Гиперэкспрессия HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) наблюдается у 15—20% больных инвазивным раком молочной железы (РМЖ) и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом в случае отсутствия специфической системной терапии [1]. HER2 относится к семейству рецепторов эпидермального фактора роста, куда помимо самого HER2 (HER2/neu или ERBB2) относятся также HER1 (EGFR или ERBB1), HER3 (ERBB3) и HER4 (ERBB4). Рецепторы состоят из трех доменов: экстрацеллюлярного, трансмембранного и интрацеллюлярного, который обладает тирозинкиназной активностью. Экстрацеллюлярный домен включает в себя 4 субдомена, из которых первый отвечает за связывание лигандов, второй — за димеризацию рецепторов. Рецепторные тирозинкиназы активируются в результате димеризации экстрацеллюлярных доменов рецепторов. HER2, в отличие от других рецепторов этого семейства, имеет конститутивно открытую конформацию экстрацеллюлярного домена, перманентно готового к димеризации. HER2 может связываться как с аналогичным рецептором HER2 (гомодимеризация), что не требует стимуляции лигандами, так и с рецепторами HER1, HER3 и HER4 (гетеродимеризация), что происходит при соединении лигандов с соответствующими рецепторами. Это EGF для HER1, бетацеллюлин для HER1 и HER4, неурегулины для HER3 и HER4 [2]. Димер HER2: HER3 является наиболее мощным по своему онкогенному потенциалу.

Первым препаратом, имеющим своей мишенью HER2, стал трастузумаб — гуманизированное моноклональное антитело к данному рецептору. Эпитоп, с которым связывается трастузумаб, находится на четвертом, юкстамембранном, субдомене HER2. В результате воздействия трастузумаба блокируется активация HER2-ассоциированных сигнальных каскадов MAPK и PI3K/АКТ, что приводит к аресту клеточного цикла и торможению опухолевой пролиферации. Помимо этого, препарат активирует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, поскольку делает опухолевые клетки «видимыми» для иммунокомпетентных клеток. Также трастузумаб предотвращает образование конститутивно активной изоформы рецептора р95^HER2 [3].

Добавление трастузумаба к стандартной химиотерапии существенно улучшило выживаемость больных HER2-позитивным метастатическим РМЖ [4—7]. Однако углубление знаний о строении и механизмах активации рецепторов и, особенно, о роли рецепторных димеров привели к появлению нового направления терапии  — двойной блокаде HER2.

Пертузумаб — гуманизированное моноклональное антитело к эпитопу второго субдомена экстрацеллюлярного домена HER2 и первое в новом классе противоопухолевых агентов — ингибиторов димеризации рецепторов. Связываясь с субдоменом II, пертузумаб препятствует димеризации рецептора HER2 с остальными рецепторами семейства HER и тем самым блокирует HER2-ассоциированные сигнальные пути [8, 9].

Преклинические исследования продемонстрировали противоопухолевый синергизм пертузумаба и трастузумаба [10]. Исследования I фазы показали, что пертузумаб отличается хорошей переносимостью — максимально переносимая доза не была достигнута. Учитывая этот факт, а также длительный (почти 3 нед) период полувыведения, было рекомендовано назначение фиксированной дозы препарата: 840 мг в качестве нагрузочной дозы и 420 мг каждые 3 нед в качестве поддерживающей [11].

У больных, получавших ранее трастузумаб, эффективность пертузумаба в монорежиме невелика. Так в исследовании II фазы B017929 [12, 13] объективный ответ (ОО) наблюдался лишь у 3,5% пациенток с медианой выживаемости без прогрессирования (ВБП) 1,8 мес [13]. Однако в комбинации с трастузумабом эти показатели увеличивались до 24,2% и 5,5 мес соответственно [12], что подтвердило мысль о том, что пертузумаб, помимо синергизма, еще способствует преодолению резистентности к трастузумабу [10].

Данные о синергизме двух анти-HER2-препаратов побудили предпринять исследование CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab). В этом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании III фазы сравнивалась эффективность терапии первой линии доцетакселом (75 мг/м²), трастузумабом (8 мг/кг, затем 6 мг/кг) и пертузумабом (840 мг, затем 420 мг) с контрольной комбинацией доцетаксела, трастузумаба и плацебо у больных HER2-позитивным метастатическим РМЖ. Критерии включения разрешали применение ранее трастузумаба в адъювантном режиме, но с окончанием терапии не менее чем за 12 мес до рандомизации. Первичной целью исследования было определение ВБП, вторичными целями были общая выживаемость (ОВ), частота ОО и безопасность терапии. Было рандомизировано 808 больных: 406 в основную группу, 402 в группу плацебо (табл. 1).

При медиане наблюдения более 50 мес ВБП составила 18,7 мес в группе пертузумаба и 12,4 мес в группе плацебо. Медиана О.В. в исследуемой группе более чем на 1 год (Δ 15,7 мес) превышала выживаемость больных контрольной группы и составила 56,5 мес против 40,8 мес [14]. Однолетняя выживаемость пациенток основной и контрольной групп составила соответственно 94,4% против 89%, 2-летняя выживаемость — 80,7% против 69,4%, 3-летняя  — 65,8% против 50,4%. Частота О.О. также была выше в группе пертузумаба: 80,2% против 69,3% (р=0,001). Подгрупповой анализ ОВ показал, что терапия пертузумабом имеет преимущества перед плацебо независимо от возраста, расы, предшествующего лечения и статуса рецепторов половых гормонов. Единственной подгруппой, где не были выявлены преимущества пертузумаба, была подгруппа больных с невисцеральными метастазами. Однако следует отметить, что более детальный анализ выявил некоторый дисбаланс между группой пертузумаба и группой плацебо, в результате чего в группе плацебо было больше пациенток с хорошим прогнозом, что повлияло на результаты лечения [15].

Частота развития церебральных метастазов была одинакова в обеих группах: 12,6% в группе плацебо и 13,7% в группе пертузумаба, однако среднее время до появления метастазов в группе плацебо составило 11,9 мес, в то время как в группе пертузумаба 15 мес. ОВ пациенток также имела тенденцию к увеличению в группе пертузумаба, где она составила 34,4 мес по сравнению с 26,3 мес в контрольной группе. Хотя из-за небольшого количества больных различия не достигли статистической значимости по критерию Стьюдента (ОР 0,66; 95% ДИ 0,39—1,11; р=0,1139), тем не менее они оказались значимыми по критерию Уилкоксона (р=0,0449) [16].

Добавление пертузумаба к доцетакселу и трастузумабу практически не влияло на частоту побочных нежелательных явлений (НЯ). Наиболее часто в обеих группах отмечалась нейтропения, которая достигала III—IV степени тяжести у 49% больных основной и у 46% пациенток контрольной группы, в том числе фебрильная нейтропения встречалась у 13,7 и 7,6% больных соответственно. Частота диареи, сыпи и мукозита была несколько выше при терапии пертузумабом, но, как правило, это были НЯ I и II степени тяжести. Необходимо отметить, что большинство нежелательных явлений отмечалось в начале терапии, а после прекращения введения доцетаксела их частота снижалась.

Учитывая потенциальную кардиотоксичность анти-HER2-препаратов, особое внимание уделялось изучению функции сердца. Было установлено, что добавление пертузумаба к доцетакселу и трастузумабу не приводило к ухудшению сократительной функции левого желудочка. Частота всех кардиальных НЯ составила 16,4% в группе плацебо и 14,5% в группе пертузумаба. Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10% и более было отмечено у 6,6 и 3,8% в группах плацебо и пертузумаба соответственно и протекало, как правило, бессимптомно. Лишь у 1,8% больных в группе плацебо и у 1% в группе пертузумаба наблюдалась клинически значимая сердечная симптоматика. У большинства пациенток показатели сердечного выброса восстанавливались до исходных значений после прекращения лечения [17]. Таким образом, опасения об увеличении кардиотоксичности терапии при добавлении пертузумаба оказались напрасными. Тем не менее рутинная оценка ФВЛЖ рекомендована перед началом и каждые 3 мес в процессе лечения.

Следует отметить, что эффективность и безопасность комбинированного применения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела не зависела от возраста. Среди пациенток моложе 65 лет медиана ВБП составила 17,2 мес в группе пертузумаба и 12,5 мес в группе плацебо, а в возрастной группе 65 лет и старше медиана ВБП достигла 21,6 мес в группе пертузумаба и 10,4 мес в группе плацебо, т. е. различия составили 11,2 мес. У пациенток пожилого возраста чаще отмечались слабость и диарея, но реже лейкопения, нейтропения (в том числе фебрильная), и была меньше потребность в использовании гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (КСФ). Возраст никак не сказывался и на частоте асимптоматической и симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (ОР 1,25; 95% ДИ 0,61—2,56; р=0,5502) [18].

При подгрупповом анализе пациенток, получавших неоадъювантную или адъювантную терапию, была выделена особая когорта больных без предшествующего введения трастузумаба. Была показана большая эффективность в отношении показателя ВБП в группе пертузумаба — 21,6  мес по сравнению с 12,6 мес в группе плацебо (ОР 0,60; 95% ДИ 0,43—0,83) [19].

Помимо определения эффективности и безопасности лечения в исследовании CLEOPATRA изучалось качество жизни (КЖ) пациенток с использованием опросника FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast), на основе которого формировалась шкала TOI-PFB (Trial Outcome Index — Phisical/Functional/Breast). Среднее время ухудшения КЖ на 5 пунктов и более по шкале TOI-PFB было одинаковым в группе пертузумаба и плацебо и составило 18,4 и 18,3 нед соответственно (ОР 0,95; р=0,7161). В то же время в основной группе канцерспецифичные симптомы, определяемые по подшкале BCS (breast cancer-specific), развивались медленнее: в среднем через 26,7 нед по сравнению с 18,3 нед в группе плацебо. Таким образом, добавление пертузумаба к комбинации доцетаксела и трастузумаба не оказывало дополнительного негативного влияния на КЖ, но было способно отсрочить появление и усугубление канцерспецифичной симптоматики [20].

Принимая во внимание положительные результаты исследования CLEOPATRA, пертузумаб в комбинации с доцетакселом и трастузумабом был рекомендован для первой линии терапии HER2-позитивного метастатического РМЖ [21, 22].

Поскольку использование в схеме лечения доцетаксела было сопряжено с достаточно высоким риском развития НЯ, прежде всего нейтропении, изучается возможность уменьшения токсичности, связанной с цитостатическим агентом. В настоящее время проводится несколько клинических исследований II фазы, в которых оценивается комбинация пертузумаба и трастузумаба с альтернативными доцетакселу цитостатиками. Так, в исследование NCT01276041, где анти-HER2-препараты применялись совместно с паклитакселом (80 мг/м² еженедельно), было рекрутировано 69 больных, для 51 (74%) из которых это была первая линия лечения и для 18 (26%) вторая. Медиана ВБП составила 24,2 мес для первой линии и 16,4 мес для второй линии терапии [23]. То есть схема с паклитакселом сопоставима по эффективности с терапией доцетакселом, при которой медиана ВБП составила 18,7 мес [14]. При этом не было зарегистрировано эпизодов фебрильной нейтропении и клинически значимого снижения ФВЛЖ.

Помимо паклитаксела изучаются комбинации с наб-паклитакселом (NCT01730833) и винорельбином (VELVET, NCT01565083) в первой линии терапии и с капецитабином (PHEREXA, NCT0126142) или эрибулином (NCT01912963) во второй линии. Также идет исследование комбинации пертузумаба и трастузумаба с ингибиторами ароматазы (± химиотерапия) у больных HER2-позитивным РМЖ с положительными рецепторами половых гормонов в опухоли (PERTAIN, NCT01491737). Результаты ожидаются в 2016 г. Первичной целью крупного мультицентрового исследования IIIb фазы PERUSE (NCT01572038), где изучается комбинация пертузумаба, трастузумаба и одного из таксанов (паклитаксела, доцетаксела или наб-паклитаксела), является безопасность терапии. Планируется включить в исследование 1500 больных. Результаты ожидаются к 2018 г.

Весьма актуальным является поиск предиктивных маркеров, которые помогут идентифицировать подгруппу больных с наибольшей выгодой от применения этих препаратов. Основываясь на важности HER3 для образования HER2: HER3 димера и последующей активации HER2-ассоциированных сигнальных путей, было предложено определение HER3 как маркера чувствительности к пертузумабу [24]. Однако биомаркерный анализ в исследовании CLEOPATRA показал лишь прогностическую, но не предиктивную значимость HER3 [25]. Аналогичная прогностическая, но не предиктивная значимость была выявлена для элементов PI3K-сигнального пути, что побудило предпринять изучение PI3K и mTOR ингибиторов для преодоления резистентности к анти-HER2-агентам.

Несмотря на впечатляющие результаты анти-HER2-терапии, метастатический РМЖ является неизлечимым заболеванием. Рано или поздно неизбежно наступление прогрессирования заболевания в процессе или после анти-HER2-терапии, что делает актуальным поиск новых лечебных опций. Поскольку HER2-позитивный статус опухоли сохраняется после ее прогрессирования, возможно продолжение терапии со сменой анти-HER2-препарата и/или со сменой химиопрепарата [26, 27]. После прогрессирования на трастузумабе возможно использование лапатиниба или двойной анти-HER2-комбинации трастузумаба и лапатиниба, которая показала преимущества перед монотерапией лапатинибом [28] и трастузумабом [29]. Тем не менее у пациентов, получавших и трастузумаб и лапатиниб, повторное лечение с включением этих анти-HER2-препаратов оказывает весьма скромный эффект.

Трастузумаб-эмтанзин относится к новому классу препаратов — конъюгатам антител с цитостатиком, и представляет конъюгат моноклонального антитела трастузумаба и цитотоксического агента DM1, связанных стабильным тиоэфирным линкером. DM1 (derivative of maytansine 1) является ингибитором полимеризации микротрубочек, близким по механизму действия к винкаалкалоидам, но примерно в 100 раз более активным [30]. В исследованиях in vitro на клеточных линиях различных опухолей DM1 продемонстрировал очень высокую цитотоксичность, в 25—270 раз превосходящую таковую у паклитаксела [31]. Такая высокая цитотоксичность делает невозможным применение мейтанзина в чистом виде, однако это ограничение можно преодолеть, используя мейтанзин в виде конъюгата. Стабильность линкера обеспечивает минимальную диссоциацию препарата в системном кровотоке, что подтверждается 60-кратной разницей молярных концентраций T-DM1 и свободного DM1 в плазме крови. При связывании с HER2-рецептором T-DM1, как и трастузумаб, реализует свои эффекты анти-HER2-препарата, т. е. ингибирует передачу внутриклеточных сигналов по PI3K/AKT-сигнальному пути и делает раковую клетку «видимой» для цитотоксичных иммунных клеток [31]. После интернализации, которая происходит путем рецептор-опосредованного эндоцитоза, T-DM1 подвергается диссоциации в лизосомах за счет протеолиза линкера [32], в результате чего высвобождается DM1, реализующий свой цитотоксический эффект. Предклинические исследования показали, что T-DM1 имеет минимальную цитотоксичность в отношении клеток без гиперэкспрессии HER2 [33], что свидетельствует о его высокой избирательности и теоретически должно сводить к минимуму частоту побочных эффектов. Однако было обнаружено, что T-DM1, независимо от HER2-механизма, способен интернализироваться в мегакариоциты с последующим повреждением их цитоскелета и нарушением продукции тромбоцитов. Этим может объясняться развитие тромбоцитопении при использовании T-DM1 [34].

В исследовании I фазы было установлено, что максимально переносимая доза T-DM1 составляет 3,6 мг/кг каждые 3 нед и 2,4 мг/кг еженедельно. Несмотря на вдвое большую дозовую плотность еженедельного режима, частота ОО (44 и 46,4%) и выраженность побочных НЯ не различались в зависимости от схемы введения препарата [35, 36].

Уникальные свойства трастузумаб-эмтанзина, сочетающего эффекты таргетного препарата и цитостатика, вселили новую надежду на улучшение результатов лечения пациенток с метастатическим HER2-позитивным РМЖ. Первоначальные исследования препарата были направлены на улучшение результатов в поздних линиях терапии в связи с отсутствием эффективных опций для лечения пациенток, уже получавших анти-HER2-терапию. В исследованиях II фазы TDM4258g и TDM4374g была подтверждена высокая эффективность T-DM1 при интенсивном предшествующем лечении больных метастатическим РМЖ, которые получали ранее как анти-HER2-терапию трастузумабом и лапатинибом, так и химиотерапию таксанами, антрациклинами и капецитабином. В исследовании TDM4258g больные до назначения T-DM1 получали в среднем 8 (!) линий терапии. Тем не менее ОО наблюдался у 25,9% больных и стабилизация заболевания — у 49,1%, т. е. контроль опухолевого роста был достигнут у 75% пациенток. Медиана ВБП составила 4,6 мес. Показательно, что у больных, ранее получавших как трастузумаб, так и лапатиниб (таких было 67%), частота ОО составила 24,2%, медиана ВБП 5,3 мес, т. е. не отличалась от показателей во всей популяции. Это свидетельствует о том, что предлечение двумя анти-HER2-препаратами не снижает эффективность терапии T-DM1. Наилучшие результаты получены у пациенток с уровнем экспрессии HER2 выше среднего. У них ОО отмечен в 36% случаев, а медиана ВБП не была достигнута при сроке наблюдения в 12 мес [37].

В аналогичном исследовании TDM4374g все больные ранее получали и трастузумаб и лапатиниб, а среднее количество линий терапии метастатического РМЖ равнялось семи (от 3 до 17, исключая эндокринную терапию). ОО был достигнут у 34,5% больных, медиана ВБП составила 6,9 мес [38].

В обоих исследованиях основная масса побочных НЯ не превышала II степени тяжести. Основными побочными явлениями III—IV степени были слабость и тромбоцитопения, которые встречались у 4,5 и 8—9,1% больных соответственно. У нескольких пациенток на фоне тромбоцитопении развились кровотечения, которые были успешно купированы и не повлекли за собой прекращения терапии T-DM1. Кардиотоксичность, характерная для трастузумаба, при терапии T-DM1 была минимальна [37, 38].

Высокая активность T-DM1 у больных трастузумаб- и лапатиниб-резистентным HER2-позитивным метастатическим РМЖ побудил предпринять крупное рандомизированное мультицентровое исследование III фазы TH3RESA с целью сравнения терапии T-DM1 с терапией по выбору врача у больных распространенным РМЖ, прогрессирующим после двух и более линий химиотерапии с включением режимов, содержащих как трастузумаб, так и лапатиниб [39]. Исследование проводилось в 22 странах Европы, Северной и Южной Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона. Подходящими для включения в исследование считались пациентки с нерезектабельным местно-распространенным или рецидивным или метастатическим HER2-позитивным РМЖ с измеряемыми или неизмеряемыми очагами. Больные ранее получили в среднем по 4 линии противоопухолевой терапии (не считая эндокринную терапию в монорежиме), у ¾ больных имелись висцеральные метастазы. Больные (всего 602) были рандомизированы в соотношении 2:1 на лечение трастузумаб-эмтанзином (404 пациентки) или по выбору врача (198 пациенток). Пациентки основной группы получали трастузумаб-эмтанзин в дозе 3,6 мг/кг каждые 3  нед, пациентки контрольной группы получали одобренную к применению системную терапию, включающую монохимиотерапию (17%) или схемы с включением анти-HER2-препаратов (83%), наиболее часто трастузумаба в комбинации с химиопрепаратом (68%), а также трастузумаба в комбинации с лапатинибом (10%), трастузумаба в комбинации с эндокринной терапией (2%), лапатиниба в комбинации с химиопрепаратом (3%). Из цитостатиков наиболее часто использовались винорельбин (32%), гемцитабин (18%), эрибулин (9%) и паклитаксел (9%). Лечение в обеих группах проводилось до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Медиана длительности лечения в контрольной группе составила 2,66 (1,05—4,34)  мес, в основной 4,24 (2,23—6,24) мес.

Первичными целями исследования являлись показатели ВБП и ОВ, вторичными — результаты ОО, 6-месячной и 12-месячной выживаемости и безопасность терапии (включая исследование КЖ) (табл. 2).

Лечение T-DM1 ассоциировалось со значительным улучшением ВБП, которая была почти на 3 мес больше, чем при лечении по выбору врача. При подгрупповом анализе лечение T-DM1 имело преимущество как по сравнению с трастузумаб-содержащими схемами (6,2 мес против 3,2 мес, ОР 0,558; р<0,0001), так и по сравнению с терапией цитостатиками и/или лапатинибом (6,2 мес против 3,4 мес, ОР 0,428; р<0,0001). На момент предварительной оценки результатов медиана ОВ в подгруппе лечения по выбору врача составила 14,9 мес, в подгруппе T-DM1 медиана ОВ достигнута не была, что говорит о выраженной тенденции к улучшению (ОР 0,552; 95% ДИ 0,369—0,826; p=0,0034).

За время лечения побочные НЯ различной степени тяжести наблюдались у 94% больных, получавших T-DM1 и у 89% больных, получавших лечение по выбору врача, однако побочные явления III—IV степени на T-DM1 отмечались реже — лишь у 32% больных по сравнению с 43% в контрольной группе. Из-за побочных НЯ вынуждены были прекратить лечение 11% больных контрольной и 7% основной группы. Редукция доз препаратов также чаще проводилась у больных контрольной группы (20%), чем в группе T-DM1 (9%). При лечении T-DM1 чаще наблюдалась тромбоцитопения, а при лечении по выбору врача нейтропения, фебрильная нейтропения и диарея.

Таким образом, результаты исследования TH3RESA подтвердили, что даже при интенсивном предшествующем лечении больных метастатическим HER2-позитивным РМЖ, резистентных к трастузумабу и лапатинибу, продолжение анти-HER2-терапии с помощью нового, более эффективного препарата, может привести к значимому клиническому эффекту.

Оценка эффективности и безопасности T-DM1 в качестве второй линии терапии нерезектабельного местно-распространенного или метастатического HER2-позитивного РМЖ была проведена в открытом многоцентровом (213 центров в 26 странах) рандомизированном клиническом исследовании EMILIA, где сравнивалась монотерапия T-DM1 (3,6 мг/кг каждые 3 нед) с контрольной комбинацией XL (капецитабин 2000 мг/м² с 1-го по 14-й день каждые 3 нед и лапатиниб 1250 мг ежедневно) у пациенток, прогрессирующих после лечения трастузумабом и таксанами [40]. Первичными целями исследования являлись ВБП, ОВ и безопасность. Была рандомизирована 991 пациентка, из них 496 — в группу контроля и 495  — в группу T-DM1. Средний возраст составил 53 года. Рецепторы эстрогенов и прогестинов были негативными у 43% больных. У 67,5% имелись висцеральные метастазы. У 9,1% пациенток основной группы и у 10% пациенток контрольной группы имелось метастатическое поражение ЦНС. 39% пациенток до включения в исследование получили более 1 линии терапии по поводу распространенного РМЖ.

Исследование показало (табл. 3), что лечение T-DM1 существенно улучшало ВБП пациенток. Медиана ВБП составила 9,6 мес при терапии T-DM1 и 6,4 мес при использовании комбинации лапатиниба и капецитабина. Преимущества терапии T-DM1 наблюдались независимо от локализации и количества метастазов, статуса рецепторов половых гормонов и вида предшествующего лечения. Однако они были наиболее выражены у женщин моложе 65 лет с висцеральными измеряемыми очагами. В возрастной группе старше 65 лет ВБП не различалась в зависимости от вида терапии (ОР 0,88; 95% ДИ 0,53—1,45), а среди пациенток 75 лет и старше комбинация XL имела преимущества (ОР 3,51; 95% ДИ 1,22—10,13).

ОВ при лечении T-DM1 почти на полгода превышала выживаемость по схеме XL. Медиана О.В. в группе T-DM1 составила 30,9 мес против 25,1 мес в группе XL. Однолетняя выживаемость была достигнута у 85,2 и 78,4%, а 2-летняя ОВ у 64,7 и 51,8% соответственно. Особенно показательно преимущество T-DM1 у пациенток с метастазами в ЦНС. При равной ВБП в основной и контрольной группах (5,9 и 5,7 мес соответственно; ОР 1,00; р=1,00) ОВ при лечении T-DM1 составила 26,8 мес, в то время как при использовании лапатиниба и капецитабина лишь 12,9  мес, т. е. разница составила более года [41].

Частота ответа на лечение была достоверно выше при использовании T-DM1 (43,6% против 30,8%; р<0,001), равно как и медиана длительности ответа (12,6 мес против 6,5 мес). Применение T-DM1 задерживало ухудшение шкал КЖ на 7,1 мес по сравнению с 4,6 мес при терапии XL (ОР 0,80; р=0,012).

С точки зрения безопасности T-DM1 также имел явные преимущества. Частота развития НЯ III—IV степени составила 40,8% при лечении T-DM1 и 57% по схеме XL. Среди Н.Я. наиболее частыми были тромбоцитопения (12,9%) и повышение печеночных аминотрансфераз при лечении T-DM1, диарея (20,7%) и ладонно-подошвенная эритродизэстезия (16,4%) при лечении капецитабином/лапатинибом. Кардиотоксичность была минимальна в обеих группах. Связанная с T-DM1 тромбоцитопения и вызванные ею кровотечения встречались, в основном, на первых двух курсах терапии и были успешно купированы. Модификация дозы препарата позволила большинству пациенток продолжить лечение. В целом редукция дозы из-за токсичности лапатиниба была проведена у 27,3% пациенток, капецитабина — у 53,4%, а T-DM1 лишь у 16,3%. Прекратить лечение из-за токсичности пришлось у 10,7% больных, получавших капецитабин/лапатиниб, у 5,9% больных, получавших T-DM1.

Таким образом, результаты исследования EMILIA показали высокую эффективность и безопасность лечения трастузумаб-эмтанзином у больных распространенным HER2-позитивным РМЖ с прогрессированием после лечения трастузумабом и таксанами. Поскольку T-DM1 превосходит комбинацию капецитабина и лапатиниба по показателям ВБП, ОВ, КЖ и безопасности, то именно T-DM1 стал новым стандартом терапии второй линии у данной категории больных [43].

Учитывая высокую эффективность T-DM1 у трастузумаб/лапатиниб-резистентных больных, резонно встал вопрос о возможности улучшения результатов первой линии терапии HER2-позитивного распространенного РМЖ путем включения в нее трастузумаб-эмтанзина. В исследовании II фазы TDM4450g сравнивалась монотерапия T-DM1 (основная группа) с комбинацией трастузумаба (нагрузочная доза 8 мг/кг, далее 6 мг/кг каждые 3 нед) и доцетаксела (75 или 100 мг/м² по выбору врача каждые 3 нед), что составило контрольную группу (режим НТ). Было рекрутировано 137 ранее нелеченых больных HER2-позитивным метастатическим РМЖ. Частота О.О. в группе T-DM1 и в контроле была одинакова — 64,2 и 58% соответственно (р=0,458), однако терапия T-DM1 сопровождалась увеличением на 5 мес медианы ВБП по сравнению с режимом Н.Т. Этот показатель составил 14,2  мес против 9,2 мес (ОР 0,59; 95% ДИ 0,36—0,97; р=0,035). Медиана длительности ответа в контрольной группе составила 9,5 мес, а в группе T-DM1 не была достигнута при сроках наблюдения 14 мес. Предварительный анализ ОВ, проведенный через 23 мес наблюдения, не выявил различий между группами (ОР 1,06; р=0,889). Но следует учитывать, что 50% больных контрольной группы при прогрессировании были переведены на лечение T-DM1, и большинство пациенток в обеих группах в дальнейшем получали следующие линии терапии, что однозначно отразилось на показателях выживаемости.

В отношении безопасности лечения терапия T-DM1 ассоциировалась с вдвое меньшей частотой тяжелых Н.Я. Побочные эффекты III—IV степени отмечались у 90,9% больных, получавших режим НТ, и у 46,6%, получавших T-DM1, причем частота НЯ IV степени составила 57,6 и 5,8% соответственно, т. е. имелось десятикратное превосходство T-DM1 по этому показателю. Серьезные Н.Я. (25,8% против 20,3%) и НЯ, повлекшие прекращение лечения (34,8% против 7,2%), также наблюдались менее часто при терапии T-DM1. Использование КСФ было необходимо 44% больным контрольной группы и лишь 6% пациенток основной группы. Меньшая частота осложнений при лечении T-DM1 обусловила лучшее КЖ пациенток в этой группе. Время до ухудшения показателей КЖ по шкале TOI-PFB было значительно больше при лечении T-DM1, чем при режиме НТ (7,5 мес против 3,5 мес, ОР 0,58; 95% ДИ 0,36—0,92; р=0,022) [44].

Эффективность и безопасность комбинации T-DM1 и пертузумаба оценивалась в исследовании IIa фазы TDM4373g. Всего в исследование было включено 64 больных метастатическим РМЖ, из которых 43 ранее получали одну или несколько (в среднем 6) линий негормональной терапии, а для 21 это была первая линия лечения метастатического рака, но прежде у 86% из них на ранних стадиях болезни в адъювантном режиме назначался трастузумаб. ОО наблюдался у 57% больных, получавших лечение первой линии, и у 33% в последующих линиях терапии. Медиана ВБП составила 7,7 мес на первой линии и 5,5 мес в последующих линиях лечения [45].

Валидация полученных данных продолжается в текущем рандомизированном исследовании III фазы MARIANNE (NCT01120184), в котором сравнивается терапия T-DM1 в комбинации с пертузумабом или плацебо со стандартной терапией трастузумабом и таксанами в первой линии лечения HER2-позитивного метастатического РМЖ.

Таким образом, в результате открытия и внедрения в клиническую практику анти-HER2-препаратов ранее весьма агрессивное и фатальное течение метастатического HER2-позитивного РМЖ в настоящее время приобретает черты хронического, длительно контролируемого заболевания. Данные крупных рандомизированных исследований позволили сформировать современную парадигму лечения этой формы рака, в соответствии с которой оптимальной терапией первой линии является двойная анти-HER2-блокада, т. е. комбинация пертузумаба, трастузумаба и цитостатика, а трастузумаб-эмтанзин является приоритетной опцией для второй линии лечения. Более того, в случае, если больные не получали ранее пертузумаб или T-DM1, то они могут быть рекомендованы и в более поздних линиях. Выбор указанных схем обусловлен не только их эффективностью, но и высокой безопасностью с сохранением качества жизни больных. Текущие клинические исследования призваны оптимизировать режимы лечения распространенного HER2-позитивного РМЖ.