомиксомой и полной циторедукцией СС0 развилась несостоятельность илеотрансверзоанастомоза, повлекшая каскад осложнений (перитонит, внутрибрюшное кровотечение, перфорация желудка, эвентрация), приведшие к полиорганной недостаточности. Еще у одной больной с ожирением III степени причиной смерти стал послеоперационный панкреонекроз, приведший к нагноению передней брюшной стенки и сепсису. В третьем наблюдении у больного с мезотелиомой брюшины на 3-и сутки после операции развилось внутрибрюшное кровотечение из a. epigastrica inferior c массивной кровопотерей. Несмотря на своевременное хирургическое вмешательство, в послеоперационном периоде манифестировала острая почечная недостаточность, присоединилась двусторонняя пневмония. Летальный исход — вследствие полиорганной недостаточности.

Отдаленные результаты прослежены у 23 больных. Из них 3 пациента выбыли из наблюдения вследствие госпитальной летальности, у 1 не прошло 3 мес после операции. Медиана наблюдения не достигнута. Среднее время прослеживания в группе с псевдомиксомой брюшины составило 24,4±11,9 мес, с диссеминацией рака толстой кишки — 21,2±12,8 мес и с мезотелиомой брюшины — 13,0±9,9 мес. Одна пациентка с сочетанием муцинозной аденокарциномы червеобразного отростка и урахуса погибла через 11 мес после операции вследствие массивного лимфогенного метастазирования. Двухлетняя кумулятивная выживаемость составила 95%, трехлетняя — 71,5%.

Использование методики ГИВХ, как ни парадоксально, повышает требования к таким важным моментам, как предоперационное обследование, критерии отбора пациентов и полнота циторедукции. Протоколы К.Т., МРТ, УЗИ должны быть максимально адаптированы к оценке PCI — определению истинного распространения опухоли в брюшной полости. В них необходимо включить пункт о заинтересованности висцеральной брюшины — брыжеек тонкой и толстой кишки, их серозного покрова. Кроме того, необходима информация о вовлечении элементов гепатодуоденальной связки и сальниковой сумки — структур, определяющих возможность выполнения оптимальной циторедукции. Накопленный опыт подобных операций, в том числе и с ГИВХ, показывает, что при PCI, приближающемся к максимальным значениям (39 баллов) выполнение СС0—1 циторедукции невозможно. Поэтому, обсуждая с каждым конкретным больным план оперативного лечения, должна быть уверенность в возможности адекватного удаления опухолевой ткани. Необходимость проведения ГИВХ повышает агрессивность вмешательства — продолжительность, кровопотерю, количество удаленных и резецированных органов и соответственно анастомозов.

Оценивая результаты циторедуктивных операций с ГИВХ, следует понимать, что речь идет об очень сложной группе больных в IV стадии заболевания и самым неблагоприятным вариантом опухолевой диссеминации — перитонеальной. Почти четверть (23,7%) пациентов перенесли ранее 2 вмешательства и более. Анализируя структуру послеоперационных осложнений следует выделить специфические для циторедуктивного вмешательства, т. е. чисто хирургические и связанные с методикой ГИВХ. Наш небольшой опыт не позволяет стратифицировать их, но у больных с летальным исходом пусковым механизмом были несостоятельность анастомоза, внутрибрюшное кровотечение и панкреонекроз, а затем произошли нарушения в жизненно важных функциональных системах. С другой стороны, летальности в группе с применением ИОФДТ и операций типа debulking surgery (43 больных) не было, а в группе с ГИВХ она составила 11,3%. Мы расцениваем это как тенденцию к повышению уровня летальности за счет увеличения объема циторедукции.

Опыт выполнения циторедуктивных операций с гипертермической химиотерапией у больных с карциноматозом брюшины показал их хирургическую и онкологическую обоснованность. Однако следует понимать, что это очень агрессивный метод, сопряженный с развитием порой фатальных послеоперационных осложнений. Поэтому необходим тщательный отбор пациентов, основой которого является разумное соотношение между возможной полнотой циторедукции и качеством жизни больного.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Д.В.С., Н.А.Г., М.В.Л.

Сбор и обработка материала: Н.А.Г., В.Э.Х., М.В.Л., Л.В.Б.

Статистическая обработка данных: А.А.Т., Л.О.П.

Написание текста: Н.А.Г.

Редактирование: Д.В.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.