Проблемы деструкции клеточных систем в организме человека и по сей день привлекают к себе внимание. Во второй половине XIX века и в первом десятилетии XX века появились фундаментальные публикации на эту тему. В этой связи особого внимания заслуживают сообщения, посвященные проблеме клеточного обновления.
При рассмотрении процесса клеточного обновления в организме человека обращает на себя внимание наличие определенной синхронности и последовательности ряда репарационных и репродуктивных механизмов — совершаются включение или выключение функций репликации ДНК, репарации ее радиационных повреждений с последующим апоптозом, тотальный апоптоз и др.
Так, во время репликации ДНК иногда возникают ее радиационные или иной природы поломки. В этих случаях следует «сигнал» о приостановке репликации; все нуклеазы перемещаются к месту поломки ДНК и начинается ее sos-репарация. После устранения поломки ДНК нуклеазы продолжают репликацию; синтетическая фаза в этих случаях соответственно удлиняется.
Ранее, мы сообщали о наличии анатомических систем в организме человека, отличающихся высокой радиочувствительностью (радиопоражаемостью) и одновременно выраженным репродуктивным механизмом клеточного обновления (замещения). Факт высокой радиочувствительности, как мы предполагаем, означал отсутствие в указанной системе механизма репарации поломок ДНК, что предохраняет клетки от мутационных трансформаций.
Известно, что длительное воздействие различных деструктивных факторов на организм человека приводит к истощению репродуктивного клеточного потенциала (РКП); это выражается в уменьшении численности соматических резервных клеток (СРК) в поле зрения и израсходовании лимита их деления. В этих случаях с помощью теломер «определяется» контрольное число клеточных делений СРК, после которого совершается «переключение» от репродуктивного на репарационный вариант их защиты. Для этой цели и были созданы «природой» теломеры. Репарационный вариант может спасти клетку от гибели, однако возрастает предрасположенность для возникновения мутаций. Включение или выключение отдельных функций, запрограммированных в геноме клетки, осуществляется, по нашему мнению, путем активации или дезактивации соответствующего гена.
Все вышеизложенное с учетом миллиарда лет предыстории противостояния ионизирующей фоновой радиации на земле и появившихся живых клеток позволяет предположить, что функция репарации радиационных повреждений макромолекул РНК была давно запрограммирована в геноме человека. Аналогичные предположения о включении репарации радиационных повреждений ДНК в число запрограммированных в геноме функций высказывались рядом зарубежных и отечественных авторов.
На вопрос, все ли соматические клетки, берущие свое начало из эктодермы или эндодермы, подвержены канцерогенезу, мы отвечаем нет — подвергаются канцерогенезу исключительно СРК.
Причины резистентности соматических системных клеток (ССК) к канцерогенезу сводятся, как нам представляется, к следующему. Включению соматической клетки в систему органа или покрова предшествует ее дифференциация и выключение (дезактивация) генетической записи о репликации; это делает ее неспособной совершать митотические деления.
По данным авторов книги «Рак и витамин С» (Ивен Камерон, Лайнус Полинг), тело человека построено из порядка нескольких триллионов клеток. Очевидно, что большая часть их приходится на ССК, а на долю СРК приблизительно 5—10% общей численности соматических клеток.
Нахождение клеток в системе означает, что они завершили свою дифференцировку и выполняют основную функцию органа или покрова. В то же время в клетках резерва наблюдается любопытное явление — ее макромолекулы ДНК складываются по типу «гармошки» и ее значение, по нашему мнению, соответствует феномену «радиационной мишени». При этом одна ионизация в области ДНК из-за плотной ее «упаковки» вызывает множественные повреждения, что приводит к летальному исходу; последнее избавляет клетку от мутаций.
Мы вновь обращаемся к вопросу о возможности утраты генетически запрограммированного признака — апоптоза. Теоретически это возможно, однако после утраты его в клетке возникает нарушение синхронности действия основных защитных механизмов, что должно привести клетку к гибели. В литературе существует иная концепция, утверждающая, что утрата признака апоптоза является пусковым механизмом канцерогенеза.
Во время дискуссии в кругу неврологов иногда возникает вопрос: имеются ли резервные клетки в нервной ткани?
Казалось, сам факт существования у людей неврином и нейросарком является косвенным доказательством наличия СРК нервной системы. В литературе названия невринома и нейросаркома считаются ошибочными, так как опухоли возникают из шванновских клеток, которые не являются клетками нервной ткани.
Мы полагаем, что в процессе эмбриогенеза формирование нервных структур осуществляется эмбриональными клетками, геном которых соответственно активирован по нервной системе; они «строят» эти системы, а после рождения ребенка достраивают их. В дальнейшем они становятся клетками глубокого резерва, которые только в исключительных случаях выполняют репродуктивную функцию клеточного обновления. Эти эмбриональные нервные клетки, израсходовав свой лимит клеточного деления, и являются мишенью для онкогенной трансформации.
Подтверждением этого являются случаи возникновения нейросарком в первые годы жизни детей или даже во время эмбриогенеза.
Вопрос остается открытым. Кроме того, эта проблема выходит за рамки канцерогенеза.
В первой нашей публикации на тему канцерогенеза мы указывали на феномен защиты от ионизирующего излучения, который существует у клеток резерва кожного покрова. При облучении кожи, особенно при использовании низкоэнергетического ионизирующего излучения в дозе в 2 Гр, широко применяемой в практике лучевой терапии, теоретически могла бы развиться картина влажного эпидермита. Однако у СРК эпидермиса имеется защита в виде sos-репарации, как правило, абсолютно некорректной; реакция апоптоза в этих случаях «откладывается» на несколько дней, а за это время неповрежденные СРК путем репродукции возмещают клеточную их убыль.
Данный вариант защиты от радиации предохраняет СРК кожного покрова от возникновения мутаций, в том числе канцерогенной природы; однако для этого требуется большой лимит клеточного деления.
Аналогичная картина радиорезистентности наблюдается в слизистой оболочке трахеи, где частота возникновения рака близка к нулю.
По нашему мнению, клетки резерва трахеи берут начало из эктодермы и подобно коже наследуют механизм защиты клеток от ионизирующего излучения путем срочной репарации радиационных поломок ДНК с отсроченным апоптозом.
Следует отметить значительное различие частоты возникновения рака в дыхательных путях в зависимости от размера их диаметра — частота канцерогенеза в слизистой оболочке трахеи и главных бронхов крайне низкая по сравнению с высокой в бронхах меньшего калибра, а также в гортани и носоглотке.
При выяснении деструктивного фактора, ответственного за возникновение предрасполагающих состояний к развитию канцерогенеза в дыхательных путях, обычно обращают внимание на различные загрязнения во вдыхаемом воздухе.
Не уменьшая значения внешних деструктивных факторов, мы обращаем также внимание на роль выдыхаемого углекислого газа.
На первый взгляд наличие углекислого газа не представляет какой-либо опасности для клеток дыхательных путей. Выдыхаемый углекислый газ в чистом виде относительно инертен.
В то же время известно, что молекулы воды и углекислого газа при контакте друг с другом образуют молекулу угольной кислоты, которая вне водной среды быстро распадается на воду и углекислый газ. В связи с этой особенностью промышленное производство угольной кислоты осуществляется под высоким давлением.
При контакте углекислого газа с влажной поверхностью слизистой оболочки дыхательных путей образуется на короткое время угольная кислота. К этому выводу мы пришли в конце 50-х годов во время выполнения кандидатской диссертации. Мы проводили лечение больных с эмпиемой плевры огнестрельного происхождения путем аспирации содержимого плевральной полости. В случаях наличия бронхоплеврального свища в аспирируемом содержимом был воздух из бронхиального дерева; при барбатации его через раствор Люголя, предварительно обесцвеченный раствором щелочи, через несколько минут раствор приобретал прежний коричневый цвет, что свидетельствовало о нейтрализации щелочи угольной кислотой, которая образуется во время контакта углекислого газа с водой. По времени наступления феномена обесцвечивания определяли размер бронхиального свища.
Подобные контакты углекислого газа с водой постоянно возникают при прохождении выдыхаемого воздуха через узкие участки дыхательных путей. Угольная кислота на протяжении всей жизни человека является постоянным деструктивным фактором в различных участках его тела.
У нас возникли сомнения в отношении достоверности гипотезы, известной в литературе, объясняющей механизм прохождения углекислого газа через легочную альвеолярную мембрану, как чисто физический процесс, путем диффузии газов под давлением. Также представляется маловероятным доставка его по венозным путям исключительно в виде химического соединения с гемоглобином.
В связи с изложенным выше мы предлагаем гипотезу, согласно которой доставка углекислого газа из периферических анатомических систем по венозному руслу осуществляют также молекулы воды в виде угольной кислоты. Молекула воды в этих случаях выполняет роль «транспортера» углекислого газа от анатомических систем до легочных альвеол.
Известно (по данным М.Г. Гангарта), что венозная кровь имеет более высокое значение рН по сравнению с показателями кислотности в капиллярной крови (смесь артериальной и венозной крови), что косвенно подтверждает нашу концепцию о возможности выведения углекислого газа по венозному руслу кровеносной системы.
Более того, наличие в венозной крови кислотного фактора угольной кислоты, который, как мы предполагаем, выполняет функцию «биологического ключа», позволяет угольной кислоте проникнуть через образовавшуюся щель между альвеоцитами в просвет альвеолы, а затем вновь превратиться в углекислый газ и воду.
У человека во время значительной физической нагрузки часть углекислого газа в виде угольной кислоты, очевидно, выводится из организма путем потоотделения.
Мы допускаем, что мочевыделение также причастно к выделению углекислого газа в виде угольной кислоты. Его отсутствие обусловлено быстрым распадом угольной кислоты в первые минуты после акта мочеиспускания.
Нас заинтересовала проблема наследуемого рака молочной железы, а точнее предрасположенности к возникновению рака. Разгадку этой биологической задачи ряд авторов ищут в геноме раковых клеток.
Нам представляется, что причина предрасположенности для возникновения рака находится в паренхиме молочной железы — в низком наследуемом лимите митотического деления СРК и плотности их расположения; это состояние мы обозначаем как РКП, резерв которого рано оказывается «израсходованным». Как известно, в этих случаях включается репарация поломок ДНК, которая сопряжена с высоким риском канцерогенеза. Наследуется, естественно, не рак, а низкая величина РКП. Малая величина его, из-за стохастической природы канцерогенеза, означает лишь более высокую вероятность возникновения рака.
Сегодня мы обратили внимание на увеличение частоты рака молочной железы у женщин, перенесших в послеродовом периоде мастит, особенно в случаях его гнойного осложнения. Известно, что воспалительный процесс оказывает губительное воздействие на все клеточные популяции, приводит к необходимости восполнения потерь системных клеток, а это в свою очередь к истощению РКП. Последнее влияет на повышение вероятности канцерогенеза.
Опухолевый процесс в таких случаях возникает спустя 20—30 лет после перенесенного мастита. Больные из-за давности времени не связывают возникновение опухоли в молочной железе с перенесенным ранее воспалением; врачи-онкологи думают порой аналогично больным.
Многие причины различной природы (химической, физической, биологической и др.), довольно часто встречаемые в повседневной жизни людей, связывают с возникновением рака (прием горячей пищи или чая, каменноугольная смола, афлотоксины, ультрафиолетовое излучение и многое другое).
Все отмеченные выше деструктивные факторы могут вызвать гибель резервных клеток и тем самым привести к истощению РКП, что является предрасполагающим состоянием для возникновения рака.