Наследственный неполипозный колоректальный рак, синдром Линча, — первый синдром раковой семьи, описанный еще в 1913 г. Вартином, а в дальнейшем подробно изученный Генри Линчем. Начиная с 1993 г., многочисленными молекулярно-генетическими исследованиями было установлено, что синдром связан с наследованием мутаций одного из генов, ответственных за коррекцию ошибок репликации (гены репарации ошибочного спаривания, Mismatch Repair Genes) [1].

В предыдущем сообщении [2] были представлены данные сравнительного анализа клинико-генеалогических характеристик семей с синдромом Линча, раковых семей, в которых у родственников были злокачественные новообразования (ЗН) разных локализаций (не менее 3 случаев), в том числе колоректальный рак (КРР), и нераковых семей, где также были случаи КРР у 1—2 родственников. Показано, что синдромальные семьи отличались как от нераковых семей, так и от несиндромальных раковых. Главные отличия были по общей частоте больных с ЗН (поражено более 60% родственников), по частоте первично-множественных ЗН (ПМЗН) у женщин (57% от общего числа опухолей), по более раннему возрасту возникновения опухолей (на 10—20 лет) и большей продолжительности жизни с опухолью (на 5—7 лет). Повторный опрос семей показал, что новые ЗН у родственников также значимо чаще возникали в синдромальных семьях. В течение 5 лет новые ЗН возникли в 50% синдромальных семей у родственников 1-й степени родства и в 83% семей, если учитывать родственников до 3-й степени родства.

В настоящем сообщении представлены данные о частоте новых ЗН у родственников 1-й степени родства и пробандов в соответствии с полом родственников и о риске возникновения у них опухолей по сравнению с популяционной ожидаемой.

Исследование проведено на материалах Московского онкогенетического регистра (МОГР), функционирующего с 1990 г. при НИИ канцерогенеза Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, и на базе онкологического диспансера №4 Москвы. Данные о родословных более 6 тыс. онкологических больных получены путем почтового, личного или телефонного опроса. Верификация онкологических диагнозов пробандов и некоторых родственников проводилась по амбулаторным картам больных, выпискам из историй болезни стационаров, а также по данным филиала Московского канцер-регистра. С 1996 г. ведется мониторинг сведений о семьях, включенных в регистр 5 лет и более. Семьям, с которыми можно связаться через пробандов или родственников, предлагается повторное анкетирование.

Поскольку проспективное исследование семей продолжается, в настоящем сообщении использованы дополнительные данные, полученные после предыдущего сообщения. Из 1228 повторно опрошенных семей отобраны 218, где встречались больные КРР среди родственников 1-й степени родства (включая пробанда). Выборка разделена на три группы: первая — 6 семей с синдромом Линча (сЛинча), в 5 из них ранее выявлены мутации генов hMSH2 (4 семьи) и hMLH1 (1 семья) [3] и 1 семья, не исследованная молекулярно генетически, но с типичной клинико-генеалогической картиной синдрома; вторая — 37 раковых семей (РС), в которых было 3 и более случая ЗН у родственников, находящихся в 1-й степени родства к одному из больных, и поражение касалось двух и более поколений, но не было других признаков синдрома Линча; третья — 175 условно нераковых семей, которые по клинико-генеалогической картине не могли быть отнесены к раковым семьям (НеРС).

Семьи наблюдаются разное время, но все не менее 5 лет. Поэтому в работе использованы сведения, относящиеся только к 5-летнему сроку наблюдения. Поскольку не во всех родословных имелись точные сведения о родственниках 2—3-й степени родства, при анализе использовались данные только о пробандах и родственниках 1-й степени родства.

Частота больных с новыми случаями ЗН рассчитана на число пробандов и родственников 1-й степени родства старше 19 лет, живых к первой регистрации семьи.

Ожидаемая частота возникновения новых ЗН рассчитана с использованием возрастно-половой заболеваемости населения [4] и числа человеко-лет, прожитых родственниками 1-й степени родства и пробандами за 5 лет наблюдения. В анализ включены данные о членах родословных, которые были живы к первой регистрации семьи и прожили либо в течение всех 5 лет, либо до смерти в этот период времени. Для родственников, которые достигли 20 лет в течение 5 лет наблюдения, в число человеко-лет вошли годы, прожитые после 20-летия. При первичной множественности новообразований, возникших за 5 лет, каждая опухоль учитывалась как отдельный случай, при этом соответственно увеличивалось и число человеко-лет. Использовались стандартные биометрические методы и пакет программ Excel 5.0.

В табл. 1

Новые случаи ЗН были у 25% родственников в группе сЛинча, у 5% в группе РС и у 2% в группе НеРС. Достоверными оказались различия между группой сЛинча и двумя другими группами по частоте новых случаев ЗН у женщин и у всех родственников в целом (p<0,05). У мужчин имеющиеся различия статистически незначимы из-за малого числа наблюдений.

В группе сЛинча у 3 из 4 больных новые ЗН были множественными. Всего в этой группе возникло 7 новых опухолей, из которых 5 (71%) относятся к тем, которые считаются характерными для сЛинча (рак толстой кишки, эндометрия и яичников). В группе РС не было ПМЗН среди новых ЗН. Всего возникло 7 новых ЗН у 7 человек и не было опухолей тех локализаций, которые характерны для сЛинча. Новые множественные опухоли возникли у 2 из 13 больных в группе НеРС. Всего у родственников этой группы возникло 15 новых опухолей, из них 8 (53%) — рак толстой кишки. Других ЗН, характерных для сЛинча, в этой группе не было.

В группе сЛинча у пробандов и родственников 1-й степени родства новые ЗН возникли лишь у тех, кто был ранее болен (вторые—третьи опухоли). В группе РС новые ЗН возникли у 4 пробандов (ПМЗН) и 3 родственников (первичные больные). В то же время в группе НеРС соотношение новых ЗН как повторных, так и новых как единственных было 4:9, т.е. в двух группах раковых семей было мало вновь заболевших родственников. Возможно, это связано с тем, что в этих семьях практически не осталось носителей генетически обусловленной предрасположенности к раку (некому болеть). При более длительном наблюдении (10—15 лет) эта особенность сохранялась.

Относительный риск возникновения новых ЗН рассчитан как отношение наблюдаемого числа новых случаев к ожидаемому. Последнее вычислялось на основании возрастно-половой заболеваемости среди населения [4] и числа человеко-лет, прожитых родственниками в каждой возрастной когорте. Ожидаемое число новых ЗН получалось умножением заболеваемости на число человеко-лет для каждой возрастной когорты и суммированием этих чисел по всем когортам. При первичной множественности новообразований расчеты сделаны, исходя из предположения, что все опухоли возникают независимо друг от друга (табл. 2).

В группе сЛинча наблюдаемое число новых ЗН существенно превышало ожидаемое как у женщин (в 15,7 раза), так и у мужчин (в 7,6 раза). Различия статистически значимы, т.е. для родственников из группы сЛинча риск возникновения новых случаев ЗН в течение 5 лет по сравнению с риском среди населения повышен почти в 16 раз для женщин и почти в 8 раз для мужчин.

В группе РС риск для женщин был в 2 раза выше ожидаемого, однако это повышение статистически незначимо. У мужчин в группе РС и у женщин и у мужчин в группе НеРС относительный риск был близок к единице.

Проведенное проспективное исследование показало, что в семьях с синдромом Линча у родственников 1-й степени родства и пробандов новые случаи ЗН возникают значимо чаще, чем в несиндромальных раковых семьях и в нераковых семьях. При синдроме Линча риск для женщин повышен в 15,7 раза, а для мужчин в 7,6 раза по сравнению с ожидаемым на основании популяционной заболеваемости. Для членов семей двух других групп (РС и НеРС) риск возникновения новых случаев ЗН в течение 5 лет не превышает риск для любого члена популяции.