Мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — это отдельная группа новообразований, которые происходят из различных зачатков соединительной ткани, расположенных в стенке пищеварительной трубки. Они не являются большой редкостью, хотя и встречаются гораздо реже, чем эпителиальные неоплазии.

Все мезенхимальные опухоли можно разделить на две группы. В первую группу относятся новообразования, имеющие гистологически идентичные мягкотканные двойники (липомы, лейомиомы, гемангиомы и другие опухоли).

Вторая группа включает новообразования, которые получили название гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST). Этот термин был впервые введен в 1983 г. M. Mazur и H. Clark. Однако только в 1998 г. эти опухоли были выделены в отдельную нозологическую группу, после определения патогенетических механизмов, лежащих в основе их возникновения [1].

GIST можно определить как разновидность мезенхимальных новообразований, которые возникают в различных отделах ЖКТ и имеют мутации в гене c-kit или в гене PDGFRA [2, 3].

Частота заболеваемости GIST составляет 10—20 случаев на 1 000 000 населения в год. В европейских странах, например в Швеции, ежегодно выявляют 14,5 случаев GIST на один миллион человек [4]. В США — около 4000 данных опухолей [3]. В РФ данный показатель составляет около 2000—2500 случаев [5].

GIST чаще встречаются в средней и старшей возрастной группе, но бывают и в детской популяции [6, 7]. С одинаковой частотой их выявляют у лиц женского и мужского пола. GIST наиболее часто (60%) поражают желудок, затем тонкую кишку (30%), двенадцатиперстную кишку (5%) и толстую кишку (менее 5%) [2, 3]. Довольно редко они встречаются в пищеводе [8] и в червеобразном отростке [9]. Кроме того, GIST могут возникать и как первичные опухоли вне пределов ЖКТ, в забрюшинном пространстве или в брюшной полости (сальник или брыжейка), такие опухоли называются внекишечными GIST [10].

GIST возникают из интерстициальных клеток Кахаля (ИКК) или из их стволовых клеток-предшественниц [1, 11]. ИКК — это пейсмеркерные клетки ЖКТ, которые являются посредниками между автономной нервной системой и гладкой мускулатурой, регулируя моторику и координируя перистальтику пищеварительного тракта [12, 13].

В 1998 г. S. Hirota и соавт. [1] впервые сообщили о наличии активирующей мутации гена c-kit в клетках GIST, приводящей к лиганд-независимой димеризации рецептора, постоянной передаче внутриклеточных сигналов и активации ядерных рецепторов, что приводит к неконтролируемому клеточному росту [1, 14, 15]. Приблизительно 85% спорадических случаев GIST имеют мутацию в гене с-kit, чаще всего локализующуюся в 11-м экзоне. Менее часто мутации выявляются в 9-м, 13-м и 17-м экзонах, которые представлены в порядке убывания встречаемости мутаций [16—18].

Относительно недавно было доказано, что некоторые опухоли имеют мутацию в гене PDGFRA (преимущественно, в 18-м экзоне, реже в 12-м и 14-м экзонах данного гена) [19, 20]. Мутации в гене PDGFRA встречаются менее чем в 10% случаев всех GIST. Чаще всего они выявляются при GIST желудка, которые имеют эпителиоидно-клеточную морфологию [14, 21, 22].

У многих пациентов после лечения иматинибом (гливек) наступает ремиссия. Однако у части больных в процессе лечения развивается приобретенная лекарственная резистентность и последующая генерализация процесса. Основным моментом в развитии лекарственной резистентности являются вторичные мутации в генах c-kit и PDGFRA [23]. Также при GIST могут быть найдены и другие генетические аномалии, например, делеции в 14q и 22q. Однако специфичные гены, вовлекаемые в этот процесс, пока еще не найдены [24, 25].

Клинические признаки GIST зависят от локализации первичной опухоли в ЖКТ, ее размера и точного определения той части кишечной стенки, в которой она расположена. По клиническому течению выделяют доброкачественные и злокачественные варианты GIST. Значительное количество доброкачественных образований являются бессимптомными и обнаруживаются как случайные находки при операциях, выполняемых по поводу других заболеваний. Однако даже доброкачественные опухоли могут сопровождаться желудочно-кишечным кровотечением или абдоминальной болью. Другие возможные симптомы (тошнота, рвота, потеря массы тела и наличие пальпируемой опухоли в брюшной полости) встречаются гораздо реже [26].

Злокачественные опухоли, напротив, редко бывают асимптомными. Наличие жалоб приводит к проведению диагностического поиска с применением эндоскопии, рентгенологических методов, ультразвукового исследования и биопсии [27]. В некоторых случаях правильный гистологический диагноз может быть поставлен при глубокой биопсии или если опухоль инфильтрирует вышележащую слизистую оболочку. Опухоли, прорастающие слизистую оболочку, всегда являются злокачественными [26, 28].

Большинство GIST — спорадические опухоли с неопределенными факторами риска, и только 5% образований ассоциированы с различными синдромами, например, нейрофиброматоз первого типа, триада Карнеи, семейные формы GIST [3, 29, 30].

GIST, возникающие при нейрофиброматозе первого типа, являются самыми распространенными опухолями ЖКТ, ассоциированными с данной патологией [3]. По данным исследования, проведенного в Институте патологии вооруженных сил США, пациенты с нейрофиброматозом первого типа имеют риск развития GIST в 180 раз больший по сравнению с общей популяцией людей [31]. Большинство опухолей, ассоциированных с нейрофиброматозом, возникают в тонкой кишке и часто имеют множество зачатков [32]. Они, как правило, являются относительно небольшими, митотически неактивными образованиями с индолентным характером течения. В них крайне редко выявляются мутации в генах c-kit и PDGFRA, и часто встречается мутация в гене NF1 [32—34].

Доля пациентов с триадой Карнеи, которая включает GIST желудка, параганглиому и хондрому легкого, в общей заболеваемости данными опухолями является сравнительно небольшой [29, 35]. GIST, ассоциированные с данным синдромом, встречаются исключительно в желудке, возникают в сравнительно молодом возрасте и преимущественно у лиц женского пола (около 85%). Большинство из них имеют эпителиоидное строение и индолентный тип течения. Летальность при данном синдроме составляет около 13%; некоторые пациенты, имеющие метастатическое поражение печени, могут жить длительное время со стабильным течением заболевания [29].

По всему миру описано несколько семей с семейной формой GIST, которая передается по аутосомно-доминантному типу [30, 36, 37]. В этих семьях при достижении среднего возраста возникают множественные GIST с широким спектром клинических проявлений [6, 38].

GIST могут возникать у детей, хотя и сравнительно редко (менее 1% в общей структуре заболеваемости) [6]. Чаще они выявляются во второй декаде жизни, отмечается преобладание у лиц женского пола и преимущественное расположение в желудке. Эти опухоли обычно не имеют мутаций в генах c-kit и PDGFRA и связаны с наличием активирующей мутации в гене IGFR-1 [6, 7].

GIST происходят из мышечной оболочки или мышечной пластинки слизистой оболочки. При этом выделяют три макроскопические формы роста: эндофитный, экзофитный (наиболее частый) и смешанный.

Опухоли, как правило, хорошо отграничены и окружены псевдокапсулой. Рост образования происходит в виде одного или нескольких узлов, которые, сливаясь, могут формировать конгломераты. На разрезе опухолевая ткань серого или серо-розового цвета. Нередко в опухолях обнаруживаются некрозы и кровоизлияния, а также кистозная дегенерация.

Гистологическая структура GIST крайне вариабельна. В современной классификации выявляют три основных гистологических варианта строения: веретеноклеточный, эпителиоидно-клеточный и смешанный [39].

На долю смешанной формы приходится около 1/3 всех GIST. Среди так называемых «чистых» вариантов доля веретеноклеточных опухолей составляет около 70—80% случаев и только 20—30% приходятся на эпителиоидно-клеточные формы [2].

Веретеноклеточные опухоли состоят из вытянутых клеток с хорошо выраженной эозинофильной цитоплазмой. Ядра имеют сигарообразную форму, центрально расположены, содержат мелкодисперсный или мелкопузырчатый хроматин. Артефактом фиксации является формирование перинуклеарного просветления. Часто в опухолевой строме можно видеть поля гиалиноза, миксоидные изменения и кровоизлияния. Морфологическая картина эпителиоидных GIST представлена светлыми овальными или округлыми клетками, которые формируют клеточные гнезда или альвеолярные структуры, часто расположенные вокруг кровеносных сосудов [2, 3].

При типичной картине диагноз GIST может быть поставлен по данным стандартной макро- и микроскопической оценки опухоли. Однако во всех случаях необходимо последующее проведение иммуногистохимического исследования, подтверждающего диагноз и позволяющего определить дальнейшую тактику лечения.

Активное изучение иммуногистохимических признаков GIST проводится в течение последних 25 лет. В самых первых исследованиях изучалась экспрессия антигенов, характерных для мышечной и нервной ткани, но их результаты были довольно противоречивы.

В 90-х годах XX века был открыт CD34, маркер гемопоэтических стволовых клеток, который экспрессируется в 70% GIST различных локализаций [40, 41]. В дальнейшем был обнаружен еще более чувствительный маркер (CD117), который экспрессируется в 95% всех GIST [2, 11]. Только 5% опухолей являются CD117-негативными. Большинство из этих CD117-негативных опухолей имеют мутацию гена PDGFRA [22]. Лишь небольшая группа GIST не имеет мутации в генах c-kit и PDGFRA и не окрашивается специфическим моноклональным антителом к CD117.

Хотя экспрессия CD117 является высокочувствительным маркером для GIST, она далеко неспецифична и может быть найдена при многих других новообразованиях (семиномах, мастоцитомах, гранулоцитарных саркомах). Из опухолей, которые могут иметь внутрибрюшную локализацию и также экспрессируют CD117, можно выделить ангиосаркому, метастатическую меланому, светлоклеточную саркому и опухоли семейства Юинга [22].

В 2004 г. было показано, что протеинкиназа тета также является достоверным маркером для GIST, что связывают с гиперэкспрессией гена, отвечающего за синтез данного белка [42, 43].

Другой ген, который гиперэкспрессируется при GIST, — DOG1. Он кодирует белок, функция которого в настоящее время до конца не ясна и который отсутствует при других саркомах [44].

Приблизительно 30% опухолей экспрессируют мышечные маркеры, включая гладкомышечный актин, калпонин и кальдесмон. Наиболее редко экспрессируемый маркер — десмин. Отмечено, что лечение гливеком может стимулировать экспрессию десмина при некоторых формах GIST [45]. Протеин S100 является крайне нехарактерным для GIST маркером, только 5% опухолей показывают локальную иммунореактивность по этому антигену. Опухоли тонкой кишки чаще экспрессируют S100, по сравнению с GIST других локализаций [46].

Небольшой процент GIST показывают локальную иммунореактивность по цитокератинам 8 и 18, что имеет большое значение в дифференцировке эпителиоидных форм GIST и аденокарцином [47].

Определение стратегии лечения пациентов, в первую очередь назначение адъювантной терапии, происходит на основе одной из трех наиболее используемых систем оценки потенциала злокачественности GIST: система оценки Института патологии Вооруженных Сил США [2], модифицированная система критериев Национального института здоровья [48], система прогностических номограмм [49]. Во всех указанных системах производится оценка трех основных параметров: локализация и размер опухоли, частота митозов. В настоящее время доказано, что факторами наихудшего прогноза являются размер опухоли более 10 см, локализация в тонкой кишке и частота митозов более 5 в 50 полях зрения [50].

К дополнительным факторам прогноза относятся наличие или отсутствие разрыва капсулы опухоли, состояние хирургического края резекции и тип мутации. Так, в работе A.M. Gouveia и соавт. [51] было показано, что частота местных рецидивов в группе пациентов, прооперированных в объеме R0, была существенно ниже, чем в группе R1 (9,0% против 27,8%). Разрыв капсулы опухоли является крайне неблагоприятным прогностическим фактором, значительно увеличивающим риск прогрессирования заболевания. По данным ряда авторов [52, 53], риск рецидивирования у пациентов с повреждением капсулы опухоли составляет от 80 до 100%. Определение типа мутации также имеет большое значение для прогноза. Например, наличие мутации в 9-м экзоне гена c-kit является неблагоприятным прогностическим фактором и требует назначения более высоких доз таргетных препаратов [54].

Несколько дополнительных гистологических признаков также могут быть оценены как критерии клинического течения опухолей. Инвазия слизистой оболочки — высокоинформативный признак злокачественного течения опухоли [12]. Однако далеко не во всех злокачественных опухолях отмечена инвазия слизистой оболочки, что ставит данный параметр в разряд неспецифических. Инвазия в соседние органы, являясь редкой находкой, коррелирует с плохим прогнозом.

Дифференциальный диагноз при GIST проводится с целым рядом веретеноклеточных и эпителиоидных новообразований, имеющих схожую локализацию, включая гладкомышечные и нейрогенные опухоли, фиброматоз, воспалительные миофибробластические опухоли и другие типы сарком.

Гладкомышечные опухоли (лейомиомы и лейомиосаркомы) могут встречаться в различных отделах ЖКТ [55]. Они практически не различаются между собой, обычно экспрессируют актин и десмин и являются негативными по CD117.

Опухоли, исходящие из нервных оболочек, включают нейрофиброматоз, шванномы и злокачественные опухоли нервных оболочек. Шванномы являются самыми распространенными в данной группе и обычно локализуются в желудке. Они характеризуются частым выявлением протеина S100, а также отсутствием экспрессии CD117. Интраабдоминальный фиброматоз, возникающий спонтанно в составе синдрома семейного аденоматозного полипоза или синдрома Гарднера, также довольно часто поражает пищеварительный тракт и симулирует GIST. Некоторые авторы [56] сообщают о выявлении CD117 при этих опухолях. Кроме того, фиброматозные опухоли часто экспрессируют β-катенин, который никогда не выявляется при GIST [57].

Воспалительные миофибробластические опухоли также следует дифференцировать от GIST. Эти опухоли чаще всего встречаются у детей и подростков и представляют собой интраабдоминальные опухолевые массы, вовлекающие различные отделы пищеварительного тракта. Они являются CD117-негативными и экспрессируют киназу анапластических лимфом (ALK) [58].

Эпителиоидно-клеточный тип GIST может быть расценен как аденокарцинома, лимфома, меланома, светлоклеточная саркома и другие саркомы. Иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследования являются незаменимыми методами в дифференциальной диагностике данных опухолей.

У пациентов с локализованной формой GIST применяют хирургическое лечение. Принципы хирургического лечения можно сформулировать следующим образом: резекция опухоли в пределах неизмененных тканей; лимфаденэктомия только при выявлении увеличенных лимфатических узлов, т.к. риск лимфогенного метастазирования при GIST составляет 6—8%; прецизионное выделение опухоли с минимальным риском разрыва капсулы, т.к. при этом значительно повышается риск прогрессирования заболевания [59—61].

Приблизительно у 30—50% пациентов, которым выполнили радикальное хирургическое вмешательство, в течение 5 лет развивается рецидив заболевания, что влечет за собой необходимость назначения адъювантной терапии [53, 59]. Поиску наиболее рационального режима адъювантной терапии посвящено несколько крупных международных рандомизированных клинических исследований. Исследование ACOSOG Z9001, в котором проведен анализ результатов лечения 713 больных, показало улучшение одногодичной безрецидивной выживаемости в группе пациентов, получавших таргетную терапию иматиниб мезилатом по 400 мг/сут в течение 1 года, по сравнению с группой плацебо с 83 до 98% соответственно [60].

В 2011 г. были доложены результаты исследования SSG XVIII/AIO, в котором оценивалось влияние на выживаемость адъювантной терапии иматиниб мезилатом в течение 3 лет по сравнению со стандартным одногодичным режимом. По результатам проведенного исследования выявлено улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости в группе пациентов с продленной таргетной терапией по сравнению с группой больных, принимавших препарат в течение года, соответственно 66 и 48% (р<0,0001). Также было достигнуто улучшение результатов общей выживаемости в группе пациентов, принимавших таргетную терапию в течение 3 лет и одного года, соответственно 92 и 82% [61].

До появления таргетной терапии пациенты с местно-нерезектабельными и метастатическими формами GIST относились к группе с крайне неблагоприятным прогнозом. В исследовании S. Nunobe и соавт. [64] проанализированы результаты хирургического лечения пациентов с GIST и метастатическим поражением печени. При этом полное удаление метастатических очагов в печени было достигнуто у 83% больных. В результате общая 3-летняя выживаемость составила 64%, а общая 5-летняя выживаемость — 34%. При этом у 94% больных в дальнейшем появились новые метастатические очаги в печени или других органах.

Согласно рекомендациям ESMO и NCCN, иматиниб мезилат является препаратом первой линии для пациентов с метастатическими, рецидивными и нерезектабельными формами GIST [63, 65, 66]. Назначение иматиниба в данной группе больных позволило достигнуть практически трехкратного увеличения общей выживаемости с 20 до 57 мес [67, 68]. В двух крупных рандомизированных многоцентровых исследованиях S0033 и EORTC 62005 было показано, что оптимальная начальная дозировка иматиниба составляет 400 мг/сут [69, 70]. Дальнейший анализ результатов этих исследований показал, что назначение иматиниба в дозе 800 мг/сут в ограниченной группе больных, имеющих мутацию в 9-м экзоне гена c-kit, позволяет добиться достоверного увеличения безрецидивной выживаемости [71]. Кроме того, при прогрессировании процесса на фоне стандартной терапии 400 мг/сут необходимо увеличение дозы до 800 мг/сут, что в 33% случаев позволяет добиться частичного регресса или стабилизации заболевания [59, 68, 69].

Вопрос о назначении неоадъювантной терапии в настоящее время активно изучается. Основная группа пациентов для назначения данного лечения — больные с нерезектабельными местно-распространенными и метастатическими GIST. Оценка эффективности неоадъювантной терапии у этих пациентов проводилась в проспективном исследовании II фазы RTOG 0132. Пациенты были разделены на две группы: с местно-распространенными GIST и с метастатическими/рецидивными GIST. В обеих группах проводилась дооперационная терапия иматинибом в течение 8—12 нед с последующей послеоперационной терапией в течение 2 лет. Оценка эффективности проведенного неоадъювантного лечения, согласно критериям, показала, что в группе пациентов с местно-распространенными GIST частичный ответ достигнут у 7%, а стабилизация заболевания — у 83% пациентов; в группе с метастатическими/рецидивными GIST — у 4,5 и 91% соответственно. В 1-й группе резекция в объеме R0 была выполнена у 77% больных, во 2-й группе — у 58% [72].

В настоящее время опубликованы отдаленные результаты данного исследования, согласно которым 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 57% в группе местно-распространенных GIST и 30% в группе метастатических/рецидивных GIST, а 5-летняя общая выживаемость — 77 и 68% соответственно [73].

При развитии резистентности к терапии иматинибом назначаются препараты второй линии. Наиболее изученным препаратом данной группы является сунитиниб. С учетом результатов крупного рандомизированного многоцентрового исследования назначение сунитиниба у пациентов, резистентных к терапии гливеком, по сравнению с плацебо позволило увеличить время до прогрессирования с 6,4 до 27,3 нед [59, 74].

Гастроинтестинальные стромальные опухоли — наиболее часто встречающиеся опухоли желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения. Широкое использование иммуногистохимической и молекулярно-генетической диагностики в последние годы, позволило получать достоверный диагноз почти в 100% случаев, что позволяет оказывать научно-обоснованную и эффективную помощь большинству больных, включая и тех, которые ранее считались инкурабельными.