В России, как и в большинстве развитых стран мира, рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее часто регистрируемых онкологических заболеваний у мужчин. В структуре онкологической заболеваемости мужчин эта патология составляет 9,2% (14,3% в развитых странах и 4,3% — в развивающихся) [1]. В Европе РПЖ в последние годы занимает второе место среди основных причин смерти от рака у мужчин [2].

В России в 2011 г. зарегистрировано 28 552 новых случаев РПЖ [3]. В структуре заболеваний ряда стран РПЖ выходит на 2—3-е место после рака легких и желудка, а в США — на 1-е место. Вместе с тем смертность от РПЖ среди прочих онкологических заболеваний занимает 2-е место после рака легкого.

РПЖ представляет большую проблему в развитых странах, где имеется высокий процент пожилых мужчин. Риск обнаружения РПЖ возрастает ежегодно на 2—3%. Так, в развитых странах РПЖ составляет около 15% случаев рака у мужчин, тогда как в развивающихся странах — 4% [4].

Кумулятивный риск развития РПЖ у мужчин ( возраст от 0 до 74 лет ) в РФ за последние 10 лет вырос с 1,92 до 4,13%, а прирост заболеваемости за этот период составил 146,94 %, что значительно превышает этот показатель для всех остальных злокачественных опухолей. Остаётся высокой и смертность от этой патологии — 10 555 человек в 2011 г., что определяется недостаточным уровнем выявления ранних форм патологии — 50,2% вновь выявленных больных в 2011 г. имели III—IV стадию заболевания [5].

Больные с генерализованным гормонозависимым РПЖ, как правило, получают антиандрогенную терапию. Как известно, более чем у 80% пациентов с распространенным РПЖ путем блокады андрогенов удается достичь стабилизации заболевания [6, 7]. Эффект гормональных воздействий временный, и у большинства больных после 18—24 мес лечения отмечается прогрессирование заболевания. Неудачи терапии РПЖ во многом обусловлены развитием резистентности опухоли к осуществляемому медикаментозному лечению и формированию кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ) [8, 9, 10].

Одну из самых тяжелых групп пациентов составляют пациенты с КРРПЖ, развитие которого связано с возникновением резистентности опухоли к осуществляемому медикаментозному воздействию. Распространенными методами воздействия на КРРПЖ являются эстрогенотерапия, прием стероидных и нестероидных антиандрогенов, радиофармакотерапия, терапия таксанами. Однако данные методы часто недостаточно эффективны, некоторые из них высокотоксичны, а их результаты не долговременны [11, 12].

В основе формирования КРРПЖ лежит потеря зависимости опухолевых клеток от концентрации тестостерона, которая может развиться вследствие мутации андрогенных рецепторов( АР ), их гиперэкспрессии за счет умножения копий генов, стимуляции рецепторов ростовыми факторами и активаторами протеинкиназы. Измененные АР редко встречаются в опухолях, не подвергавшихся лечению, что позволяет говорить о влиянии гормональной терапии на появление изменений в АР. Большинство мутаций АР вызывает активацию их функции. Следует обратить особое внимание на то, что при лигандзависимом механизме активации АР последующие изменения в них могут быть обусловлены минимальными количествами андрогенов, например, синтезированными самой опухолью. Таким образом, опухоль стимулирует свой рост по интракринному механизму. Интракринный синтез андрогенов продолжается даже при кастрационных уровнях тестостерона, поэтому крайне важным условием лечения КРРПЖ является подавление синтеза андрогенов до минимально возможного уровня [13—15].

Лечение КРРПЖ — сложная проблема, имеющая разногласия в тактике ведения больных во всем мире. Обусловлено это тем, что эффективность большинства традиционных химиотерапевтических агентов при лечении КРРПЖ крайне низкая. В последние годы клинически изучены новые препараты, воздействующие на молекулярные механизмы роста опухоли. Эти препараты демонстрируют значительный терапевтический эффект, доказывают свою эффективность по повышению общей выживаемости и улучшению качества жизни пациентов, снижению уровня ПСА, стабилизации костных метастазов. В связи с этим усилия исследователей всего мира направлены на поиск наиболее эффективных лекарственных комбинаций, которые смогли бы улучшить результаты лечения этой очень тяжелой категории больных [16, 17].

Одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ является назначение комбинированной терапии аналогами соматостатина длительного действия (октреотид) и дексаметазоном.

Возможный противоопухолевый эффект аналогов соматостатина длительного действия связан с замедлением образования новых сосудов в опухоли и торможением клеточного роста.

Происходит это в результате ингибиции инсулиноподобного и трансформирующего факторов роста, что приводит к замедлению пролиферации и увеличению интенсивности апаптоза опухолевых клеток. Соматостатин играет важную регуляторную роль в физиологическом контроле различных органов, в том числе простаты. Рецепторы соматостатина и его аналогов являются потенциальными мишенями при лечении РПЖ. Аналоги соматостатина, такие как октреотид, ингибируют рост РПЖ в эксперименте, оказывая непрямой антигормональный (за счет обратной связи) и прямой антимитотический эффекты [18, 19].

Ингибирующие эффекты на клеточном опухолевом уровне, возможно, основаны  на прямом действии, зависящем от экспрессии опухолью рецепторов к соматостатину и непрямом, имеющем значение в регуляции нормальных клеток, экспрессирующих рецепторы к соматостатину. (C.S. Mitsiades и соавт., 2001). Назначение аналогов соматостатина уменьшает синтез инсулиноподобного фактора роста-1, главным образом в печени (D. Le Roith и соавт., 2001). Назначение дексаметазона уменьшает биодоступность этого белка в метастатические костные очаги (C. Reyes-Moreno и соавт., 1995; J. Boulanger и соавт., 1995).

Клетки ряда опухолей и их метастазы экспрессируют рецепторы соматостатина с высокой плотностью, существенно превышающей их плотность на клетках нормальных тканей. Наибольшая экспрессия соматостатиновых рецепторов (2-го и 5-го типов) наблюдается в нейроэндокринных клетках КРРПЖ. Нейроэндокринные клетки присутствуют в нормальной ткани предстательной железы и их находят на всех стадиях рака.

Нейроэндокринные клетки не пролиферируют, не содержат андрогенных рецепторов, ПСА-негативны, секретируют множество нейропептидов, таких как хромогранин-А. Имеется ряд клинических исследований, показывающие эффективность и безопасность применения аналогов соматостатина длительного действия с дексаметазоном, на фоне медикаментозной кастрации аналогами ГнРГ у больных с КРРПЖ [20—25].

С 2011 г. в Городской больнице №57 и ОД №3 Москвы 30 пациентов с КРРПЖ в возрасте от 51 до 81 года получали лечение депо-формой октреотида с дексаметазоном. Средний возраст больных составил 67,4 года. Пациенты были разделены на 2 группы. В 1-й группе (n=15) получали терапию после завершения лечения бикалутамидом 150 мг; во 2-й (n=15) — во время прогрессирования КРРПЖ после химиотерапии (ХТ) первой линии доцетакселом. Среднее количество курсов ХТ доцетакселом составило 7,6±8,9 мес (1—14).

У всех пациентов при гистологической верификации диагноза преобладали низко- и недифференцированные формы РПЖ (64,3%) (табл. 1).

У подавляющего большинства пациентов уровень ПСА достигал 50 нг/мл и более и имел место генерализованный опухолевый процесс. Отдаленные метастазы представлены в основном костными депозитами и в 6% случаев распространенной метастатической лимфаденопатией (табл. 2).

Среднее время с момента установления диагноза до формирования гормонорезистентной фазы заболевания составило 27 мес в 1-й группе и 32,3 мес во 2-й (табл. 3).

Все пациенты до развития гормонорезистентности получали гормональную терапию под контролем кастрационного уровня тестостерона. Пациенты продолжали получать андрогенную депривацию в течение периода лечения октреотидом.

В 1-й группе количество курсов варьировало от 1 до 14 (медиана — 6, среднее — 6,7±3,3). Во 2-й группе количество циклов составило от 1 до 13 (медиана — 5, среднее  — 5,7±3,3).

Кроме гормональной терапии в различных режимах, которую ранее получали все пациенты, применяли и другие виды специализированного лечения. Так, 3 пациента получили паллиативную дистанционную лучевую терапию на костные метастазы, 4 — лечение золедроновой кислотой.

У 21 пациента статус активности по шкале Карновского составил 80—100%, у 6 — 60—70% и у 3 больных  — 50—60%. Следует отметить, что больные после химиотерапевтического лечения имели более отягощенный соматический статус. Возможно, это обусловлено перенесенным токсическим влиянием ХТ или длительностью гормонорезистентности заболевания (табл. 4).

У большинства больных имелся болевой синдром.

9 пациентов не нуждались в обезболивании. Нерегулярно принимали ненаркотические анальгетики 15 (50%) больных, 5 (16,7%) пациентов нуждались в постоянном приеме ненаркотических анальгетиков, и 1 (3,3%) пациент периодически принимал наркотические анальгетики для снижения болевого синдрома (табл. 5).

Эффективность лекарственного лечения оценивали после каждого курса комбинированной терапии, осуществляя гематологический контроль, определение уровня ПСА сыворотки крови, оценку качества жизни и уровня болевого синдрома. При обследовании пациента проводили оценку общего состояния по шкале Карновского и болевого синдрома по шкале ВОЗ.

При положительном ответе на лечение комбинированную терапию продолжали до момента наступления прогрессии. К положительному эффекту относили снижение или стабилизацию уровня ПСА сыворотки крови, положительную динамику показателей общего и биохимического анализа крови, снижение уровня болевого синдрома и улучшение качества жизни пациента. Депо-форму октреотида вводили внутримышечно по 20 мг каждые 28 дней в сочетании с пероральным применением дексаметазона: 4 мг в течение 1-го месяца, 2 мг в течение следующих 2 нед и 1 мг в качестве поддерживающей дозы до конца курса лечения.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ продолжительность общего эффекта определяли от даты начала лечения до даты первого проявления прогрессирования заболевания. Продолжительность полного эффекта измеряли от даты первичной регистрации полного эффекта до даты появления первых признаков прогрессирования. Для частичного эффекта отсчет производили от начала лечения. В качестве основного критерия оценки отдаленных результатов лечения принимали продолжительность жизни (общую выживаемость), которую определяли для каждого пациента как время от начала лечения до даты последнего визита или смерти.

Анализ полученных данных показал, что в обеих группах большинство пациентов имели положительную динамику уровня ПСА: 11 (73,3%) больных в группе не получавших ХТ и 7 (46,7%) в группе после ХТ. В 1-й группе снижение уровня ПСА более 50% отмечено у 7 (46,7%) пациентов, во 2-й группе — у 3 (20%). Снижения уровня ПСА более 80% во 2-й группе не было зарегистрировано вообще.

У пациентов, перенесших ХТ, стабилизация заболевания составила 26,7% (4 больных) (табл. 6).

Следует отметить, что длительность положительного эффекта составила 1—13 мес, стабилизация уровня ПСА в группе после ХТ более чем 3 мес — 53,3%, медиана безрецидивной выживаемости — 5 мес. Ввиду незавершенности исследования отсутствуют данные по общей выживаемости в группах. Изменения градации боли после лечения представлены в табл. 7.

Из полученных данных видно, что количество пациентов, не требующих приема анальгетических препаратов, в обеих группах увеличилось на 6,7% на фоне проводимой терапии. В то же время полностью отказаться от приема наркотических препаратов с целью обезболивания никто не смог. В целом следует отметить снижение градации болевого синдрома у 20% (3 из 15) пациентов в 1-й группе и у 13,3% (2 из 15) во 2-й.

Положительная динамика наблюдалась и в изменении статуса активности больных (табл. 8).

Изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 2 (13,3%) пациентов 1-й группы и у 1 (6,7%) в группе после ХТ.

После 25 мес исследования терапии октреотидом-депо можно отметить, что наступление объективного прогрессирования заболевания по показателю ПСА сыворотки крови наступает в среднем через 5,8 мес. С учетом продолжительности нашего исследования можно не сомневаться, что в дальнейшем наступление прогрессирования будет отдаляться. Следует отметить, что у некоторых пациентов после первых циклов введений препарата уменьшалась боль в костях, улучшалось качество жизни, но при этом продолжался рост уровня ПСА. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что снижение уровня ПСА является прогностическим фактором, но не может служить достаточным основанием для отказа от намеченного лечения. Преждевременное прекращение терапии в связи с повышением уровня ПСА может означать для многих больных нереализованную возможность продлить жизнь благодаря лечению октреотидом-депо.

Октреотид-депо — высокоэффективный отечественный длительно действующий аналог соматостатина, способный оказывать лечебный эффект у 70% больных КРРПЖ со снижением уровня ПСА >50%, у 47% больных, не получавших химиотерапевтическое лечение, и стабилизацией уровня ПСА у 27% больных, прогрессирующих после завершения первой линии ХТ доцетакселом. Октреотид-депо является безопасным препаратом. У всех больных, которым проводилась комбинированная терапия, каких-либо побочных эффектов и нежелательных явлений не отмечено.

Таким образом, применение аналогов соматостатина, его депо-форм целесообразно в симптоматической и сопроводительной терапии, что открывает дополнительные возможности лекарственного лечения онкологических больных. На сегодняшний день можно с полной уверенностью говорить о целесообразности проведения терапии аналогами соматостатина длительного действия перед химиотерапевтическим лечением первой линии доцетакселом у больных КРРПЖ. Эффективность данной схемы у больных после ХТ является малоэффективной и непродолжительной, что делает ее использование у этой категории пациентов необоснованным.