Меланома кожи, обладая высоким потенциалом к регионарному и отдаленному метастазированию, относится к одной из самых злокачественных опухолей человека. Составляя только 4% всех опухолей кожи, она является одним из наиболее опасных и трудно поддающихся лечению онкологических заболеваний, именно на ее долю приходится от 65 до 79% летальных исходов [1, 2]. В России в 2008 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями меланома составила 1,6% [3, 4].

В последние годы меланома кожи характеризуется высокими темпами прироста заболеваемости, что делает чрезвычайно актуальной проблему повышения эффективности ее лечения. По данным отечественных авторов, 25,4% больных при поступлении уже имеют распространенную форму заболевания, что не позволяет надеяться на хорошие результаты [5], 40—60% больных обращаются за помощью на стадиях, когда болезнь приобретает системный характер [6—8].

Современный план лечения больных с метастатической меланомой кожи предусматривает использование хирургических, лучевых, лекарственных методов или их комбинации. Крайне неблагоприятное и плохо прогнозируемое течение, характеризующееся ранней и быстрой диссеминацией, значительная резистентность к лучевому и лекарственному воздействиям создают большие трудности в борьбе с этим заболеванием и делают его практически неизлечимым. Вот почему все попытки лечить диссеминацию опухоли после удаления первичного очага следует отнести к паллиативной терапии.

Хотя хирургическое лечение остается методом выбора, радикальность его при метастатической меланоме кожи весьма условна, причина не столько в методе, сколько в наличии у больного скрытых субклинических метастазов. Тенденция этой злокачественной опухоли к быстрому и неуловимому распространению дает основание рассматривать ее как системное заболевание, которое требует не только местного, но и общего контроля.

Анализ литературы по современному состоянию лекарственной терапии больных с отдаленными метастазами меланомы кожи свидетельствует об ограниченности и низкой эффективности имеющихся терапевтических схем. Причина — очень слабая чувствительность опухоли к различным химиотерапевтическим препаратам, многообразие путей метастазирования и поистине стремительная скорость диссеминации. Результаты 5-летней выживаемости больных с отдаленными метастазами с момента генерализации опухолевого процесса не превышают 6,9% [9—11]. Вместе с тем нет единого мнения о том, какой метод следует применять у больных с метастазами меланомы после удаления первичного очага. Практически каждый больной с генерализованной меланомой кожи требует индивидуального подхода, а значимый терапевтический результат может быть получен только в случае использования всех имеющихся на сегодняшний день методов лечения этой тяжелой в прогностическом отношении категории больных. В этой связи понятие мультидисциплинарный подход к лечению этих больных как нельзя лучше подходит при определении принципов построения лечебной схемы для метастатической меланомы кожи.

Главными проблемами при этом заболевании остаются как можно более ранняя уточненная диагностика локальных форм поражения, оптимизация методов лечения, консолидирующая лучевая и лекарственная терапия. Для многих больных переход заболевания в распространенную стадию требует внимания и ответственности онколога за проведение специфического противоопухолевого лечения. Все это делает актуальной разработку новых методик комбинированной терапии, способных улучшить результаты лечения больных с метастатической меланомой кожи.

Проблема резистентности опухолевых клеток послужила поводом к поиску новых лечебных подходов, в частности, к разработке методик усиливающих эффективность лучевой терапии за счет оптимального ее сочетания с лекарственным воздействием. Планирование лечебных мероприятий зависит от ряда факторов и должно быть индивидуальным. В настоящее время существует несколько основных направлений, по которым разрабатываются методы лечения метастатической меланомы кожи. Это комбинированные методы с применением адъювантной химиотерапии, пред- и послеоперационной лучевой терапии, хирургического вмешательства, а также сочетание операции с иммунологическим воздействием. Различия лечебных схем обусловлены особенностями клинического проявления генерализации меланомы и разнообразными подходами к решению тех или иных задач отдельными исследователями.

В нашем Центре с 1990 г. ведется исследование возможностей существующих методов лучевого, хирургического и лекарственного лечения и их сочетаний с целью увеличения продолжительности и качества жизни больных с локорегионарными формами диссеминированной меланомы кожи. Всего лечились 346 больных, из них у 186 (53,8%) были изолированные метастазы в регионарных лимфатических узлах, у 113 (32,7%) — в мягких тканях и коже, у 26 (7,5%) — во внутренних органах и костях и у 21 (6,0%) — метастазы меланомы без выявленного первичного очага (у 16 — в лимфатических узлах, у 4 — в мягких тканях и у 1 — в костях).

В настоящей публикации мы остановимся только на результатах лечения больных с изолированными метастазами меланомы в лимфатических узлах в отдаленные сроки после лечения первичной опухоли.

В доступной литературе не существует четких данных о значимости лучевого лечения. Оценивая опыт отечественных и зарубежных ученых по лучевому лечению метастазов меланомы в различных группах лимфатических узлов, можно сделать вывод, что у определенного числа больных лучевая терапия позволяет добиться положительного результата [12—15]. Однако в настоящее время паллиативная лучевая терапия при метастазах меланомы кожи применяется только при поражении головного мозга и локализованном поражении костей [16—21]. Определенный интерес вызывают исследования по лучевой терапии в сочетании с гипертермией. Ряд зарубежных исследователей показали, что локальная гипертермия значительно усиливает повреждающий эффект ионизирующей радиации как на первичный очаг, так и на метастазы [22—25]. В последние годы появились публикации о лечении метастазов меланомы сочетанным воздействием лекарственной и лучевой терапии. Сочетание радиации с лекарственной терапией увеличивает локальный контроль. Задержка репопуляции радиочувствительных и гибель гипоксических клеток, являющихся радиорезистентными, значительно увеличивают эффективность химиолучевого лечения, при этом уменьшается метастатический потенциал опухоли [26].

Результаты лечения распространенных форм заболевания остаются неудовлетворительными. Более половины больных обречены умереть от прогрессирования заболевания в первые 2 года. Но в общей массе больных с генерализованным процессом и абсолютно негативным прогнозом есть больные с изолированным поражением лимфатических узлов, метастазами в мягких тканях и коже или в висцеральных органах, и именно ради этой, достаточно значительной категории больных необходимо как можно раньше начинать системное и локальное лечение. Иными словами, манифестация метастазов в отдаленные сроки после лечения первичной меланомы кожи это не всегда свидетельство общей генерализации процесса. Именно за счет них усовершенствованные методики с использованием лекарственного и лучевого лечения, нетрадиционных режимов облучения, крупных фракций, достаточной суммарной дозы позволили нам увеличить продолжительность и улучшить качество жизни значительному числу больных с метастатической меланомой кожи.

При метастатическом поражении лимфатических узлов лечение начинали с неоадъювантной полихимиотерапии по следующей схеме: дакарбазин — 1000 мг/м² внутривенно, капельно в 1-й день; на 2-й — цисплатин 100 мг/м² внутривенно, капельно и доксорубицин — 30 мг/м² внутривенно, капельно. На следующий день начинали предоперационную лучевую терапию тормозным излучением с энергией 6 МэВ укрупненными фракциями по 5 Гр 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 25 Гр (ВДФ =67), что эквивалентно 40 Гр классического фракционирования. Лимфаденэктомию выполняли на следующий день после окончания облучения. В подмышечной области стандартом была лимфаденэктомия единым блоком всех лимфатических узлов, включая лимфатические узлы I, II, и III уровня, вместе с окружающими тканями. В паховой области иссекались лимфатические узлы, лежащие в пределах бедренного треугольника. Лечение завершалось полихимиотерапией по схеме: дакарбазин — 1000 мг/м² внутривенно, капельно на 21-й день; на 22-й — цисплатин 100 мг/м² и доксорубицин — 30 мг/м² внутривенно, капельно. Все пациенты удовлетворительно перенесли комбинированное лечение, включающее предоперационную лучевую терапию на метастазы в регионарных лимфатических узлах, полихимиотерапию и хирургическое вмешательство. У 36 больных наблюдалась лейкопения, обусловленная проведением полихимиотерапии, которая была купирована применением лейкостима или граноцита. В послеоперационном периоде на 23-й день с целью консолидации результатов лечения назначалась дистанционная гамма-терапия на лимфатические узлы зон «вероятного» барьера метастазирования по 2 Гр ежедневно до СОД 40 Гр в течение 3—4 нед. При поражении подмышечных лимфатических узлов это были шейно-над(под)ключичные, а при метастазах в пахово-бедренные — лимфатические узлы подвздошной области на стороне поражения. В последующем с той же целью лекарственную терапию повторяли каждые 2—3 мес в течение 2 лет.

У 20 из 140 больных с высокой степенью операционного риска операция была исключена из схемы лечения. Больным была проведена лучевая терапия на пораженные лимфатические узлы по 3 Гр 5 раз в неделю до СОД 45 Гр (ВДФ =92), что эквивалентно 56 Гр классического фракционирования.

Для оценки результатов лечения был проведен сравнительный анализ общей выживаемости у 140 больных основной группы с изолированным поражением регионарных лимфатических узлов и у 46 больных группы сравнения (27 пациентов были оперированы, у 7 проведено лекарственное и у 12 лучевое лечение).

Все пациенты основной группы удовлетворительно перенесли лечение. При исследовании общих и местных лучевых реакций в процессе лучевого лечения было показано преимущество тормозного излучения на линейных ускорителях перед гамма-аппаратами, которые позволили существенно снизить лучевую нагрузку на окружающие ткани.

Анализ литературы показал, что больные с диссеминированной меланомой кожи и метастазами в регионарных лимфатических узлах имеют высокий риск прогрессирования заболевания, от 50 до 80% из них умирают в течение 2—3 лет с момента установления диагноза [27—33]. При анализе результатов лечения наших больных было установлено, что 55,9±4,3% из них умерли в течение 3 лет. Однако общая 10-летняя выживаемость составила 38,9±4,5%, что подтверждает первоначальное положение о необходимости раннего начала лечения больных с метастатической меланомой с неизвестным уровнем генерализации на момент начала лечения. После первого года наблюдения были живы 95,0±1,8% больных; второго — 74,0±3,7%; третьего — 55,9±4,3%, 5 лет прожили 45,2±4,4%, 10 лет — 38,9±4,5% пациентов. В группе сравнения большинство больных (43 пациента) умерли в первые 12 мес, 3 — в течение 13 мес наблюдения, одногодичная выживаемость составила 6,5±3,6%. Медиана продолжительности жизни в исследуемой группе составила 55,0±9,3 мес, в группе сравнения — 6,0±0,5 мес. Таким образом, шанс на увеличение продолжительности жизни больных с метастазами меланомы в лимфатических узлах в отдаленные сроки после лечения первичного очага в течение 10 лет имеет более 1/3 пациентов. Больных, проживших 10 лет, продолжали наблюдать и далее, и к 20 годам показатель выживаемости незначительно снизился и составил 33,3±6,4%.

У 20 (14%) больных, у которых в связи с высокой степенью операционного риска при лимфаденэктомии операция была исключена из схемы лечения, лучевое лечение в сочетании с полихимиотерапией способствовало увеличению продолжительности жизни. Сравнительный анализ общей выживаемости показал несколько худшие, но достаточно высокие цифры лечебного эффекта. Медиана продолжительности жизни при комбинированном лечении (n=120) составила 56,0±12,5 мес, а при химиолучевом (n=20) — 35,0±9,9 мес. Хотя результаты сравнения показателей 3-летней (57,3±0,46 и 47,3±11,7%, χ²=1,322; p=0,250), 5-летней (46,2±4,8 и 41,4±11,6%, χ²=0,948; p=0,330) и 10-летней (40,5±4,8 и 20,7±15,7%, χ²=1,525; p=0,217) выживаемости не выявили статистически значимых различий между этими схемами лечения, медиана наблюдения, включающая хирургическое лечение, была почти в 1,5 раза больше по сравнению с группой, где было проведено только лекарственное и лучевое лечение. Сравнительный анализ результативности этих лечебных схем дает основание считать, что этот, в какой-то степени редуцированный вариант методики лечения может быть с успехом применен у больных с ослабленным общим состоянием и выраженными противопоказаниями к полному курсу лечения.

Мы подтвердили данные литературы о том, что количество пораженных лимфатических узлов значительно влияет на результаты и продолжительность жизни больных. По данным ряда авторов, при поражении одного лимфатического узла 10-летняя выживаемость составляет 30—40%, в то время как при поражении четырех узлов она менее 20% [34—38]. В нашем исследовании медиана выживаемости при поражении одного лимфатического узла составила 58,0±8,9 мес, при поражении до трех узлов — 35,0±7,7 мес. Отмеченная нами, хотя и статистически недостоверная тенденция к ухудшению прогноза у больных с поражением двух и более лимфатических узлов свидетельствует о том, что для этих больных необходимо выбирать максимально допустимые режимы лучевого и лекарственного воздействий. В дальнейшем осуществлять тщательное наблюдение за больными — клинический осмотр проводить каждые 3 мес в течение первых 3 лет, далее каждые 6—12 мес. В зависимости от клинической ситуации показаны УЗИ, СКТ и при необходимости ПЭТ-контроль. Следует отметить, что в отдаленные сроки после комбинированного лечения метастазов в регионарных лимфатических узлах ни в одном случае не было отмечено местного рецидива метастаза. Причиной смерти больных была дальнейшая генерализация заболевания. Безметастатическая 10-летняя выживаемость составила 36,0±4,3%. Медиана времени до развития метастазов в исследуемой группе составила 24,0±4,9 мес.

С целью выявления факторов, влияющих на прогноз заболевания, нами выполнен многофакторный анализ. Было изучено влияние различных демографических и клинико-морфологических переменных на выживаемость больных после комбинированного лечения. На основании однофакторного анализа мы включили в многофакторный клинико-морфологические показатели только с достоверным уровнем значимости.

Результаты многомерного регрессионного анализа по Коксу факторов, влияющих на выживаемость больных с метастатической меланомой кожи, показали, что достоверное влияние оказывали только пол больного и наличие вторичных метастазов.

В заключение следует отметить, что мультидисциплинарный подход позволяет оптимизировать возможности большого числа диагностических и лечебных технологий для дальнейшего улучшения результатов лечения больных с метастатической меланомой, обладающей фатальным негативным прогнозом. На основании более чем 20-летнего опыта лечения этих больных можно с уверенностью сказать, что метастатическая меланома это не всегда немедленный приговор.