В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем злокачественных новообразований мочеполовой системы среди мужского населения является рак предстательной железы (РПЖ) [1].

В России заболеваемость РПЖ в последнее время стремительно возрастает. В 2012 г. зарегистрировано 29 082 новых случая при приросте заболеваемости 157,78% за 10 лет [2].

Несмотря на широкий спектр диагностического арсенала РПЖ, в первую очередь обязательного определения простатического специфического антигена (ПСА) у мужчин старше 50 лет, 49,6% первично выявленных больных в 2012 г. имели III—IV стадию заболевания [3].

Андрогенная депривационная терапия (АДТ) является одним из основных методов консервативного лечения распространенных форм РПЖ и более чем у 80% больных позволяет стабилизировать процесс [4]. Однако ответ на АДТ продолжается в среднем 18—24 мес, после чего отмечается переход болезни в стадию кастрационной резистентности [5—7].

Прием стероидных и нестероидных антиандрогенов, эстрогенотерапия, терапия таксанами, радиофармакотерапия недостаточно эффективны, некоторые из них высокотоксичны, а положительный эффект краткосрочен [8, 9]. В последние годы клинически изучены новые препараты, воздействующие на молекулярные механизмы роста опухоли, которые демонстрируют значительный терапевтический эффект, что выражается в увеличении общей выживаемости, повышении качества жизни пациентов, снижении уровня ПСА, стабилизации костных метастазов [10, 11].

Одним из перспективных и недостаточно изученных направлений в лечении кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ) является назначение комбинированной терапии аналогами соматостатина длительного действия (октреотид) и дексаметазоном на фоне АДТ [12].

Соматостатин — ингибирующий пептид с экзокринной, эндокринной, паракринной и аутокринной активностью (выделен в 1973 г.). Он включает группу пептидов, содержащих 14 и 28 аминокислот. В настоящее время идентифицировано не менее 5 типов соматостатиновых рецепторов (SSTR-1—5), располагающихся на плазматической мембране клеток. Клетки ряда опухолей и их метастазы экспрессируют рецепторы соматостатина с высокой плотностью, существенно превышающей их плотность на клетках нормальных тканей. Наибольшая экспрессия соматостатиновых рецепторов (типы 2 и 5) наблюдается в нейроэндокринных клетках КРРПЖ. Нейроэндокринные клетки находятся в нормальной ткани предстательной железы и на всех стадиях РПЖ. Рецепторы соматостатина и его аналогов являются потенциальными мишенями при лечении РПЖ. Аналоги соматостатина, например октреотид, ингибируют рост РПЖ в эксперименте, оказывая непрямое антигормональное (за счет обратной связи) и прямое антимитотическое действие, связанное с ингибированием соматостатиновых рецепторов [13, 14].

Прямое действие заключается в ингибировании внутриклеточных тирозинкиназ за счет связывания с рецепторами SSTR-2 и SSTR-5 и снижении пролиферации опухолевых клеток. Непрямое действие является результатом ингибирования секреции факторов роста, таких как инсулиноподобный фактор роста 1 (Insulin-Like Growth Factor 1, IGF-1) и трансформирующий фактор роста (Transforming Growth Factor, TGF) [15]. Назначение аналогов соматостатина уменьшает синтез IGF-1 преимущественно в печени [16]. Назначение дексаметазона уменьшает биодоступность IGF-1 в метастатические костные очаги [17, 18].

Потенциальный противоопухолевый эффект аналогов соматостатина может быть связан с торможением клеточного роста и ангиогенеза в опухоли, а также с увеличением интенсивности апоптоза опухолевых клеток. Ингибирующие эффекты на клеточном опухолевом уровне, предположительно, основаны на прямом действии, зависящем от экспрессии опухолью рецепторов к соматостатину, и непрямом, имеющем значение в регуляции нормальных клеток, экспрессирующих рецепторы к соматостатину.

Имеется ряд клинических исследований, показывающих эффективность и безопасность применения аналогов соматостатина с дексаметазоном на фоне андрогенной депривации у больных КРРПЖ [19, 20].

Цель исследования — оценка эффективности препарата октреотид-депо в зависимости от применяемой дозы путем изучения динамики уровня ПСА, оценки влияния препарата на статус активности пациентов, уровень болевого синдрома и метаболических изменений, проведение мониторинга побочных эффектов.

С января 2010 г. по декабрь 2013 г. нами проведено исследование, которое включало 52 пациента с КРРПЖ, получавших лечение аналогом соматостатина октреотидом-депо в комбинации с дексаметазоном на фоне хирургической или медикаментозной андрогенной депривации.

Средний возраст больных составил 67,4 года (от 51 до 81 года). Они были распределены на 2 группы в зависимости от дозировки октреотида. В 1-ю группу включили 22 больных, которые получали октреотид-депо 20 мг в комбинации с дексаметазоном. Во 2-ю группу вошли 30 больных, получавших октреотид-депо 30 мг в комбинации с дексаметазоном.

Пациенты обеих групп получали препарат октреотид-депо внутримышечно 1 раз в 28 дней в сочетании с пероральным применением дексаметазона: 4 мг/сут в течение 1-го месяца, 2 мг/сут в течение следующих 2 нед терапии, затем 1 мг/сут в качестве поддерживающей дозы до конца курса лечения.

Среднее время от момента установленного диагноза до формирования гормонорезистентной фазы заболевания составило 22 мес в 1-й группе и 24,3 мес — во 2-й. Время до развития гормональной резистентности представлено в табл. 1.

При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно- и низкодифференцированные формы РПЖ. Степень дифференцировки опухолей представлена в табл. 2.

В 1-й группе местно-распространенный РПЖ (Т3—4N0M0) диагностирован у 2 (9,1%), лимфогенно-диссеминированный (N1M0) — у 3 (13,6%) и метастатический (N0—1M1) — у 17 (77,3%) пациентов. Во 2-й группе стадия Т3—4N0M0 верифицирована у 2 (6,7%) больных, N1M0 — у 4 (13,3%) и N0—1M1 — у 24 (80%) пациентов. Средний уровень ПСА в 1-й группе составил 127,5±240,6 нг/мл, во 2-й — 145,5±359,5 нг/мл (табл. 3).

Группы были однородны по возрасту больных и клинической стадии процесса; наблюдались достоверные различия по уровню ПСА.

Перед началом лечения всем пациентам определяли статус активности по шкале Карновского и проводили оценку болевого синдрома по шкале ВОЗ. 39 больных были включены со статусом активности 80—100%, 9 — 60—70% и 4 — 50—60% (табл. 4).

У большинства больных имелся болевой синдром. Не нуждались в обезболивании 16 пациентов. Нерегулярно принимали ненаркотические анальгетики 24 (46,2%) пациента, 10 (19,2%) больных нуждались в постоянном приеме ненаркотических анальгетиков, и 2 (3,8%) периодически принимали наркотические анальгетики (табл. 5).

Эффективность лекарственного лечения оценивали после каждого курса комбинированной терапии, осуществляя гематологический контроль, определение уровня ПСА сыворотки крови, оценку качества жизни и уровня болевого синдрома, а также контроль метаболических изменений по модели IDF (от 2005 г.).

При положительном ответе на лечение комбинированную терапию продолжали до момента наступления прогрессии (увеличение размеров и количества метастатических очагов или появление новых, или 3 последовательных повышения уровня ПСА).

К положительному эффекту относили снижение или стабилизацию уровня ПСА сыворотки крови, положительную динамику показателей общего и биохимического анализа крови, снижение уровня болевого синдрома и улучшение качества жизни пациента.

Результаты исследования показали, что в 1-й группе больных, получавших октреотид-депо 20 мг, количество курсов варьировало от 2 до 12 (среднее 6,2±3,3). Во 2-й группе количество циклов было от 3 до 13 (среднее 7,7±3,4). Медиана времени до появления признаков прогрессирования составила 5 (2—13) и 7 (1—10) мес в группах соответственно. Снижение уровня ПСА >50% от исходного уровня в 1-й группе отмечено у 9 (40,9%) больных и у 16 (53,3%) во 2-й. У 3 (13,6%) пациентов 1-й группы и у 5 (16,7%) больных 2-й группы выявлено снижение уровня ПСА >80%. Стабилизация заболевания отмечена у 5 (22,7%) больных 1-й группы и у 7 (23,3%) — 2-й (табл. 6).

При оценке градации боли количество пациентов, не требующих приема анальгетических препаратов, в 1-й группе увеличилось на 4,5%, во 2-й — на 10% на фоне проводимой терапии. Полностью отказаться от приема наркотических препаратов с целью обезболивания никто не смог. В целом следует отметить снижение градации болевого синдрома у 5 (16%) из 30 во 2-й группе и у 3 (9%) из 22 пациентов в 1-й (табл. 7).

Положительная динамика наблюдалась также и в изменении статуса активности больных. Изменение статуса активности в положительную сторону отмечено у 2 (9%) пациентов 1-й группы и у 4 (13,3%) 2-й (табл. 8).

При оценке метаболических изменений каких-либо значимых отклонений не наблюдалось у больных обеих групп за исключением преходящей гипергликемии у 3 (13,6%) пациентов 1-й группы и у 5 (16,7%) 2-й.

Следует отметить, что повышение ПСА в течение первых 2 мес не более чем на 50% (при ПСА <20 нг/мл) и не более чем на 25% (при ПСА >20 нг/мл) не является поводом для отмены препаратов. Уменьшение боли в костях, улучшение качества жизни и статуса активности пациента — критерии продолжения лечения. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что уровень ПСА является прогностическим фактором, но не может служить достаточным основанием для отказа от намеченного лечения.

При проведении исследования нами опробована схема ступенчатой терапии, а именно перевод ряда больных с 20 мг на 30 мг октреотида. Такой переход осуществляли на разных сроках лечения в случае отсутствия или недостаточного эффекта от использования дозировки 20 мг. Данная методика позволила пролонгировать курс применения октреотида пациентам, но уже в увеличенной дозе.

Лечение больных октреотидом-депо в обеих группах не сопровождалось какими-либо серьезными специфическими побочными токсическими реакциями.

1. Применение аналога соматостатина пролонгированного действия на фоне андрогенной абляции приводит к достижению объективного эффекта, позволяя отодвинуть сроки начала химиотерапии или иных дорогостоящих методов лечения КРРПЖ.

2. В ходе исследования отмечена большая эффективность октреотида-депо в дозировке 30 мг — положительный ответ на лечение (снижение или стабилизация ПСА, симптоматический эффект) отмечен почти у 80% больных.

3. Применение октреотида-депо 30 мг имеет удовлетворительный профиль переносимости, что немаловажно при использовании препарата у пожилых и ослабленных пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.В.М., И.Г.Р.

Сбор и обработка материала: С.В.М., А.А.М.

Статистическая обработка данных: А.А.Г., Д.А.О.

Написание текста: С.В.М.

Редактирование: И.Г.Р.

Конфликт интересов отсутствует.