Первичная множественность новообразований является одним из признаков наследуемой предрасположенности к раку. Последняя может быть выявлена как молекулярно-генетически (идентификация мутантных генов предрасположенности), так и при клинико-генеалогическом анализе онкологической отягощенности семейного анамнеза. Для оценки риска возникновения новообразований в той или иной семье ранее [1, 2] мы предложили классификацию степени онкологической отягощенности семейного анамнеза, основанную на результатах собственных исследований, а также на принципах, разработанных амстердамской группой ученых [3, 4]. В соответствии с этой классификацией предлагается выделять 4 степени онкологической отягощенности семейного анамнеза: 1) анамнез не отягощен — нет онкологических больных, кроме пробанда; 2) мало отягощен — 1 случай у родственника 1-й степени родства и/или 1—2 случая у родственников 2—3-й степени родства; 3) отягощен — 2—3 случая разных форм рака у родственников, связанных 1-й степенью родства с кем-либо из больных; 4) синдромальные раковые семьи [2].

Цель работы — оценить влияние степени онкологической отягощенности семейного анамнеза на частоту и характер первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН), в том числе возникших за 5-летний период наблюдения, у пробандов.

Работа проведена на материале Московского онкогенетического регистра (МОГР). В настоящее время в регистре содержатся сведения о 6932 семьях (48 207 персон), полученные методом почтового или личного опроса преимущественно онкологических больных, состоящих на учете у районных онкологов. Подробные данные о МОГР изложены в нашей последней публикации [5]. Настоящее исследование выполнено на материале о 3952 пробандах, медицинский статус которых был прослежен через 5 лет и более после первого анкетирования по документам московских медицинских учреждений, а также по базе данных Московского канцер-регистра.

Анализ проводился с использованием стандартных биометрических методов и пакета программ Excel 5.0.

К первой регистрации семей у всех 3952 пробандов были диагностированы злокачественные новообразования (ЗН) разных локализаций. Пробандов женщин было больше, чем пробандов мужчин, отношение женщины/мужчины —3,89.

ПМЗН были у 254 пробандов (6,43±0,39%). Частота ПМЗН практически одинакова у пробандов женщин и мужчин. По данным литературы, частота ПМЗН колеблется в широких пределах (от 0,5 до 20% и более) [6]. Она зависит от метода сбора материала (анализ анатомических вскрытий, клинические наблюдения, частота среди онкологических больных, состоящих на учете у онкологов и т. д.), а также от исследуемых локализаций З.Н. Согласно статистическим данным, число больных с ПМЗН среди всех больных, состоявших на учете на конец 2014 г. в России, составляла 4,3% [7]. Наши данные близки к этим данным, что не удивительно, так как первичное анкетирование проводилось именно среди этого контингента.

Число больных с ПМЗН незначительно повышается от неотягощенной группы к отягощенной (5,7—6,7—6,9%) и резко возрастает в синдромальной группе (14,78%). Отличие синдромальной группы от других групп статистически значимо (p<0,05).

У 29 пробандов было 3 и более ЗН, что составляет 11,42% от числа пробандов с ПМЗН или 0,73% от общего числа пробандов с З.Н. Частота ПМЗН с 3 и более ЗН была наибольшей в синдромальной группе, составляя почти половину (46,2%) среди пробандов с ПМЗН, или 6,8% от общего числа пробандов, что значимо выше по сравнению с неотягощенной и мало отягощенной группами (по 0,5%, p<0,05). В отягощенной группе эта частота также была повышена и отличалась от частоты в двух менее отягощенных группах (1,6%, p<0,05).

Во всех группах отягощенности не было значимых различий между пробандами женщинами и мужчинами по числу больных с ПМЗН и по частоте ПМЗН с 3 и более ЗН, поэтому данные были объединены и графически представлены на рис. 1.

У 4 пробандов было более 3 первичных З.Н. Трое пробандов были из синдромальной группы. Это больная с синдромом Линча, у которой последовательно возникли рак яичников, рак молочной железы, рак желудка и рак толстой кишки, и 2 больных (женщина и мужчина) с синдромом Горлина—Гольца с множественными базально-клеточными карциномами, число которых доходило до нескольких десятков. У одной больной из отягощенной группы были множественные базалиомы, но это, скорее всего, связано с профессиональными вредностями (работа с порохом). Фенотипических признаков синдрома Горлина—Гольца у нее не было.

Таким образом, высокая степень семейной отягощенности характеризуется не только большим числом больных с ПМЗН, но и повышенным числом опухолей у этих больных. Поскольку более молодой возраст возникновения опухолей считается одним из признаков наследственных форм рака, можно предположить, что возраст первой опухоли в ПМЗН с 3 и более ЗН у пробандов из синдромальной группы будет моложе, чем в других группах. Проведенный анализ опроверг это предположение. На рис. 2 представлена гистограмма среднего возраста возникновения первых и третьих ЗН, а также среднего интервала между этими опухолями. Как можно видеть, все три показателя не зависят от степени онкологической отягощенности семейного анамнеза. По-видимому, индивидуальная множественность новообразований, свидетельствуя о повышенной наследственной или конституционной предрасположенности к новообразованиям, в то же время не коррелирует с более молодым возрастом возникновения новообразований.

Частота синхронных, метахронных и комбинированных ПМЗН у пробандов женщин и мужчин была практически одинакова. Не выявлено также значимой зависимости этой частоты от степени отягощенности семейного анамнеза. В целом из 254 ПМЗН, сведения о которых были получены к первой регистрации, синхронные составляли 27,95%, метахронные — 67,72%, комбинированные — 4,33%.

У женщин наиболее частой локализацией во множественных новообразованиях во всех группах отягощенности был рак молочной железы (РМЖ), составляя в среднем 38,86% всех ЗН, участвующих в ПМЗН. Второе место занимает колоректальный рак (КРР) — 12,43%, третье — базально-клеточные карциномы (БКК) — 11,24%. Частота З.Н. других локализаций была менее 10%.

У пробандов мужчин наиболее частыми локализациями были КРР (25,81%), БКК (24,19%), рак желудка (15,32%) и рак легкого (12,10%).

Сведения о возникновении новых ЗН у пробандов были получены через разное время после первого анкетирования, но не менее чем через 5 лет, поэтому в анализ включены данные только за 5-летний период.

Новые ЗН возникали у пробандов во всех группах семейной отягощенности. Всего они диагностированы у 119 пробандов (3,01±0,27%). У 9 пробандов (у 5 женщин и 4 мужчин) новые ЗН были первично множественными. С учетом этих случаев всего возникло 128 новых З.Н. Не было статистически значимых различий между мужчинами и женщинами по относительной частоте новых ЗН во всех группах отягощенности. Объединенные данные представлены на рис. 3.

Частота новых ЗН у пробандов из синдромальной группы была в 6 и в 4 раза выше по сравнению, соответственно, с неотягощенной и мало отягощенной группами (p<0,01). Частота новых ЗН у пробандов из отягощенной группы была также значимо выше по сравнению с неотягощенной (p<0,01) и мало отягощенной (p<0,05) группами.

За 5 лет число пробандов с ПМЗН возросла в синдромальной группе на 9,1% (с 14,8 до 23,9%), а в неотягощенной группе только на 1,9% (с 5,7 до 7,6%).

Клинически важным является вопрос о том, с какой частотой новообразования определенных локализаций следуют за первой опухолью.

Для анализа частоты предшествующих и последующих локализаций ЗН в метахронных ПМЗН использованы данные о ПМЗН к первой регистрации и о новых ЗН, возникших за 5-летний период. Помимо ПМЗН с 2 ЗН, и в том, и в другом случае учитывали ПМЗН с 3 и более ЗН (табл. 1, 2).

У пробандов женщин анализ проведен на 258 парах новообразований (табл. 1). РМЖ встречался значимо чаще как предшествующее ЗН, нежели как последующее (43,4% против 32,6%, p<0,05). Также чаще предшествующим, чем последующим был рак шейки матки (7,0% против 2,7%, p<0,05), тогда как КРР чаще был последующим ЗН (8,9% против 15,1%, p<0,05). Базально-клеточные карциномы несколько чаще возникали после других ЗН, но это различие статистически незначимо.

У пробандов мужчин анализ проведен на 82 парах новообразований (табл. 2). Наиболее частыми были базалиомы, рак желудка, колоректальный рак и рак легкого. Не было значимых различий между предшествующими и последующими новообразованиями у мужчин.

И у пробандов женщин, и у пробандов мужчин вторая опухоль чаще была той же локализации, что и первая. Так, у женщин после первого РМЖ в 41,9% случаев второй опухолью был РМЖ другой молочной железы, после КРР в 40,9% случаев второй опухолью был КРР другого отдела толстой кишки, после первых базалиом в 57,7% вторыми были базалиомы. У пробандов мужчин после первого диагноза рака легкого второе первичное ЗН этой локализации встретилось в 41,7%, второй первичный КРР был в 30%, а повторные базалиомы в 62,1%.

Тенденция более частого опухолевого поражения органов одной локализации прослеживалась и в синхронных ПМЗН. У пробандов женщин двусторонний синхронный РМЖ был в 63,9% всех сочетаний с участием РМЖ. У пробандов мужчин синхронный КРР был только множественный. Это явление отмечают и другие авторы [8].

Проведенное исследование показало, что степень семейной отягощенности влияет на частоту ПМЗН, частоту ПМЗН с 3 и более ЗН и частоту возникновения новых ЗН за 5-летний период наблюдения. При этом не было значимых различий между группами отягощенности по среднему возрасту возникновения первого ЗН в ПМЗН с 3 и более ЗН.

Степень семейной отягощенности не влияет на частоту синхронных, метахронных и комбинированных ПМЗН, частоту и сочетания отдельных локализаций ЗН, входящих в ПМЗН, а также на последовательность возникновения ЗН в метахронных ПМЗН. Во всех исследованных группах наиболее часто в качестве предшествующих ЗН у женщин были рак молочной железы и рак шейки матки. И в синхронных, и в метахронных ПМЗН вторая опухоль с наибольшей частотой была той же локализации, что и первая.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.П.Ч.

Сбор и обработка материала: А.П.Ч., А.А.Л., И.П.К.

Статистическая обработка: А.П.Ч., И.П.К., Л.А.С., Е.А.Н.

Написание текста: А.П.Ч.

Редактирование: А.П.Ч., Л.А.С., Е.А.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.