Использование внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением в паллиативном лечении больного раком желудка с распространенным перитонеальным канцероматозом

Несмотря на относительное снижение уровня заболеваемости раком желудка (РЖ), в настоящее время он занимает 5-е место среди всех злокачественных новообразований в мире и 3-е место в структуре смертности. Среди больных РЖ преобладают лица молодого возраста, средний возраст составляет 48,6 года [1—3].

В 2014 г. абсолютное число заболевших РЖ в Российской Федерации составило 37,8 тыс. [3]. Из них лишь у 33% больных, по данным проведенного обследования, опухолевый процесс признан резектабельным, а у 53,3% выявляется местно-распространенный или генерализованный опухолевый процесс, не подлежащий радикальному хирургическому лечению [4].

У большинства больных преобладают низкодифференцированные формы опухоли с локализацией в проксимальных отделах желудка [1, 2]. До 40% больных РЖ на этапе обследования имеют перитонеальный канцероматоз, при этом медиана выживаемости составляет 3—6 мес [5].

Следует отметить, что инвазия опухоли в серозную оболочку желудка является основным фактором в патогенезе развития перитонеального канцероматоза. Именно с этого момента опухолевые клетки мигрируют с поверхности желудка и имплантируются в мезотелий париетальной и висцеральной брюшины [6]. Основными предикторами определения риска развития перитонеального канцероматоза у больных РЖ являются: глубина инвазии в стенку желудка, площадь поражения серозной оболочки, морфологическая структура опухоли (диффузный тип), тип опухоли по Bormann (диффузно-инфильтративный), эндолимфатическая, интравенозная инвазия [7].

Для лечения перитонеального канцероматоза в специализированных клиниках, в том числе в МНИОИ им. П.А. Герцена, применяют метод комбинированного лечения, который сочетает циторедуктивную операцию с гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапией (ГИВХ) [7]. Метод ГИВХ в сочетании с циторедукцией показал высокую эффективность при таких заболеваниях, как псевдомиксома брюшины, мезотелиома брюшины, рак червеобразного отростка и колоректальный рак, в то время как при РЖ его эффективность оказалась существенно ниже [8—11]. Улучшение выживаемости отмечено преимущественно при ограниченной диссеминации (PCI<6—12), при условии полной циторедукции СС—0—1 либо в случае профилактического проведения ГИВХ у больных с высоким риском диссеминации. Одним из инновационных методов паллиативного лечения больных с распространенным канцероматозом брюшины различной этиологии является внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (Pressured Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy — PIPAC). Данный метод разработан в Германии профессором Марком Рэймондом (Marc André Reymond) [12]. Первый сеанс внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии был проведен в Германии в ноябре 2011 г. в университетской клинике г. Герне. В МНИОИ им. П.А. Герцена этот метод применяется с августа 2013 г. На сегодняшний день в условиях торакоабдоминального отделения МНИОИ им. П.А. Герцена проведено 50 процедур внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением (ВАХД) 29 больным диссеминированным РЖ.

Приводим клиническое наблюдение, демонстрирующее возможности паллиативного лечения больного РЖ с распространенным перитонеальным канцероматозом с использованием ВАХД.

Больной Б., 58 лет, поступил в торакоабдоминальное отделение МНИОИ им. П.А. Герцена в августе 2013 г. с жалобами на отрыжку, рвоту съеденной пищей, потерю массы тела на 12 кг за 2 мес.

Статус больного по ECOG 1 балл, по шкале Карновского 70—80%. Индекс массы тела (ИМТ) составил 20,2. Больному проведено комплексное обследование в объеме общеклинических исследований (анализы крови, мочи, ЭКГ) рентгенологического исследования желудка, эзофагогастроскопии (ЭГДС) с биопсией, комплексного ультразвукового исследования.

По данным ЭГДС и рентгеноконтрастного исследования в нижней трети тела желудка по передней и задней стенкам с переходом на малую кривизну определялась инфильтративная изъязвленная опухоль, распространяющаяся в дистальном направлении на антральный отдел и луковицу двенадцатиперстной кишки, стенозирующая просвет выходного отдела желудка (рис. 1).

По данным трансабдоминального ультразвукового исследования опухоль инфильтрировала все слои стенки желудка с выходом на серозную оболочку. Имелись данные о вторичном поражении лимфатических узлов малого сальника. Отдаленных метастазов не выявлено.

При морфологическом исследовании биоптатов опухоли желудка выявлена низкодифференцированная аденокарцинома (G3) с наличием перстневидных клеток.

На основании полученных данных выставлен клинический диагноз: рак средней и нижней третей желудка с распространением на луковицу двенадцатиперстной кишки IIIА стадии, сT4aN1M0, G3. Субкомпенсированный стеноз выходного отдела желудка.

Тактика лечения больного обсуждена на мультидисциплинарном консилиуме. Учитывая отсутствие признаков генерализации опухолевого процесса, осложненное течение заболевания (стеноз), на первом этапе решено провести хирургическое лечение в объеме чрезбрюшинной гастрэктомии с расширенной лимфаденэктомией D2. Принимая во внимание высокий риск перитонеального канцероматоза, операция начата с диагностической лапароскопии. Операция выполнена 01.08.2013. При видеоревизии обнаружены множественные очаги перитонеальной диссеминации размером от 2 до 4 мм, местами сливные до 2 см, локализующиеся по париетальной брюшине латеральных каналов, диафрагмы, полости малого таза, висцеральной брюшине тощей и подвздошной кишки (рис. 2). Индекс перитонеального канцероматоза (PCI) составил 17 баллов. Проведен интраоперационный консилиум, от выполнения гастрэктомии решено воздержаться. Произведена биопсия измененных участков брюшины. По данным морфологического исследования биоптатов определена малодифференцированная аденокарцинома с наличием перстневидных клеток. Послеоперационный период протекал без осложнений.

На повторном консилиуме выработан план паллиативного лечения, включающий комбинацию системной полихимиотерапии (ПХТ) с сеансами внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии. С учетом имеющегося субкомпенсированного стеноза выходного отдела желудка, для обеспечения перорального питания 02.02.2013 произведено эндоскопическое стентирование антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки (пилородуоденальный стент Waiiflex Colonic 22×120 мм). После стентирования восстановлено пероральное питание в полном объеме.

Далее на первом этапе с июня по август 2013 г. проведено 4 курса ПХТ по схеме цисплатин + капецитабин. При контрольном обследовании констатирована стабилизация опухолевого процесса по первичному очагу (ЭГДС, КТ, УЗИ).

27.08.2013 проведен 1 сеанс ВАХД.

В левом подреберье по среднеключичной линии иглой Вереша пунктирована брюшная полость, наложен карбоксиперитонеум 12 мм рт.ст. В той же точке введен троакар 11 мм. Видеоревизия в белом свете. В нижней трети желудка по передней стенке определяется опухоль, инфильтрирующая стенку на всю толщу с выходом на серозную оболочку. Во всех отделах на париетальной брюшине определяются множественные диссеминаты, местами сливные, размером от 0,5 до 50 мм. По висцеральной брюшине тонкой кишки, брыжейке определяются мелкие просовидные диссеминаты, максимальным размером до 10 мм. Установлен второй троакар в точке на 2 см ниже пупка по срединной линии (рис. 3). Заведена форсунка, через которую под давлением 200 psi (единица давления — фунт на квадратный дюйм) со скоростью потока 30 мл/мин введены цисплатин в дозе 7,5 мг/м² в разведении 0,9% NaCI объемом 150 мл и доксорубицин 1,5 мг/ м² в разведении 0,9% NaCI объемом 50 мл. Экспозиция 30 мин (рис. 4). По окончании сеанса аэрозоль эвакуирован отсосом в закрытую систему сброса медицинских газов через 2 последовательно установленных микропористых фильтра. Троакары удалены с ушиванием мест проколов. Дренирование брюшной полости не проводили. Послеоперационный койко-день составил 12 дней в связи с необходимостью стентирования.

Далее больному, согласно выработанному клиническому протоколу, проведено 2 курса ПХТ по схеме XELOX. При контрольном обследовании отмечалась стабилизация опухолевого процесса. 07.10.2013 проведен 2-й сеанс внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии. При видеоревизии в брюшной полости отмечалась относительная стабилизация по канцероматозу, отдельные пораженные ранее участки брюшины приобрели вид фиброзных изменений. PCI составил 12 баллов. Биопсия измененных участков брюшины. Выполнена многоточечная биопсия париетальной брюшины с куполов диафрагмы, правой подвздошной области. При гистологическом исследовании биоптатов измененных участков брюшины (3 фрагмента) получен полный патоморфологический ответ (CR), морфологическая картина фиброза, клеток рака не обнаружено (рис. 5,).

Течение послеоперационного периода без осложнений. 02.12. 2013 по поводу рестеноза выходного отдела желудка выполнено эндоскопическое рестентирование. Далее больной получил еще 3 курса ПХТ по схеме XELOX.

04.12.13 проведен 3-й сеанс внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии. При видеоревизии отмечена незначительная отрицательная динамика в виде некоторого увеличения размера (до 4—5 мм) и тенденции к слиянию ранее описанных очагов канцероматоза. PCI составил 13 баллов. При гистологическом исследовании измененных фрагментов брюшины картина прежняя: фиброзная ткань без признаков опухолевого роста.

Учитывая отрицательную динамику со стороны первичной опухоли (увеличение протяженности опухоли и рестеноз выходного отдела), относительно стабильную картину канцероматоза брюшины с полным патоморфологическим ответом, от дальнейшего проведения внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии решено воздержаться. Решено продолжить ПХТ по схеме FOLFOX. Проведено 4 курса, после чего больной оставлен под динамическое наблюдение.

В июне 2014 г. больной обратился с жалобами на потерю массы тела, отрыжку пищей с неприятным запахом, чувство тяжести в эпигастрии. При контрольном обследовании, по данным УЗИ, выявлено прогрессирование патологического процесса в виде опухолевого инфильтрата размером 10×15 см, вовлекающего антральный отдел желудка, луковицу двенадцатиперстной кишки, головку поджелудочной железы, корень брыжейки тонкой кишки, множественные диссеминаты по париетальной и висцеральной брюшине до 1 см, асцит. При ЭГДС картина опухолевого рестеноза стентов, установленных в просвет желудка. 17.06.2014 выполнен сеанс аргоноплазменной реканализации просвета ранее установленных стентов в пилородуоденальной области с проведением 2 сеансов ФДТ.

С целью оценки распространенности канцероматоза и определения необходимости дополнительных сеансов ВАХД 16.06.2014 больному выполнена диагностическая лапароскопия. При видеоревизии в брюшной полости небольшое количество серозного выпота. Желудок тотально поражен опухолью, отмечается массивная инфильтрация серозной оболочки, малого сальника. В области пилородуоденальной зоны определяется опухолевый инфильтрат, не смещаемый при тракции, вовлекающий мезоколон, головку поджелудочной железы. По париетальной и висцеральной брюшине определяются множественные сливные очаги канцероматоза от 5 до 50 мм, PCI 17 баллов. Проведение внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии сочли нецелесообразным. Рекомендовано проведение паллиативной химиотерапии по схеме ELF. В феврале 2015 г. (через 18 мес после начала лечения) больной умер на фоне прогрессирования заболевания.

Продолжительность жизни больного с момента начала лечения составила 18 мес. По данным литературы, медиана выживаемости больных РЖ с тотальным канцероматозом брюшины, как правило, не превышает 3—6 мес [5].

Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует возможности паллиативного лечения при диссеминированном РЖ с применением нового метода локального воздействия — ВАХД, направленного на уменьшение проявлений перитонеального канцероматоза как основного проявления заболевания, вызывающего наиболее тягостные симптомы (хроническая кишечная непроходимость, асцит, диспепсия). У данного больного на фоне трех сеансов ВАХД с использованием низких доз цисплатина и доксорубицина отмечен полный патоморфологический ответ в виде замещения узлов диссеминатов фиброзной тканью, что позволило на протяжении нескольких месяцев сдерживать развитие канцероматоза, сосредоточившись на лечении первичной опухоли и ее осложнений. На этом фоне у больного не было асцита или развития непроходимости, которые обычно сопровождают распространенный канцероматоз брюшины при РЖ.

Ослабленное общее состояние больного, низкий нутритивный статус не позволили применить более агрессивные режимы химиотерапии. Тем не менее использование комплекса эндоскопических методов реканализации просвета (эндоскопическое стентирование, аргоноплазменная коагуляция, фотодинамическая терапия) обеспечило адекватное пероральное питание и приемлемое качество жизни на фоне декомпенсированного стеноза выходного отдела желудка.

Комбинация внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии с системной химиотерапией и методами эндоскопической реканализации обеспечила увеличение продолжительности жизни у данного пациента с сохранением приемлемого качества жизни. Данный метод представляется перспективным и может быть использован у широкого контингента онкологических больных, ранее считавшихся инкурабельными.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.