Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии по причине сохраняющихся высоких показателей заболеваемости и смертности от данной патологии. В 2012 г. в мире зарегистрирован 1 100 000 новых случаев РПЖ и 307 000 летальных исходов. В России РПЖ занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости среди мужчин после злокачественных новообразований легких, трахеи и бронхов. В 2015 г. в России зарегистрировано 38 812 новых случаев РПЖ. Средний возраст больных с впервые выявленным РПЖ в 2015 г. по сравнению с 2005 г. снизился: 69,6 и 70,6 года соответственно. По темпу ежегодного прироста заболеваемости РПЖ занимает первое место среди других онкологических заболеваний у мужчин, что соответствует 7,76%. Прирост показателя заболеваемости в России за 10 лет (2005—2015 гг.) составил 135,5% [1, 2]. В настоящее время наблюдается увеличение общей 5-летней выживаемости. Так, для больных РПЖ в 1999—2001 гг. она составила 73,4%, а в 2005—2007 гг. — 83,4% [2]. Несмотря на улучшение методов диагностики данной патологии и внедрение в ряде клиник обязательного определения уровня простатического специфического антигена (ПСА) у мужчин пожилого возраста, частота выявления запущенных форм РПЖ в Российской Федерации остается высокой, хотя и наблюдается тенденция к увеличению диагностики локализованных форм РПЖ. Так, по данным 2015 г., локализованный РПЖ выявлен у 55,1% больных, местно-распространенный РПЖ — у 27,4% пациентов. Отдаленные метастазы и метастазы в лимфатических узлах выявлены в 15,9% случаев [1].

Гормональная терапия (ГТ) является основным методом лечения у большинства больных метастатическим РПЖ. Имеющиеся в настоящее время методы андрогенной депривации, включающие медикаментозную (аналоги и антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона — ЛГРГ) или хирургическую (двусторонняя орхэктомия) кастрацию, обеспечивают ответ примерно у 90% больных в первой линии терапии РПЖ [3]. Однако с течением времени у большинства пациентов развивается резитентность к ГТ первой линии, проявляющая себя увеличением количества и размера опухолевых очагов с нарастанием уровня сывороточного ПСА [4], что может быть обусловлено интратуморальным синтезом дигидротестостерона из стероидов-предшественников [5, 6]. Среднее время до прогрессирования заболевания после проведенной ГТ у больных метастатическим РПЖ составляет около 2 лет [7].

Не так давно золотым стандартом терапии больных кастрационно-рефрактерным РПЖ (КРРПЖ) являлась цитостатическая химиотерапия (ХТ). Доцетаксел явился первым препаратом, продемонстрировавшим достоверное увеличение общей выживаемости у больных КРРПЖ [8]. У больных КРРПЖ в качестве второй линии лекарственного воздействия при прогрессировании заболевания после терапии доцетакселом не так давно в клиническую практику внедрен таксан нового поколения — кабазитаксел. На основании результатов крупного рандомизированного исследования TROPIC, продемонстрировавшего эффективность ХТ второй линии с применением препарата кабазитаксел, данный препарат был одобрен у больных КРРПЖ, в том числе в нашей стране [9].

Более глубокое понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе развития кастрационной резистентности, позволило разработать ряд новых подходов в терапии данного тяжелого контингента больных. Адаптация опухолевых клеток к низким уровням тестостерона посредством гиперэкспрессии андрогеновых рецепторов (АР) или их амплификации, а также других механизмов может быть убедительным доказательством сохраняющейся их зависимости от андрогенов [10]. Этот факт свидетельствует о необходимости продолжения гормональной андроген-депривационной терапии, направленной на снижение уровня тестостерона у больных КРРПЖ. Более того, разработка новых препаратов, направленных на блокирование внутриклеточного синтеза андрогенов в опухоли или ингибирование механизма передачи сигнала от андрогенного рецептора внутрь опухолевой клетки, является весьма актуальной. Установлено, что при развитии КРРПЖ сохраняется синтез андрогенов в надпочечниках, а также непосредственно в опухолевой ткани [10]. Вследствие этого даже в условиях кастрационной резистентности интрапростатические концентрации тестостерона и дигидротестостерона сохраняются на уровне, достаточном для активации А.Р. Основные механизмы, благодаря которым при развитии КРРПЖ преодолевается низкий уровень циркулирующих андрогенов, — это интрапростатическая конверсия в тестостерон андрогенов, синтезируемых надпочечниками (например, андростендион) [11], а также интратуморальный синтез андрогенов за счет повышенной экспрессии стероидогенных ферментов, таких как цитохром P450С17 (CYP17). В связи со своей ключевой ролью в биосинтезе андрогенов CYP17 вызвал интерес как биологическая мишень в лечении КРРПЖ, что стимулировало исследование эффективности его ингибиторов [12].

В настоящее время к основным методам терапии больных КРРПЖ относят ХТ второй линии препаратами таксанов (кабазитаксел), терапию селективными ингибиторами CYP17 (абиратерон), терапию суперселективными антиандрогенами (энзалутамид), вакцинотерапию (сипулецел-T, PROSTVAC), терапию радиоактивными препаратами (альфарадин) и терапию аналогами соматостатина (октреотид, соматулин, ланреотид). Кроме того, ряд новых методов терапии находится на этапах клинических испытаний в исследованиях II и III фазы.

У больных КРРПЖ в качестве второй линии лекарственного воздействия в подгруппе пациентов с прогрессией заболевания после терапии доцетакселом в настоящее время разработали и внедрили в клиническую практику таксан нового поколения — кабазитаксел. На основании результатов крупного рандомизированного исследования TROPIC, продемонстрировавшего эффективность ХТ второй линии с применением препарата кабазитаксел, FDA одобрили данный препарат для терапии больных КРРПЖ. В настоящее время этот препарат также зарегистрирован и одобрен в РФ. В исследование TROPIC были включены 755 больных метастатическим КРРПЖ, у которых зарегистрировали прогрессирование заболевания на фоне ХТ доцетакселом и преднизолоном. Анализ результатов исследования продемонстрировал достоверное улучшение показателей выживаемости в подгруппе больных, получавших терапию кабазитакселом. Общая выживаемость больных, получавших терапию кабазитакселом и преднизолоном, составила 15,1 мес, а в группе митоксантрона и преднизолона — 12,7 мес (p<0,0001). Медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 2,8 и 1,4 мес соответственно (p<0,0001), а риск смерти от РПЖ в группе кабазитаксела был на 30% ниже, чем при терапии митоксантроном (p<0,0001). Основным побочным эффектом проводимого лечения явилась нейтропения, которая несколько чаще наблюдалась в группе больных, получавших терапию кабазитакселом [9].

Абиратерон является препаратом, направленным на ингибирование фермента CYP17, являющегося одним из коэнзимов цитохрома P450. Этот фермент играет ключевую роль в биосинтезе тестостерона из внегонадных андрогенов и холестерина в надпочечнике, яичках и других органах и тканях. В основе механизма действия абиратерона ацетата лежит подавление синтеза тестостерона в организме больного КРРПЖ путем селективного ингибирования активности фермента CYP17А1 в тканях яичек, надпочечников, а также непосредственно в предстательной железе. Блокирование коэнзимов CYP17, а именно ферментов 17- и 20-лиазы, приводит к подавлению продукции тестостерона из его предшественников на всех уровнях. Абиратерон не влияет на активность ферментов, принимающих участие в биосинтезе альдостерона из холестерола, поэтому в ответ на угнетение продукции тестостерона происходит усиление минералокортикоидной активности за счет повышения продукции альдостерона из общих с тестостероном предшественников, таких как прегненолон и прогестерон. Снижение концентрации кортизола и тестостерона в крови приводит к стимуляции продукции адренокортикотропного гормона гипоталамусом и запускает так называемый порочный круг, заключающийся в стимуляции повышенной продукции альдостерона [13]. Это приводит к развитию побочных эффектов терапии абиратероном, таких как артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости, что требует постоянного мониторинга артериального давления и контроля биохимического анализа крови. Эффективность, безопасность и хорошая переносимость препарата абиратерона продемонстрирована в нескольких крупных рандомизированных исследованиях с участием больных КРРПЖ как до, так и после проведения цитотоксической ХТ. В одном из первых крупных рандомизированных исследований III фазы участвовали 1195 больных КРРПЖ, ранее получавших ХТ доцетакселом. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 на терапию абиратероном в комбинации с преднизолоном или плацебо с преднизолоном. Медиана периода наблюдения составила 12,8 мес. Результаты исследования показали, что терапия абиратероном приводила к достоверному увеличению показателей общей выживаемости больных. Так, общая выживаемость в группе абиратерона составила 14,8 мес, а в группе плацебо — только 10,9 мес (ОР 0,65; 95% ДИ, 0,54—0,77; p<0,001). Кроме того, исследование показало, что время до ПСА-прогрессии (10,2 мес против 6,6 мес; p<0,001), безрецидивная выживаемость (5,6 мес против 3,6 мес; p<0,001), частота ответов по ПСА (29% против 6%, p<0,001) были также достоверно выше в группе больных, получавших терапию абиратероном [14]. Среди побочных эффектов терапии превалировали связанные с минералокортикоидной активностью препарата задержка жидкости, гипертензия и гипокалиемия, которые были легкой или средней степени выраженности и наиболее часто наблюдались в группе больных, получавших терапию абиратероном. Результаты данного исследования позволили FDA рекомендовать терапию препаратом абиратерон ацетат в качестве стандарта лечения больных КРРПЖ, ранее получавших лечение доцетакселом.

Не так давно были опубликованы результаты еще одного рандомизированного исследования III фазы, включившего 1088 больных КРРПЖ, ранее не получавших Х.Т. Результаты исследования также убедительно продемонстрировали, что при медиане периода наблюдения 22,2 мес терапия абиратероном приводила к достоверному снижению выраженности болевого синдрома и улучшению качества жизни больных по сравнению с терапией плацебо [15].

Новый суперселективный блокатор андрогеновых рецепторов препарат энзалутамид также является препаратом гормональной терапии второй линии. В отличие от абиратерона препарат обладает иным механизмом действия — он не влияет на активность коэнзимов цитохрома P450 и является селективным блокатором АР за счет гораздо большей афинности, т. е. сродства к лиганд-связывающему домену рецептора. Кроме того, препарат не только конкурентно связывается с АР, что приводит к его конкурентному антагонистическому блокированию, но и нарушает транслокацию, т. е. передачу сигнала от рецептора внутрь клетки и клеточного ядра за счет необратимой конформации белковой структуры рецептора. В настоящее время препарат энзалутамид зарегистрирован и одобрен к применению у больных метастатическим КРРПЖ после прогрессирования заболевания на фоне ХТ доцетакселом. Эффективность и безопасность нового суперселективного антиандрогена энзалутамида, обладающего максимальной афинностью к андрогеновым рецепторам, подтверждена в крупном рандомизированном исследовании III фазы, включившем 1199 больных метастатическим КРРПЖ, у которых отмечена прогрессия заболевания после ХТ доцетакселом. Результаты исследования продемонстрировали достоверно лучшие показатели выживаемости в группе пациентов, принимавших энзалутамид; медиана общей выживаемости в группе энзалутамида составила 18,4 мес, а в группе плацебо — 13,6 мес (p<0,001). Такие показатели, как частота ответа по ПСА (у 54% больных против 2%), частота радиологического ответа (29% против 4%), улучшение качества жизни (43% против 18%), время до ПСА-прогрессирования (8,3 мес против 3 мес), выживаемость без признаков радиологический прогрессии (8,3 мес против 2,9 мес), а также время до развития костных осложнений (16,7 мес против 13,3 мес) были достоверно (p<0,001) лучшими в группе больных, получавших терапию энзалутамидом [16].

Понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе развития кастрационной резистентности, а также экспериментальное подтверждение возможности андроген-независимой активации андрогенового рецептора, позволило разработать ряд новых подходов к терапии этого тяжелого контингента больных. Одним из возможных вариантов терапии является назначение аналогов соматостатина, направленных на ингибирование инсулиноподобного фактора роста, играющего ключевое значение в лиганд-независимом пути активации андрогенового рецептора при опухолевой прогрессии у больных КРРПЖ [17]. Нативный соматостатин — это гормон дельта-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, а также один из гормонов гипоталамуса. По своей функции соматостатин является антагонистом соматотропного гормона, а по химическому строению является пептидным гормоном. Соматостатин подавляет секрецию гипоталамусом соматотропин-рилизинг-гормона и секрецию передней долей гипофиза соматотропного гормона и тиреотропного гормона. Кроме того, он подавляет также секрецию различных гормонально активных пептидов и серотонина, продуцируемых в желудке, кишечнике, печени и поджелудочной железе. В частности, он понижает секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). К основным механизмам противоопухолевого действия аналогов соматостатина при КРРПЖ можно отнести так называемое прямое действие — ингибирование внутриклеточных тирозинкиназ за счет связывания препарата с рецепторами SSTR-2, SSTR-5 и, как следствие, снижение пролиферативной активности опухолевых клеток. Рядом экспериментальных исследований было установлено, что в культуре клеток аденокарциномы предстательной железы наблюдается гиперэкспрессия рецепторов к соматотропину, особенно II типа [18—21]. Гиперэкспрессия рецепторов сопровождается повышенной продукцией тирозиновых киназ, обеспечивающих передачу сигнальных механизмов из цитоплазмы клетки в клеточное ядро, запуская механизмы репликации ДНК, митоза и клеточной пролиферации. Ингибирование данного звена патогенеза способствует снижению митотической активности раковых клеток и запускает процесс апоптоза [17—21].

Эффективность применения аналогов соматостатина продемонстрирована и рядом крупных рандомизированных исследований. В рандомизированном исследовании оценили эффективность комбинированной терапии с использованием октреотида в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней в комбинации с дексаметазоном 4 мг в сутки с последующим снижением дозы и зометой в дозе 4 мг 1 раз в 28 дней по сравнению с монотерапией зометой 4 мг 1 раз в 28 дней [22]. В исследование включены 38 больных в возрасте 78,8±6,8 года. В группу комбинированного лечения рандомизированы 20 больных, в группу монотерапии зометой — 18 пациентов. Результаты исследования показали, что комбинированная терапия с использованием октреотида явилась более эффективной, чем монотерапия зометой. Так, снижение уровня ПСА >50% от исходного уровня отмечено у 13 (65%) больных в группе комбинированной терапии и ни у одного пациента в группе монотерапии. Медиана безрецидивной выживаемости составила 7 мес в группе комбинированного лечения и 1 мес в группе больных, получавших терапию зометой (p<0,0001), медиана общей выживаемости — 12 и 9 мес (p=0,0027), медиана опухолево-специфической выживаемости — 16 и 9 мес соответственно (p=0,0005). Медиана времени противоболевого эффекта была также достоверно больше в группе комбинированной терапии (более 14 мес), чем в группе монотерапии зометой — 4 мес (p=0,00001). Следует отметить, что данный режим терапии отличают весьма удовлетворительная переносимость, отсутствие тяжелых токсических побочных эффектов. В связи с этим особенно оправдано применение этого режима у пожилых пациентов с отягощенным соматическим статусом [22]. F. Di Siverio и соавт. в исследовании с участием 10 больных КРРПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии аналогом ЛГРГ, этинилестрадиолом и ланреотидом (30 мг). У 9 (90%) из 10 больных отмечен объективный клинический ответ (снижение ПСА на 50% и более). У 3 (30%) пациентов зарегистрировано снижение ПСА до нормального уровня. Все пациенты отметили ослабление интенсивности болевого синдрома и улучшение соматического статуса [23].

В России хорошо изученным аналогом соматостатина является препарат октреотид (Октреотид-Лонг), эффективность терапии которым оценена в нескольких клинических исследованиях. Для лечения больных КРРПЖ в клинической практике используют пролонгированную депо-форму препарата в стартовой дозе 20 мг, внутримышечную инъекцию которого выполняют 1 раз в 28 дней. В работе, включившей 11 больных КРРПЖ, оценена эффективность терапии данным препаратом в двух группах. 1-ю группу составили больные с бессимптомным течением КРРПЖ, не получавшие ХТ (6 человек). Возраст больных находился в диапазоне 68—74 лет, уровень ПСА — от 132 до 220 нг/мл, индекс Глисона — от 5 до 7. 2-ю группу составили 5 пациентов, с лимфогенно-диссеминированным или метастатическим КРРПЖ, прогрессирующим после проведения XT доцетакселом. Возраст больных этой группы составил 65—73 года, уровень ПСА — от 420 до 1200 нг/мл, индекс Глисона — от 8 до 10. Группы были сопоставимы по возрасту и клинической стадии опухолевого процесса. У всех пациентов на момент начала лечения документально зарегистрирован КРРПЖ на основании определения уровня тестостерона сыворотки крови и наличии данных о клинической, биохимической или радиологической прогрессии заболевания. В обеих группах пациенты получали октреотид по 20 мг в/м каждые 28 дней в комбинации с дексаметазоном. Во всех случаях была продолжена андрогенная депривация (агонисты ЛГРГ или орхиэктомия). Терапия проводилась до прогрессирования (увеличение метастатических очагов или появления новых, 3 последовательных повышения уровня ПСА). Проведенный анализ результатов лечения показал, что в группе больных без XT проведено 5 курсов октреотидом. В группе пациентов после XT — 3 курса. Время до появления биохимического прогрессирования составило 6 и 4,5 мес соответственно. В обеих группах отмечено снижение уровня ПСА более 50% через 2 мес лечения, а у 1 пациента 1-й группы отмечено снижение уровня ПСА более чем на 70%. Прогрессирование заболевания (рост ПСА) и появление висцеральных метастазов зарегистрировано у 2 пациентов 2-й группы. Все пациенты отметили улучшение общего статуса, а в группе с метастатическим поражением — снижение интенсивности болевого синдрома. Клинически значимых токсических эффектов не отмечено [24].

В другом исследовании, также проведенном в Российской Федерации, опубликованы результаты терапии по аналогичной схеме 15 больных КРРПЖ [25]. Снижение уровня ПСА отмечено в 60% случаев, стабилизация — в 26,7%, прогрессирование — у 13,3% больных. Снижение степени выраженности болевого синдрома отмечено у 80% больных. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 8 мес. По мнению авторов, данный режим терапии отличался удовлетворительной переносимостью и отсутствием выраженных побочных эффектов.

В работе С.В. Мишугина и соавт. [26] проведен анализ эффективности препарата Октреотид-Лонг у больных КРРПЖ в зависимости от используемой дозы препарата. В исследование включены 184 больных КРРПЖ. В 1-ю группу вошли 74 больных, которым проводили терапию препаратом Октреотид-Лонг в дозе 20 мг, 2-ю группу составили 110 больных, которым препарат назначали в дозе 30 мг. В обеих группах терапию препаратом Октреотид-Лонг сочетали с назначением дексаметазона. Исследование продемонстрировало удовлетворительную переносимость и низкую токсичность проводимой терапии в обеих группах больных, вне зависимости от дозы препарата. Длительность эффективной терапии была большей в группе больных, получавших терапию препаратом Октреотид-Лонг в дозе 30 мг. Стабилизация заболевания отмечена у 21,6% больных в группе Октреотид-Лонг 20 мг и 20% в группе Октреотид-Лонг 30 мг. Снижение уровня ПСА >50% от исходного отмечено у 40,5 и 50,9% пациентов обеих групп соответственно. Авторы делают вывод о хорошей переносимости препарата Октреотид-Лонг вне зависимости от используемой дозы, однако более длительная продолжительность эффективной терапии отмечена в когорте больных, получавших дозу препарата 30 мг.

В работе Г.П. Колесникова и соавт. [27] оценена эффективность и переносимость препарата Октреотид-Лонг в дозе 30 мг у больных КРРПЖ до и после проведения цитотоксической химиотерапии. В исследование включены 69 больных КРРПЖ, из них 31 больной не получал цитотоксической химиотерапии и 38 пациентов получали химиотерапию доцетакселом. В группе больных, не получавших химиотерапию, суммарный ответ на лечение препаратом Октреотид-Лонг составил 70,9%, а в группе больных после химиотерапии — 60,5%. Снижение уровня ПСА >50% от исходного отмечено у 41,9 и 28,9% больных обеих групп соответственно, снижение уровня ПСА >80% от первоначального значения — у 19,3 и 7,9% соответственно. Стабилизация ПСА — у 9,8 и 23,7% соответственно. Продолжительность ответа на терапию препаратом Октреотид-Лонг была большей в группе больных, не получавших цитотоксическую химиотерапию доцетакселом. Авторы делают вывод, что терапия препаратом Октреотид-Лонг эффективна и безопасна как у пациентов до, так и после проведенной цитотоксической химиотерапии доцетакселом, однако лучшие результаты лечения могут быть отмечены при применении препарата Октреотид-Лонг в первой линии.

Таким образом, возможности терапии больных КРРПЖ в настоящее время существенно расширились за счет более глубокого понимания механизмов, лежащих в основе развития кастрационной рефрактерности и внедрения в клиническую практику инновационных лекарственных препаратов. Тем не менее всегда следует принимать во внимание гетерогенность популяции больных с наличием кастрационно-рефрактерного заболевания и индивидуализировать терапевтический подход у каждого пациента. Применение аналогов соматостатина в комбинации с дексаметазоном возможно у больных, прогрессирующих на фоне андроген-депривационной терапии как до, так и после проведения цитотоксического лечения при удовлетворительной переносимости, эффективности и низкой токсичности данного режима.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.