Рак желудка (РЖ) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической смертности среди всех злокачественных новообразований [1]. По данным современных исследований, 5-летняя выживаемость при распространенной или метастатической форме РЖ составляет не более 5—20% при медиане общей выживаемости (ОВ) менее 1 года [2]. Результаты рандомизированных исследований продемонстрировали преимущество ХТ перед поддерживающей терапией при РЖ в отношении показателя общей выживаемости [3—5].
История изучения противоопухолевой терапии распространенного РЖ насчитывает более 30 лет. Проведенные клинические исследования показали, что назначение в монорежиме таких цитостатиков, как цисплатин, 5-фторурацил, фторафур, митомицин С, метотрексат, адриамицин позволяет добиться эффективности лечения в 11—20% случаев, при этом медиана ОВ составляет 6—7 мес [6—8]. Метаанализ рандомизированных исследований II, III фазы продемонстрировал преимущество комбинированных схем ХТ в виде существенного увеличения показателей ОВ перед монотерапией или симптоматической и поддерживающей терапией [9, 10]. Различные режимы ХТ на основе таксанов, оксалиплатина, иринотекана, винорельбина, оральных фторпиримидинов (S-1, капецитабин, тегафур) показали аналогичную эффективность (объективный эффект составил 35—40%, однако медиана ОВ не превышала 1 года) [11—17]. Эффективность комбинаций таргетных препаратов [анти-HER2 агентов (трастузумаб, лапатиниб), анти-EGFR агентов (цетуксимаб, панитумумаб), анти-VEGF агентов (бевацизумаб), ингибиторов тирозинкиназных рецепторов (сунитиниб, сорафениб, гефитиниб, эрлотиниб] и ХТ 1-й и 2-й линий при распространенном РЖ изучается в международных клинических исследованиях [18—22].
Одной из наиболее хорошо изученных на сегодняшний день терапевтических мишеней для действия таргетных препаратов является рецептор 2-го типа человеческого эпидермального фактора роста (HER2), который играет важную роль в пролиферации, апоптозе, миграции и дифференцировке опухолевых клеток [23]. Гиперэкспрессия и/или амплификация HER2, определяющиеся в 7—34% случаев различных опухолей, наблюдаются и при РЖ [24, 25]. Позитивный HER2-статус опухоли ассоциируется с агрессивным течением заболевания и коррелирует с низкими показателями ОВ [26]. Трастузумаб (Герцептин) представляет собой рекомбинантные гуманизированные IgG1-моноклональные антитела, которые селективно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов HER2 на поверхности злокачественных клеток, в результате чего блокируется процесс пролиферации последних. В доклинических исследованиях трастузумаба у больных РЖ выявлен высокий противоопухолевый эффект при совместном применении трастузумаба с капецитабином, или цисплатином, либо комбинации этих препаратов [27].
Оценка клинической эффективности и безопасности комбинации трастузумаба и ХТ 1-й линии у больных распространенным РЖ при наличии опухолевой гиперэкспрессии рецепторов HER2 проведена в рамках крупного рандомизированного исследования III фазы ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer) [28].
В ходе исследования ToGA все больные были рандомизированы на 2 группы в соотношении 1:1, из которых 1-я (294 пациента) получала комбинацию трастузумаба и ХТ, 2-я (290 пациентов) — только ХТ. Режим ХТ включал капецитабин (2000 мг/м2 в сутки с 1-го по 14-й день каждые 3 нед, 6 циклов) или 5-фторурацил (800 мг/м2/день в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 5-й день каждые 3 нед, 6 циклов) + цисплатин (80 мг/м2/день внутривенно капельно, в 1-й день каждые 3 нед, 6 циклов). Трастузумаб вводили в нагрузочной дозе 8 мг/кг, затем — в дозе 6 мг/кг каждые 3 нед до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности [29].
В группе больных, получавших комбинацию трастузумаба и ХТ, медиана ОВ составила 13,8 мес, в группе пациентов, получавших только ХТ, — 11,1 мес (p=0,0046). Наиболее частыми нежелательными явлениями, независимо от степени выраженности, в обеих группах являлись: тошнота (67 и 63% соответственно), рвота (50 и 46% соответственно), нейтропения (53 и 57% соответственно). Частота всех нежелательных явлений III— IV степени, а также нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы между группами не различалась. Добавление трастузумаба к ХТ достоверно увеличивало ОВ больных распространенным РЖ: наилучшие результаты получены в группах больных с гиперэкспрессией HER2 (16,0 мес против 11,8 мес соответственно).
Комбинация трастузумаба и химиотерапевтических режимов, включающих капецитабин или 5-фторурацил и цисплатин, на сегодняшний день является стандартом терапии больных распространенным РЖ при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2.
Приводим наблюдение длительного применения трастузумаба у больного распространенным РЖ.
Больной 52 лет. В январе 2006 г. обратился в Краснодарский краевой онкологический диспансер с жалобами на боль и тяжесть в эпигастральной области, усиливающиеся после приема пищи, снижение массы тела на 6 кг за 3 месяца и общую слабость.
При фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) пищевод свободно проходим, розетка кардии сомкнута. Желудок содержит слизь, жидкость. Слизистая диффузно гиперемирована. В нижней трети тела желудка по большой кривизне имеется изъязвление 2,5×2,5 см с нечеткими фестончатыми краями и грубой конвергенцией складок вокруг него. Произведена биопсия изъязвления. Гистологическое исследование — низкодифференцированная аденокарцинома. По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной и брюшной полостей признаков отдаленного метастазирования не выявлено. СА 72,4 не определялся.
20 февраля 2006 г. выполнена операция: гастрэктомия со спленэктомией, расширенная лимфаденэктомия D2. Гистологическое заключение: 1. Желудок с опухолью 2,5×2,5 см: умеренно-низкодифференцированная аденокарцинома с инвазией через все слои в клетчатку; 2. Лимфатический узел (л/у) малой кривизны — метастаз. Иммуногистохимическое заключение (ИГХ): HER2/neu 3+ (HER2-статус — положительный).
Больной выписан из клиники под наблюдение по месту жительства. Диагноз при выписке: рак желудка pT3N1M0 (IIIА стадия).
В апреле 2010 г. при контрольной КТ выявлены метастазы в забрюшинных л/у (от 1,7 до 2,5 см в диаметре). Состояние пациента удовлетворительное, ECOG 1, жалоб нет. Показатель фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) — 60%.
С апреля 2010 г. по февраль 2011 г. больному проведено 12 курсов лекарственной терапии ( 1-я линия) по схеме DСF + трастузумаб: доцетаксел (75 мг/м2, в 1-й день) + цисплатин (75 мг/м2, в 1-й день) + 5-фторурацил (750 мг/м2, в 1—5-й день, суточная инфузия) + трастузумаб (первое введение 8 мг/кг, все последующие — 6 мг/кг 1 раз в 3 нед). Из нежелательных явлений на фоне проводимого лечения наблюдались анемия 3 степени, лейкопения III степени, нейтропения III степени, нейротоксичность 1-й степени. Коррекции доз препаратов, увеличение интервалов между курсами не требовалось.
После 3 курсов терапии выполнена промежуточная КТ: зарегистрирован полный эффект. По данным контрольной КТ, проведенной после 12-го курса (февраль 2011 г.), признаков заболевания не выявлено.
С марта 2011 г. по сентябрь 2011 г. больной получил 8 введений поддерживающий терапии трастузумабом в монорежиме (каждые 3 нед). Во время лечения нежелательных явлений, связанных с введением препарата, не отмечалось.
В сентябре 2011 г. по данным КТ выявлено прогрессирование опухолевого процесса в виде метастатического поражения забрюшинных л/у, параэзофагеальных л/у, парааортальных л/у заднего средостения (1,8—2 см в диаметре), левой доли печени (узел до 1 см в диаметре). Состояние удовлетворительное, жалобы на дискомфорт в правом подреберье пациента, ECOG 1, ФВЛЖ — 56%.
С сентября 2011 г. по январь 2012 г. проведена 2-я линия терапии (6 курсов) по схеме: эпирубицин (60 мг/м2, в 1-й день) + цисплатин (50 мг/м2, в 1-й день) + капецитабин (2000 мг/м2, 1—14 дни) + трастузумаб (6 мг/кг 1 раз в 3 нед). Из нежелательных явлений на фоне проводимого лечения наблюдались анемия III степени, лейкопения III степени, нейтропения III степени, ладонно-подошвенный синдром II степени. Коррекции дозы препаратов, увеличения интервала между курсами не потребовалось. ФВЛЖ — 63% (контроль выполнялся каждые 2 курса).
По данным КТ, проведенной после 3-го курса терапии, выявлена частичная регрессия опухоли (уменьшение контрольных очагов на 30%), после 6-го курса зафиксирован полный ответ опухоли на лечение.
С февраля 2012 г. по июнь 2012 г. продолжена монотерапия трастузумабом в прежних дозах.
В июне 2012 г. выявлены метастазы в правых паратрахеальных л/у (2×1 см в диаметре), в л/у справа и слева от брюшного отдела аорты (до 1,6 см в диаметре).
С июля 2012 г. по декабрь 2012 г. проведено 6 курсов химиотерапии митомицином (8 мг/м2 1 раз в 3 нед) в комбинации с трастузумабом (6 мг/кг 1 раз в 3 нед), 3-я линия терапии. ФВЛЖ на момент окончания лечения — 56%.
В октябре 2012 г. при контрольной КТ, выполненной после 3 курсов терапии, выявлена стабилизация опухолевого прцесса.
В декабре 2012 г. — прогрессирование процесса, при КТ метастазы в забрюшинных л/у (до 2,5 см в диаметре) и л/у средостения (до 3 см в диаметре). Проведено 4 курса ХТ по схеме FOLFIRI (в стандартных дозах каждые 2 нед) в комбинации с трастузумабом (в прежней дозе 1 раз в 3 нед), 4-я линия терапии.
По данным КТ, в апреле 2013 г. после 4-х курсов терапии отмечена выраженная положительная динамика: уменьшение размеров л/у средостения и забрюшинных л/у до 50%. В настоящее время пациенту продолжена терапия по схеме FOLFIRI + трастузумаб.
В нашем наблюдении использование комбинации трастузумаба со стандартными схемами ХТ позволило контролировать опухолевый процесс на протяжении более 3 лет. Удовлетворительное соматическое состояние пациента, обусловленное в том числе благоприятным профилем токсичности трастузумаба, позволило проводить лекарственную терапию в течение длительного периода: общая продолжительность лечения составила 3 года; за это время проведено 28 курсов ХТ на фоне постоянной терапии трастузумабом (42 курса).
Данный клинический случай показывает, что добавление трастузумаба к стандартной ХТ дает возможность значительно улучшить результаты лечения больных распространенным РЖ с гиперэкспрессией HER2, не увеличивая при этом токсичность терапии. Длительное применение трастузумаба у больных распространенным РЖ может быть рациональной терапевтической стратегией, позволяющей контролировать опухолевый процесс на протяжении длительного времени.