Ежегодно в России диагностируется более 19 000 новых случаев заболевания раком эндометрия [1]. При этом III—IV стадия выявляется лишь в 19,7% наблюдений. Однако, с учетом возможности метастазирования, часть случаев I стадии (IC стадия) и практически полностью II стадия являются запущенными с неблагоприятным прогнозом. В этой связи наиболее важной является проблема диагностики микроинвазивного рака эндометрия [1, 2].

В проблеме раннего инвазивного рака эндометрия, с учетом структурных особенностей строения эндометрия, существуют два основных фактора, требующие конкретизации [3, 4]. Первый из них связан с идентификацией начала стромальной инвазии, второй — с четким (с точностью до миллиметра, как это имеет место при раке шейки матки) определением глубины миометриальной инвазии, которая может рассматриваться в рамках раннего инвазивного (микроинвазивного) рака.

Изучая возможность распознавания высокодифференцированной аденокарциномы и атипической гиперплазии эндометрия, Kurman и Narris (1982) пришли к выводу, что наличие стромальной инвазии соответствует высокодифференцированной аденокарциноме, а отсутствие инвазии стромы — атипической гиперплазии.

Второй критерий — это глубина инвазии в миометрий. История этого вопроса свидетельствует о самых разнообразных подходах к трактовке значимости миометриальной инвазии. При этом рассматривались такие варианты, как инвазия половины миометрия, инвазия ¹/₃ миометрия, инвазия в 1 см и т.д. [5, 6]. Существующие классификации позволяли варьировать достаточно в широком диапазоне в рамках I стадии заболевания. Вполне понятно, что вероятность лимфогенного метастазирования при любом из этих вариантов колебалась достаточно широко: 1,5—24% было обусловлено величиной матки (миома, аденомиоз) и, соответственно, различием в толщине миометрия. Целенаправленные исследования по этой проблеме свидетельствуют, что при отсутствии инвазивного роста в миометрий метастазы в тазовых лимфатических узлах наблюдаются только у 1% больных, а при инвазии в наружную треть миометрия — у 25%, причем у 17% имеются метастазы в поясничных лимфатических узлах [7].

На основании вышеизложенного мы выделяем три основных критерия, по которым может быть сформирована концепция микроинвазивного рака эндометрия.

1. Глубина (степень) миометриальной инвазии, характеризующая микроинвазивный рак, должна быть независима от толщины маточной стенки.

2. Частота регионарного лимфогенного метастазирования должна быть минимальной (не превышающей аналогичный показатель, например, при микроинвазивном раке шейки матки).

3. При этом уровне инвазии традиционные варианты лечения должны обеспечить максимально эффективное излечение.

Доказательная база исследования охватывает результаты лечения 684 больных раком эндометрия за период 1984—2010 гг. Всем больным выполнено хирургическое вмешательство с удалением лимфатических узлов зон регионарного метастазирования. Пациентки были разделены на 4 группы в зависимости от послеоперационного гистологического заключения — от варианта инвазивного рака эндометрия.

I вариант — инфильтрация миометрия отсутствует (инвазия ограничена стромой) — 144 пациентки;

II вариант — инфильтрация в миометрий на глубину до 5 мм — 201 больная;

III вариант — инфильтрация в миометрий на глубину от 6 до 10 мм — 161 пациентка;

IV вариант — инфильтрация более 10 мм — 178 больных.

Общая частота лимфогенных метастазов составила 12,9%. Эта частота несколько меньше, чем приводимая в госпитальных статистиках, включающих все наблюдения рака эндометрия [6]. В целом при начальных вариантах инвазивного процесса (стромальная инвазия и инвазия в миометрий на глубину до 5 мм) частота метастазов в регионарных лимфатических узлах невелика — 1,2—2,5% [7]. В последующем, по мере увеличения степени инвазии в миометрий (6—10 мм), резко возрастает частота метастазов (10,6%) в лимфоузлы таза, достигая максимума при IV варианте инвазии.

Таким образом, наиболее оптимальная глубина инвазии в миометрий, отвечающая понятию микроинвазивной карциномы эндометрия, соответствует 5 мм. Вероятно, значение этой величины определяется своеобразием лимфатической системы матки, взаимоотношением процесса инвазии и лимфатического коллектора.

Более 300 лет (Нук, 1692) изучается лимфатическая система матки, и все же остается много невыясненных и спорных вопросов. Современная медицина обладает достаточно полными сведениями о направлении внеорганного тока лимфы из матки и ее регионарных узлов. Вместе с тем нерешенными остаются вопросы о вариантах лимфатической капиллярной сети эндометрия в различные возрастные периоды, а также какой путь оттока является основным, какой второстепенным, а какие непостоянными, редкими и необычными. В клинической практике особое значение имеет знание возможных, порой весьма редких анатомо-функциональных характеристик. К сожалению, современная медицина формируется в направлении развития принципов стандартизации, при которых нивелируются и не учитываются редкие признаки или варианты заболевания. Очевидно, что при подобном подходе сужаются границы клинической интерпретации, исключаются или намного снижаются возможности индивидуальной оценки и принятия решений [8]. Как ни парадоксально, но стандартизация привнесла определенные ограничения и в сферу научных разработок, где зачастую весьма прямолинейно трактуется причинно-следственная связь. О неверности подобного подхода предостерегал выдающийся отечественный патолог И.В. Давыдовский (1962), указывая, что «...связь причины и действия — это не линейный, а всегда многосторонний, структурно сложный творческий процесс, отражающий необходимость того или иного закона». Таким вот сложным и малоизученным процессом в онкологии является процесс метастазирования. Еще на ранних этапах канцерогенеза в лимфатических капиллярах можно обнаружить отдельные клеточные элементы и даже целые опухолевые комплексы. Вместе с тем частота реализованных метастазов при начальных этапах злокачественного процесса намного меньше. В этой проблеме настораживает отсутствие метастазов при клинически определяемом раке (табл. 1).

Характерной особенностью лимфатической системы эндометрия является то, что практически каждая железа окружена сетью лимфатических капилляров не только базального, но и функционального слоя. Первые признаки инволюции лимфатической системы эндометрия начинают проявляться в постменопаузе и напрямую связаны с развитием атрофических процессов не только самого эндометрия, но и всей стенки матки. В связи с прекращением циклических изменений и обратным развитием маточных желез, калибр лимфатических капилляров эндометрия резко уменьшается. Лимфатическое русло эндометрия постепенно редуцируется, а местами полностью исчезает. Остается открытым вопрос о лимфатическом ангиогенезе в развивающейся опухоли, что, безусловно, имеет клинически важное значение.

Таким образом, учитывая различия в лимфатической системе функционирующего и атрофического эндометрия, можно предположить различную вероятность лимфогенного метастазирования при одних и тех же параметрах первичной опухоли. Эта теоретически сформированная точка зрения нуждается в целенаправленном исследовании.

Отсутствие до настоящего времени прямой достоверной информации о состоянии регионарных лимфатических узлов диктует необходимость учета косвенных критериев, наиболее важными из которых являются глубина миометриальной инвазии и гистологическая дифференцировка опухоли. Эти два параметра являются как бы конкурирующими в значимости метастазирования (табл. 2).

К этому необходимо добавить ряд положений, касающихся задач по скринингу и ранней диагностике онкологических заболеваний.

Обращает на себя внимание, что в ситуациях G1—2 частота лимфогенных метастазов относительно невелика и составляет от 4,4 до 9,3%. При низкодифференцированной аденокарциноме (G3) частота регионарных метастазов составила 42,3%. Совокупность клинико-морфологических данных свидетельствует о том, что обнаружение высокодифференцированного железистого рака является отражением медленных темпов роста и инвазии опухоли. И наоборот, снижение дифференцировки опухоли, особенно при низкодифференцированном раке, свидетельствует о быстрых темпах роста и нарастании автономности. Этой особенностью низкодифференцированного рака можно объяснить несоответствие временно`го фактора (короткий интервал времени между появлением симптомов и диагностикой заболевания) и стадии выявленного процесса. Учитывая высокую частоту лимфогенного метастазирования низкодифференцированной аденокарциномы, вероятно, необходимо выяснить: насколько справедливо этот вариант аденокарциномы может быть отнесен к раннему раку даже при минимальном уровне инвазии? Сложность однозначного решения заключена в том, что по современной гистологической классификации (FIGO, 1989) в понятие низкодифференцированного рака включены варианты железисто-солидной и солидной аденокарциномы, что не совсем одно и то же [9]. Вероятно, потенциальные возможности метастазирования при этих двух гистологических вариантах аденокарциномы могут различаться. При железисто-солидном раке предполагается определенный временной этап, в ходе которого формировалась дедифференцировка опухоли. При изначально солидной аденокарциноме более всего приемлем принцип развития злокачественного процесса «de novo», а это уже другое качественное состояние, другая биологическая характеристика опухолевого процесса. И здесь перед морфологом возникает ряд трудностей дифференциально-диагностического плана, так как четкое разграничение умереннодифференцированной и низкодифференцированной (железисто-солидный вариант) аденокарциномы зачастую определяет не только выбор объема хирургического лечения, но и вариант последующей терапии (лучевое или химиолучевое лечение).

По предложению ряда исследователей [10—12] в рамках гистологической диагностики рака эндометрия проявилась целесообразность оценки соотношения железистого и солидного компонентов (табл. 3).

Возникающие при гистологическом исследовании трудности в четком установлении степени дифференцировки определяются следующими положениями:

— при выраженном клеточном атипизме, не соответствующем тканевому, снижают степень дифференцировки на один пункт;

— степень дифференцировки аденокарциномы с плоскоклеточной метаплазией определяется по железистому компоненту.

Оценивая зависимость миометриальной инвазии от степени дифференцировки опухоли, можно предположить коррелятивную связь между этими двумя критериями (табл. 4).

Из данных таблицы видно, что по мере снижения дифференцировки достоверно нарастает степень миометриальной инвазии. При отсутствии миометриальной инвазии и инвазии до 5 мм частота высокодифференцированной аденокарциномы составила 70,3% против 27,0% при G3. Существенной разницы в группах G2 и G3 при инвазии свыше 6 мм не обнаружено, в отличие от тех же показателей при G1 и G3 (р<0,01). Трактовка этих данных всецело касается аденокарциномы и не может распространяться на другие варианты гистологических типов рака эндометрия. Общеизвестно, что у 10—13% больных раком эндометрия имеют место такие редкие гистологические типы, как плоскоклеточный, папиллярный серозный, светлоклеточный и недифференцированный рак. Клиническое течение заболевания и прогноз при этих гистологических типах (5-летняя выживаемость не превышает 33%) делают невозможным сегодня выделение микроинвазивного рака.

Анализ отдаленных результатов лечения этой группы пациенток приведены в табл. 5, 6.

При G1 5- и 10-летние результаты излечения соответственно составили 93,8 и 91,7% несмотря на то, что в этой группе имелись больные с глубокой инвазией в миометрий. По мере снижения дифференцировки соответственно падает эффективность отдаленных результатов терапии.

Таким образом, при начальных уровнях инвазивного процесса при раке эндометрия, независимо от степени гистологической дифференцировки, только хирургическое лечение способно обеспечить благоприятный прогноз. При высокодифференцированном варианте аденокарциномы, независимо от глубины миометриальной инвазии, показатели 5- и 10-летнего излечения довольно высокие. При локализации опухоли в пределах слизистой или с незначительной инвазией миометрия после хирургического лечения прогноз заболевания не зависит от гистологической дифференцировки. Эта особенность ранних стадий рака эндометрия существенно отличает его от распространенных стадий, где гистологический вариант аденокарциномы имеет первостепенное значение.

Построение модели раннего рака эндометрия было бы неполным, если мы не поставили бы перед собой вопрос о возможном изменении объема терапии при раннем инвазивном процессе в сторону его уменьшения. До настоящего времени существует довольно широкий разброс мнений в отношении объема лечения при раке эндометрия I стадии. Вполне очевидно, что принципы лечения при благоприятных факторах прогноза должны быть менее агрессивными. Невозможно представить, чтобы объем лечебных воздействий при высокодифференцированной аденокарциноме эндометрия с инфильтрацией в миометрий на 3 мм был таким же, как при опухоли G3 с инвазией до 10 мм. Реализация принципов щадящего и органосохраняющего лечения является логическим продолжением концепции раннего рака эндометрия и здесь можно выделить три основных направления: сокращение объема хирургического вмешательства, исключение лучевого компонента и гормонотерапия в качестве самостоятельного лечения.

Наши исследования были направлены на обоснование критериев, при которых возможно сокращение объема хирургического вмешательства и исключение лучевого компонента комбинированной терапии. Но прежде необходимо было проследить, на основе каких принципов формируется принятие решения о выборе варианта лечения рака эндометрия, что потребовало ретроспективного анализа архивного материала 464 больных раком эндометрия I стадии (табл. 7, 8).

В анализ были включены лишь те больные, которые были прослежены в течение 5 лет. У пациенток, получивших комбинированное лечение, операция сочеталась с послеоперационной лучевой терапией (дистанционная гамма-терапия СОД 40 Гр).

Комбинированное лечение проведено у 23,2% больных. Если исключение лучевого компонента может быть оправданно в группе больных с начальным инвазивным процессом, то при глубокой инфильтрации миометрия (инвазия более 6 и 10 мм) вряд ли обосновано ограничиться только хирургическим лечением (см. табл. 6). Вместе с тем, как показывает ретроспективный анализ архивного материала, доля таких пациенток достаточно велика — 61,2 и 76,6% соответственно. Недостаточно ясны принципы, по которым вырабатывалась тактика комбинированного лечения у пациенток с начальной инвазией (до 5 мм) — 37,8% и у больных с инвазией более 10 мм — 23,4%. Аналогичная ситуация прослеживается при анализе вариантов терапии в зависимости от степени гистологической дифференцировки опухоли (см. табл. 7). Только в 40,9% наблюдений при низкодифференцированной аденокарциноме предпринято комбинированное лечение.

В настоящее время при раке эндометрия I стадии отсутствуют четко дифференцированные стандартные варианты лечения, опирающиеся на значимые прогностические признаки. Подобная ситуация еще более усугубляется в тех случаях, когда лечение онкологического заболевания проводится в неспециализированных учреждениях.

Прежде всего при I стадии заболевания необходимо дифференцировать несколько вариантов опухолевого процесса, отличающиеся друг от друга по прогностическим критериям и по объему радикального лечения. Одним из вариантов, требующих подобной дифференциации, является ранний инвазивный рак эндометрия. Аргументация этого положения опирается на выполненное проспективное исследование, которое представлено в табл. 9—12.

Представленные данные иллюстрируют практически аналогичные результаты излечения при всех вариантах операции у пациенток, где инфильтрация миометрия не превышала 5 мм (в среднем 97,4%, р<0,05), что доказывает возможность выполнения более щадящего варианта операции. В группе пациенток с инфильтрацией более 5 мм оправданна тактика расширенного хирургического вмешательства, о чем свидетельствует 10% разница в результатах 5-летнего излечения (р<0,05). Аналогичная ситуация складывается при сравнительном изучении отдаленных результатов терапии в группах с чисто хирургическим и комбинированным вариантами лечения (см. табл. 10, 11).

Разница в показателях 5-летнего излечения между этими двумя группами небольшая — 98,7% при хирургическом и 94,3% при комбинированном лечении. В то же время без сомнения преимущество комбинированного лечения при инвазии более 5 мм, так как оно позволяет добиться у 81,8% больных 5-летнего излечения по сравнению с 69,5% при хирургическом лечении. Сравнительные данные при расширенных вариантах хирургического вмешательства и данные комбинированного лечения не выявили явного преимущества одного вида терапии перед другим у больных с инвазией до 5 мм. Подобные варианты лечения могут быть методом выбора при более глубоком уровне инвазии аденокарциномы эндометрия и/или при низкодифференцированном раке. Уже сам факт почти предельных (более 95%) и идентичных показателей 5-летней выживаемости при различных вариантах хирургического и комбинированного лечения свидетельствует о том, что многие больные получили более агрессивное лечение, чем это необходимо при начальной инвазии.

При лечении больных ранним инвазивным раком эндометрия с использованием различных видов хирургического и комбинированного лечения можно отказаться от расширенных вариантов операций и лучевой терапии как этапа комбинированного лечения, без ухудшения отдаленных результатов. Для этих форм рака эндометрия достаточным и адекватным объемом терапии может быть простая экстирпация матки с придатками.

Мы рассмотрели три основных критерия, позволяющих обосновать концепцию микроинвазивного рака эндометрия.

Согласно этим критериям при I стадии рака эндометрия целесообразно выделить варианты опухолевого процесса, имеющие благоприятные прогностические факторы. Основным критерием, определяющим благоприятный прогноз, следует считать величину миометриальной инвазии, не превышающую 5 мм, при котором сохраняется невысокая потенция к лимфогенному метастазированию. Именно при этом объеме опухолевого процесса можно достичь хороших отдаленных результатов излечения, используя простую гистерэктомию.

Экстраполируя модель раннего рака шейки матки, вполне уместно вариант раннего инвазивного рака эндометрия обозначить как микроинвазивный.

Таким образом, микроинвазивному раку эндометрия соответствует опухолевый процесс, инфильтрирующий миометрий на глубину до 5 мм независимо от степени гистологической дифференцировки аденокарциномы. С учетом структурных особенностей строения эндометрия необходимо различать две фазы развития злокачественного процесса в рамках раннего инвазивного рака:

I — фаза стромальной инвазии;

II — фаза ранней миометральной инвазии (инфильтрация миометрия не более 5 мм).

По отношению к раку эндометрия этапность в развитии неоплазии может быть представлена в следующей хронологии (см. рисунок).

В представленной хронологии этапов ранней онкологической патологии эндометрия раннему раку соответствует лишь второе звено изложенной цепи — атипическая гиперплазия эндометрия III степени, окончательно регистрируемая только морфологом. Диапазон интересов в рамках раннего выявления заболевания располагается в границах атипической гиперплазии I—II степени до раннего инвазивного (микроинвазивного) рака.