Вторая линия химиотерапии при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) по числу вновь выявленных случаев среди мужского населения России занимает 2-е место. Кастрационно-резистентный (КР) РПЖ устанавливается при наличии роста уровня простатспецифического антигена (ПСА) крови и/или каких-либо других признаков прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде с достоверно подтвержденным кастрационным уровнем тестостерона. Несмотря на низкий уровень тестостерона, почти у 80% пациентов, получающих андрогенную депривацию в течение 12—24 мес, наступает прогрессирование заболевания с развитием кастрационно-рефрактерной формы [1].

Поскольку наилучшие результаты при химиотерапии (ХТ) КРРПЖ были получены при использовании препаратов из группы таксанов, то проводились исследования по усовершенствованию и оптимизации химических агентов этой группы. Был синтезирован препарат новой генерации — кабазитаксел, который показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к доцетакселу, и рекомендуется Европейской ассоциацией урологов (EAU) для проведения второй линии ХТ у пациентов с КРРПЖ [2—11].

Цель исследования — оценить общую выживаемость, эффективность лечения, побочные токсические эффекты и провести клиническую оценку изменения качества жизни больных КРРПЖ на фоне второй линии цитотоксической ХТ кабазитакселом.

С декабря 2013 по июнь 2014 г. под нашим наблюдением находились 45 больных КРРПЖ, которые ранее в онкоурологических стационарах и поликлиниках Москвы получили ХТ первой линии доцетакселом с последующим прогрессированием КРРПЖ. У 23 больных были выявлены новые костные метастазы, у 8 обнаружены метастазы в подвздошных и забрюшинных лимфатических узлах и у 6 — в легких. У 8 пациентов наблюдалось повышение уровня ПСА.

Качество жизни больных определялось оценкой статуса активности по Карновскому и уровня болевого синдрома по системе ВОЗ.

Возраст больных варьировал от 54 до 76 лет (63,9±7,4 года). У 38 (84,4%) больных имелись сопутствующие заболевания различной степени тяжести.

У 60% больных уровень общего ПСА составил более 50 нг/мл (табл. 1).

У всех больных до начала лечения статус активности составил более 50% по Карновскому (табл. 2).

До развития КРРПЖ гормональную терапию (хирургическая кастрация и антиандрогенная терапия) получили все больные, при этом средний период до развития резистентности составил 15,1 мес. Лечебную Х.Т. получили 45 больных. Из них 23 пациентам провели лечебную ХТ препаратом доцетаксел (Таксотер) в дозе 70—75 мг/м² каждые 3 нед. 21 пациент получил лечение доцетакселом (Таксотер) 60 мг/м² каждые 3 нед в комбинации с эстрамустином — 280 мг перорально 3 раза в день с 1-го по 5-й день каждые 3 нед. Среднее время до прогрессирования в этой группе составило 9,4 мес. Среднее количество курсов ХТ составило 5,3±2,75 курса. Среднее количество курсов в группе, получавшей доцетаксел в комбинации с эстрамустином, составило 5,8±2,54.

Все 45 больных получали кабазитаксел в дозе 25 мг/м² внутривенно каждые 3 нед с ежедневным приемом внутрь преднизолона в дозе 10 мг/сут. Было проведено от 3 до 10 курсов ХТ кабазитакселом. По достижению 6 курсов лечения оценивали динамику проводимой терапии. В случае положительной динамики и функциональной сохранности пациента количество курсов продолжали до 10. Всего проведено 174 курса Х.Т. Минимальное количество — один курс, максимальное — 10 (табл. 3).

Для изучения объективного ответа со стороны костных метастазов оценку проводили по системе M. Soloway. При поражении лимфатических узлов и висцеральных метастазах применяли критерии оценки регрессии измеряемых солидных опухолей (RECIST).

Оценку уровня ПСА проводили каждые 3 нед. В ответ на лечение снижение уровня ПСА более чем на 50% от исходного отмечено у 60% больных (табл. 4).

Оценка эффекта после лечения со стороны регионарных и отдаленных метастазов представлена в табл. 5.

Продолжительность жизни больных после окончания лечения составила 14,6 мес. Одногодичная выживаемость составила 33,3% (n=15), двухгодичная — 11,1% (n=5).

У 11 (24,4%) пациентов препарат отменен в связи с токсичностью. Основным токсическим эффектом со стороны органов кроветворения в ответ на применение кабазитаксела являлась миелосупрессия, приводившая к необходимости прекращения лечения. Из 11 больных с преждевременным прекращением лечения нейтропения III—IV степени была зафиксирована у 5 (45,5%), лейкопения III—IV степени — у 3 (27,3%) и печеночная токсичность III—IV степени — у 3 (27,3%).

С целью профилактики фебрильной нейтропении 40 (88,9%) пациентам после завершения курсов ХТ назначали стимуляторы лейкопоэза. Один больной получил стимуляцию после 1-го курса в связи с развитием фебрильной нейтропении, 15 больных получили стимуляцию после 2-го курса, 12 — после 3-го курса, 4 — после 4-го курса, 6 — после 6-го курса и 2 — после 9-го курса. Применение факторов роста, в частности Г-КСФ, позволило избежать серьезных осложнений (табл. 6).

Выраженной токсичности в отношении красного миелоидного ростка не наблюдали.

Среди токсических явлений I—II степени наиболее часто (≥10%) отмечали анемию, тромбоцитопению, слабость, тошноту, рвоту, астению, анорексию, периферическую нейропатию и алопецию. Летальные исходы при прогрессировании болезни в течение 30 дней с момента приема последней дозы исследуемого препарата отмечены у 3 (6,7%) пациентов. Редукция дозы кабазитаксела была произведена у 8 больных в связи с нейтропенией II—III степени. Частота и выраженность эффектов негематологической токсичности представлены в табл. 7.

Качество жизни пациентов в группе лечения кабазитакселом представлено в табл. 8.

Положительная динамика в данной группе наблюдалась также и в изменении статуса активности больных (табл. 8).

Клинический пример

Пациенту 67 лет по результату гистологического исследования после мультифокальной биопсии ПЖ установлен рак предстательной железы III стадии, Т3NxM0; аденокарцинома, 7 баллов по Глисону (4+3). Уровень ПСА составлял 31 нг/мл. Сопутствующие заболевания: ИБС (кардиосклероз. НК I стадии, ожирение III степени).

27.05.2009 выполнена двусторонняя орхиэктомия. В последующие 1,5 года непрерывно получал флутамид 250 мг 3 раза в сутки. 15.01.2012 выявлено прогрессирование процесса в виде появления метастазов в забрюшинных и тазовых лимфатических узлах и рост уровня ПСА до 38,7 нг/мл. С учетом диагностированного КРРПЖ с 21.02.2012 по 21.08.2012 проведено 8 курсов ХТ таксотером 70 мг/м². Лечение перенес удовлетворительно. На фоне лечения 18.06.2012 отмечено снижение уровня ПСА до 32 нг/мл, а также после 5 курсов полная регрессия метастазов в забрюшинных и тазовых лимфатических узлах по данным К.Т. Однако при контрольном обследовании 20.08.2012 выявлено повышение уровня ПСА до 154,38 нг/мл. ХТ была закончена. Начата терапия касодексом по 150 мг в сутки. На фоне проводимой терапии 22.10.2012 отмечено снижение ПСА до 47,15 нг/мл. 12.06.2013 (через 9 мес) вновь выявлено повышение уровня ПСА до 470 нг/мл. С 18.06.2013 по 29.04.2014 было проведено 10 курсов ХТ кабазитакселом (Джевтана) в дозе 25 мг/м² внутривенно каждые 3 нед. С целью профилактики фебрильной нейтропении больному проводили стимуляцию лейкопоэза (лейкостим 300 мкг после каждого курса 3 дня). Лечение перенес удовлетворительно. На фоне проводимого лечения отмечено снижение уровня ПСА до 256 нг/мл после 4 курсов и до 43 нг/мл после 7 курсов. Однако после 10 курсов вновь отмечено повышение уровня ПСА до 130 нг/мл, в связи с чем ХТ была завершена. В течение 4 мес больной не получал лечения. При обследовании 12.08.2014 отмечено спонтанное значительное снижение уровня ПСА до 20 нг/мл. Возможно, кабазитаксел имеет эффект кумулирования и последействия в клетках КРРПЖ. Может быть есть другое объяснение данной клинической ситуации. В настоящее время больной находится под наблюдением. В случае дальнейшего прогрессирования будет рассматриваться вопрос о продолжении терапии кабазитакселом.

Таким образом, последовательное назначение таксанов — доцетаксел в первой линии химиотерапевтического лечения КРРПЖ и кабазитаксел (Джевтана) во второй  — позволяет увеличить общую выживаемость больных с метастатическим КРРПЖ и повысить качество их жизни.

1. Кабазитаксел вызывает снижение уровня общего ПСА более чем на 50% от исходного у 60% пациентов.

2. Медиана общей выживаемости составила 14,6 мес. Одногодичная и двухгодичная выживаемость составила 33,4 и 11,1% соответственно.

3. Клинически значимая гематологическая токсичность кабазитаксела в дозе 25 мг/м² внутривенно каждые 3 нед с сопроводительной терапией преднизолоном определяется нейтропенией III—IV степени в 11,1% случаев и лейкоцитопенией III—IV степени у 6,7% больных. Негематологическая токсичность была умеренной и контролировалась этиотропной и симптоматической терапией. В 6,7% случаев наблюдалась печеночная токсичность III—IV степени.

4. ХТ кабазитакселом определяет монотерапевтический подход к ХТ, который может улучшить комплаентность и исключает добавление других цитотоксических агентов.

5. В настоящее время кабазитаксел является наиболее изученным и доступным химиотерапевтическим агентом второй линии в лечении КРРПЖ и препаратом выбора для ХТ второй линии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.В.М., А.А.Г.

Сбор и обработка материала: Д.А.О.

Статистическая обработка: Т.Н.С.

Написание текста: А.А.Г.

Редактирование: И.Г.Р.

Конфликт интересов отсутствует.