Одним из признанных подходов к мониторингу онкологических больных является оценка серологических опухолеассоциированных маркеров (ОМ) в динамике лечения и наблюдения, что для солидных опухолей ряда локализаций позволяет судить об эффективности лечения и зачастую раньше, чем при использовании инструментальных методов, регистрировать начало развития рецидива заболевания. В диагностической линии для лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ), относящихся к злокачественным новообразованиям системного характера, акцент «сдвинут» в сторону иммуногистохимических и генетических подходов. Серологические маркеры для мониторинга этой категории больных используются существенно реже из-за недостаточной чувствительности и специфичности тех из них, которые предложены для клинического исследования. В частности, это относится к β2-микроглобулину (β2-МГ) и лактатдегидрогеназе (ЛДГ) [1—5]. Следовательно, поиск новых маркеров для мониторинга больных с ЛПЗ остается актуальным.

Ранее при ЛПЗ в качестве серологического маркера была исследована тимидинкиназа-1 (ТК-1) — фетальная форма цитоплазматического фермента тимидинкиназы. Функция данного фермента — синтез дезокситимидинмонофосфата (dТМР), необходимого для репликации ДНК. Такой способ синтеза dТМР типичен лишь для интенсивного деления клеток в эмбриогенезе и при опухолевом росте [6]. Это позволило предположить, что уровень ТК-1 в сыворотке крови (СК) может служить мерой активности клеточной пролиферации, а следовательно, степени агрессивности опухолевого процесса, в частности при ЛПЗ, а также при других злокачественных новообразованиях: раке молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря, предстательной железы и колоректальном раке [7—11]. Ранее нами было показано, что ТК-1 обладает достаточно высокой диагностической чувствительностью для ЛПЗ (неходжкинских лимфом — НХЛ и лимфогранулематоза — ЛГМ) — более 80,0% [12]. Также было установлено, что значения ТК-1 менее 150,0 ДЕд/л и/или β2-МГ менее 2200,0 мкг/л у больных с ЛПЗ до лечения могут служить факторами прогноза эффективности полихимиотерапии, а именно высокой вероятности достижения полной или частичной ремиссии [13]. Возрастание сывороточной активности ТК-1 после 1-го курса полихимиотерапии более чем в 4 раза относительно исходного значения также прогнозировало ее эффективность [13].

Еще одним ОМ, изучение которого при ЛПЗ представляется перспективным, является растворимый рецептор интерлейкина-2 (sIL-2R), экспрессия которого усиливается при активации Т-лимфоцитов, а повышенное слущивание наблюдается при ряде патологических процессов и проявляется возрастанием концентрации растворимой формы рецептора в СК [2, 14—16]. В частности, увеличение сывороточного уровня sIL-2R служит диагностическим признаком гиперпролиферации лимфоцитов при гемобластозах и является показателем неблагоприятного прогноза течения опухолевого процесса [1, 2, 14—17]. Кроме того, sIL-2R является неспецифическим маркером воспаления [14—16].

Цель настоящего исследования — оценка клинико-диагностической значимости sIL-2R по сравнению с ТК-1 и β2-МГ у больных с ЛПЗ разных клинических групп.

Концентрацию sIL-2R, активность ТК-1 и концентрацию β2-МГ определяли в СК с использованием иммуноферментных тест-систем sIL-2R («Bender Medsystems», Австрия), набора DiviTum («Biovica», Швеция) и биохимического набора β-2 Microglobuline («Beckman Сoulter», США) соответственно. Использовали рекомендованные дискриминационные уровни (ДУ) и единицы измерения маркеров: для sIL-2R — 12,5 нг/мл, для ТК-1 — 50,0 ДЕд/л (DiviTum — условная единица на литр) и для β2-МГ — 800,0—2400,0 мкг/л.

Оценку этих показателей осуществили у 81 больного с ЛПЗ до начала лечения (5 человек — с опухолевым процессом I стадии, 23 — II, 25 — III и 28 — IV стадии). У 57 из 81 пациента был поставлен диагноз НХЛ и у 24 — ЛГМ. Среди НХЛ доминировали В-клеточные лимфомы (50 наблюдений); Т-клеточные лимфомы были представлены 7 наблюдениями. У 15 из 57 больных НХЛ были расценены как индолентные, у 31 — как агрессивные и у 11 — как высокоагрессивные. Большая часть наблюдений (16 из 24) ЛГМ была представлена вариантами нодулярного склероза.

Средний возраст больных, включенных в исследование (38 мужчин и 43 женщины), составил 43,5 года (18—77 лет).

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы Statistica 6. Значимость различий между группами по уровням sIL-2R, ТК-1 и β2-МГ осуществляли с использованием непараметрического U-критерия Манна—Уитни, по частоте встречаемости случаев превышения ДУ — с использованием критерия χ² Пирсона. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Установлено, что средние уровни sIL-2R, ТК-1 и β2-МГ у больных c ЛПЗ, а также при НХЛ и ЛГМ превышали соответствующие им ДУ (кроме показателя β2-МГ у больных ЛГМ). Средние значения sIL-2R в группе ЛПЗ в целом составили 18,0±1,6 нг/мл; ТК-1 — 471,8±69,5 ДЕд/л; β2-МГ — 2621,1±124,4 мкг/л. Диапазон индивидуальных значений sIL-2R, ТК-1 и β2-МГ во всех группах больных был достаточно широким. А показатель медианы каждого из исследуемых ОМ был несколько ниже его среднего значения (табл. 1).

sIL-2R «показал» умеренную диагностическую чувствительность при ЛПЗ — 53,2%. Наиболее высокая чувствительность была выявлена у ТК-1 — 86,4%, а у β2-МГ, традиционно используемого у больных с ЛПЗ, она оказалась наименьшей — всего 40,0% (см. табл. 1). Таким образом, по диагностической чувствительности для ЛПЗ маркеры можно расположить в ряд ТК-1>sIL-2R>β2-МГ. Данная тенденция оказалась характерной и для групп НХЛ и ЛГМ (см. табл. 1).

Достоверно значимых различий между группами НХЛ и ЛГМ по уровням и по диагностической чувствительности всех трех исследуемых маркеров выявлено не было (см. табл. 1).

Среднее значение, медиана и диагностическая чувствительность sIL-2R, ТК-1 и β2-МГ в группах В- и Т-клеточных лимфом значимо не различались (табл. 2). Для В- и Т-клеточных лимфом сохранялся ряд диагностической чувствительности, характерный для ЛПЗ в целом: ТК1>sIL-2R>β2-МГ (см. табл. 2).

Далее sIL-2R был проанализирован в сравнении с ТК-1 и β2-МГ при НХЛ с разной степенью агрессивности опухолевого процесса (табл. 3).

Различия в показателях среднего уровня, медианы и диагностической чувствительности sIL-2R при индолентных, агрессивных и высокоагрессивных формах НХЛ оказались статистически недостоверными. Не было также обнаружено достоверных различий между НХЛ различной степени агрессивности для ТК-1 и β2-МГ (средний уровень, медиана и доля случаев превышения ДУ) (см. табл. 3). А ряд диагностической чувствительности, установленный для группы ЛПЗ в целом (ТК-1>sIL-2R>β2-МГ), оказался верным и для разных форм агрессивности НХЛ.

В то же время статистически значимые различия в параметрах sIL-2R, ТК-1 и β2-МГ были выявлены между группами больных с ЛПЗ с разными клиническими стадиями (табл. 4). Так, средний уровень, медиана и доля случаев превышения порогового значения всех трех маркеров монотонно возрастали с увеличением стадии опухолевого процесса от I к IV. У пациентов с ЛПЗ I стадии данные показатели для sIL-2R были равны 6,8±2,0; 5,2 нг/мл и 0,0%, а при IV стадии — 22,3±3,0; 14,8 нг/мл и 70,4% соответственно (см. табл. 4). При I стадии ЛПЗ средний уровень, медиана и диагностическая чувствительность ТК-1 составили 114,4±61,9; 49,1 ДЕд/л и 40,0%, а β2-МГ — 2014,0±147,0; 2120,0 мкг/л и 0,0% соответственно. При IV стадии эти показатели для двух данных ОМ существенно возрастали: для ТК-1 они составили 629,5±133,7; 305,6 ДЕд/л и 96,4%, для β2-МГ — 2941,1±197,2; 2570,0 мкг/л и 57,1% соответственно (см. табл. 4).

Таким образом, было показано, что sIL-2R, так же как ТК-1 и β2-МГ, зависит от стадии при ЛПЗ. А для каждой стадии по диагностической чувствительности ОМ образуют ряд ТК-1>sIL-2R>β2-МГ.

Для повышения эффективности уточняющей лабораторной диагностики ЛПЗ мы проанализировали диагностическую чувствительность пар маркеров, считая положительными случаи превышения ДУ хотя бы одним маркером из пары (табл. 5).

По частоте превышения порогового значения (т.е. по диагностической чувствительности) сходными оказались две пары: β2-МГ+ТК-1, которая обеспечивала диагностическую чувствительность для ЛПЗ на старте лечения 87,7% (40,0% — при I стадии и 96,4% — при IV), и ТК-1+sIL-2R, чувствительность которой для больных с ЛПЗ в целом также составила 87,7% (40,0% — при I стадии и 96,4% — при IV). Такие данные в этих двух парах были обусловлены высокой диагностической чувствительностью ТК-1 (см. табл. 5).

Таким образом, было установлено, что сочетание нового маркера sIL-2R с ТК-1 по диагностической чувствительности при ЛПЗ приближается к сочетанию «канонического» маркера — β2-МГ с ТК-1.

Проведен анализ содержания sIL-2R (в сравнении с ТК-1 и β2-МГ) в образцах СК у 81 больного с ЛПЗ. Установлено, что sIL-2R обладает умеренной диагностической чувствительностью при ЛПЗ — 53,2%. Наиболее высокая диагностическая чувствительность выявлена у ТК-1 — 86,4%. В то же время для β2-МГ, традиционно используемого у больных с ЛПЗ, она оказалась наименьшей — всего 40,0%. Таким образом, по диагностической чувствительности у больных с ЛПЗ эти маркеры образуют ряд ТК-1>sIL-2R>β2-МГ.

Показано, что sIL-2R является зависимым от стадии ОМ при ЛПЗ: его средний уровень и доля случаев превышения ДУ монотонно возрастали от I к IV стадии опухолевого процесса.

Достоверных различий по уровню и диагностической чувствительности sIL-2R, ТК-1 и β2-МГ между группами ЛГМ и НХЛ (в группе НХЛ между Т-клеточными и В-клеточными лимфомами, а также при разных формах агрессивности опухолевого процесса) выявлено не было.

Пары β2-МГ+ТК-1 и ТК-1+sIL-2R имели сходную диагностическую чувствительность (если считать положительным результатом повышение хотя бы одного маркера из пары) у больных с ЛПЗ на старте лечения — 87,7% (при I стадии — 40,0%, при IV — 96,4%).

Таким образом, при оценке sIL-2R, ТК-1 и β2-МГ до начала лечения лабораторную поддержку диагностического и лечебного процесса возможно будет проводить у большей части больных с ЛПЗ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.К.П., Н.С.С., Н.В.М.

Сбор и обработка материала: Н.К.П., Н.С.С., Н.Г.Т., А.М.Ч.

Статистическая обработка данных: Н.К.П., Н.С.С.

Написание текста: Н.К.П., Н.С.С., Н.В.М.

Редактирование: Н.К.П., Н.С.С., Н.В.М., Н.Г.Т., А.М.Ч.

Конфликт интересов отсутствует.