Метастатические поражения костей относятся к вторичным новообразованиям и в структуре костной патологии встречаются в 35—40 раз чаще, чем первичные опухоли, занимая третье место по частоте после метастазов в легких и печени. При этом частота развития опухолевого процесса варьирует в широких пределах в зависимости от нозологической формы основного заболевания. В 85% случаев источником метастазов в костях являются злокачественные новообразования молочной железы, легкого и простаты. Так, частота метастазирования рака молочной железы в кости составляет 65—75%, рака предстательной железы — 65—75%, легкого — 30—40% (табл. 1) [1—4].

Примерно у 80% больных костные метастазы локализуются в позвоночнике, костях таза, ребрах, грудине и черепе [5—7]. American Joint Committee on Cancer за 2009 г. приводит данные частоты метастатического поражения костей с учетом локализации (табл. 2).

Различие в частоте метастатического поражения костей в зависимости от локализации может быть обусловлено особенностями распределения красного костного мозга в скелете, в котором могут присутствовать специфические рецепторы, способствующие «прицельной» инвазии опухолевых клеток. В работе R. Coleman [8] было показано, что у взрослого человека до 65% красного костного мозга локализуется в плоских костях, что, по его мнению, и обусловливает высокий процент преимущественного распространения метастазов по оси скелета.

Механизмы, лежащие в основе поражения костной ткани, сложные и являются результатом взаимодействия как опухоли, так и костной системы. В настоящее время понимание этих взаимодействий существенно улучшилось, однако окончательных специфических путей развития метастатического поражения не выявлено.

Опухолевые клетки метастазируют в костную систему преимущественно гематогенным путем в связи с отсутствием в ней лимфатического дренажа. Главным коллектором транспорта опухолевых клеток в кости является венозная система [1,9].

С. Batson в 1940 г. впервые описал комплексную сеть позвоночных, эпидуральных и околопозвоночных вен. Это соединение параллелей и коммуникантных путей создает «особую» венозную систему как один из путей транспорта опухолевых клеток в кости. Отсутствие клапанного аппарата позволяет крови перетекать в различных направлениях, что связано с внешним давлением, создаваемым физической активностью. Эти факты частично могут объяснить высокую частоту распределения метастазов вдоль позвоночного столба, костей таза и грудной клетки [4, 6].

Проявление способности опухоли к метастазированию обнаруживается на определенном этапе развития первичной опухоли и свидетельствует о прогрессировании заболевания. Время от возникновения опухоли до появления способности к метастазированию подчиняется законам прогрессии и является индивидуальным [10].

Формирование костных метастазов при опухолевом процессе осуществляется в основном прямой или опосредованной резорбцией костной ткани. Если процесс прямого разрушения кости включает в себя этапы инвазии опухолевой клетки в сосудистую сеть, миграцию в кровеносном русле, имплантацию в отдаленных сосудах кости, экстравазацию и пролиферацию в костной ткани, то при опосредованном пути костной резорбции дополнительно включаются медиаторные механизмы активации остеокластов и остеобластов (рис. 1) [1, 3, 11].

В результате активного ангиогенеза опухоли и особенности строения этих сосудов площадь их поверхности значительно выше, чем в интактных тканях, следовательно, клетки имеют повышенную возможность выхода в кровеносное русло [12]. Тем не менее во многих случаях наличие циркулирующих опухолевых клеток в периферической крови не предполагает наличия метастазов и имплантации клеток в отдаленных регионах и, как правило, зависит от органоспецифических факторов, которые обеспечивают благоприятные условия для активации процессов резорбции костной ткани. Это теория впервые была предложена S. Paget и в настоящее время поддерживается во многих доклинических моделях [13].

В 1889 г. S. Paget (1855—1926) опубликовал статью в журнале Lancet, в которой описал склонность различных типов рака к образованию метастазов в конкретных органах, и так как рост метастазов, по существу, подобен росту «зерна» («seed») в определенной микросреде («soil»), то и клинически определимый метастаз развивается только в том случае, если зерно и микроокружение совместимы: «When a plant goes to seed, its seeds are carried in all directions; but they can only live and grow if they fall on congenial soil» [9].

В 1928 г. J. Ewing (1866—1943) опроверг гипотезу S. Paget, высказав предположение, что образование метастазов контролируется особенностями кровообращения и механическими факторами (анатомические структуры сосудистой системы) [14]. Позже было высказано предположение, что регионарное метастатическое поражение связано с анатомическими и механическими условиями, такими как эфферентная венозная циркуляция в регионарные лимфатические узлы, но отдаленное метастазирование является продуктом взаимодействия опухоли и организма, что подтверждает гениальную гипотезу, выдвинутую S. Paget в конце XIX века [5].

Экспериментальные данные метастатического поражения на лабораторных мышах подтвердили обе концепции, т.е. кровообращение и «seed-soil» совместимость способствуют определенным типам опухолей распространяться на различные органы-мишени [15].

По мнению ряда авторов [1, 5, 8, 15], одним из важнейших условий развития метастатического поражения костей, известных в настоящее время, является повышенная экспрессия системных факторов, которые способны активировать ремоделирование костной ткани.

Процесс ремоделирования костной ткани основан на совместном функционировании остеолитических и формирующих костную ткань клеточных популяций — остеокластов и остеобластов. Соотношение между процессами резорбции и формирования костной ткани находится под постоянным контролем как местных, так и системных регулирующих факторов, что позволяет в норме поддерживать постоянную плотность кости [10, 16, 17]. Ремоделирование костной ткани осуществляет так называемая базовая многоклеточная единица (БМЕ), представляющая собой функционально объединенную совокупность остеокластов, остеобластов и остеоцитов в полости ремоделирования кости [10, 18].

Цикл ремоделирования состоит из пяти фаз. В первой фазе (активации) происходит распознавание стимулирующих сигналов (нагрузка на кость, гормональные и цитокиновые стимулы) остеоцитами, находящимися в толще костного матрикса, и передача сигнала клеткам остеобластического ряда, покрывающим поверхность костной ткани. В ответ на этот стимул выделяются факторы, привлекающие к поверхности кости клетки — предшественники остеокластов (клетки моноцитарно-макрофагального ряда) и стимулирующие их пролиферацию, дифференцировку в многоядерные остеокласты и прикрепление к поверхности костной ткани. Кроме того, покровные клетки подготавливают поверхность кости для прикрепления остеокластов, секретируя металлопротеиназы, разрушающие поверхностный белковый слой. Во второй фазе (резорбции) остеокласты выделяют ферменты, разрушающие костный матрикс, а кальций и фосфаты попадают в кровеносное русло. В третьей фазе (реверсии) остеокласты подвергаются апоптозу, а их место занимают преостеобласты (клетки, происходящие из мезенхимального ростка). Четвертая фаза характеризуется образованием на дне лакуны покрова из созревших остеобластов, которые выделяют молекулы, составляющие органическую основу костного матрикса и регуляторы минерализации — коллаген I типа, остеокальцин, остеонектин, остеопонтин. Далее происходит минерализация матрикса за счет преципитации кальция и фосфата, поступающих из кровеносного русла. В пятой фазе остеобласты превращаются в покоящиеся остеоциты и покровные клетки на поверхности кости. Формирование костной ткани занимает около 150 дней и в норме заканчивается полным заполнением резорбтивной лакуны новым матриксом [19, 20].

Процесс регуляции ремоделирования осуществляется OPG/RANKL/RANK каскадом, включающий рецептор активатора фактора транскрипции каппа В (RANK), его лиганд (RANKL) и остеопротегерин (OPG), а также рядом местных и системных факторов.

RANKL экспрессируется стромальными клетками и остеобластами, являясь медиатором активности остеокластов. Выработка RANKL регулируется посредством Т-клеток, а также такими факторами, как паратгормон, 1,25-дигидроксивитамина D3, интерлейкины, простагландины и др. RANKL активирует RANK на поверхности остеокластов и их предшественников, что приводит к увеличению пула этих клеток и усилению резорбции кости. ОPG является секретируемым рецептором, связывающим RANKL и блокирующим его функцию, и, таким образом, оказывающим негативное воздействие на резорбцию. Баланс между RANKL и OPG находится под контролем множества гормонов и цитокинов. Помимо OPG/RANKL/RANK каскада прямое стимулирующее действие на пролиферацию и активацию остеокластов оказывают паратгормонподобный пептид (PTHrP), макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерлейкины 1 и 6 (ИЛ-1, ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (TGF-α) и др. [3, 20—23].

Процесс метастазирования опухолевой клетки в кость приводит к активному образованию системных и местных факторов, активирующих сложный каскад биохимических и клеточных реакций. Как только опухолевые клетки поражают костный матрикс, они производят факторы роста, которые прямо или косвенно стимулируют процесс ремоделирования кости [2, 5, 22, 24]. В основе лежит активизация резорбтивных процессов в костной ткани вследствие влияния метастатических клеток. При этом развитие ремоделирования кости под воздействием метастатического поражения сопровождается патологическими изменениями (сдвигом) в процессе костного обмена. А преобладание одной из фаз в этом процессе позволяет клинически выделить три основные формы костных метастазов: остеолитическую, остеобластную и смешанную.

Литические изменения характерны для большинства злокачественных опухолей, метастазирующих в кости. При этом разрушение костной ткани происходит за счет активации остеокластов, индуцированных метастазами. Ключевой причиной резорбции кости при метастатическом поражении является PTHrP и ИЛ-6. Опухолевые клетки выделяют PTHrP и ИЛ-6, которые являются мощными медиаторами активации остеокластов [25].

В экспериментальных исследованиях на мышах с прививаемой опухолью молочной железы было доказано преимущественное развитие остеолитических метастазов скелета, сопровождающееся высокой экспрессией PTHrP [26]. PTHrP, паратиреоидный гормон (ПТГ), ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-11 участвуют в остеолизе, стимулируя выработку остеобластами и стромальными клетками активатора фактора транскрипции каппа В (RANK) соответственно, баланс экспрессии OPG и RANKL смещается в сторону последнего [10]. RANKL связывается со своим рецептором RANK на поверхности предшественников остеокластов, что приводит к дифференциации в зрелые остеокласты и началу резорбции кости. Резорбция костного матрикса высвобождает цитокины, стимулирующие опухолевый рост и продукцию PTHrP, который в свою очередь воздействует на остеобласты, снижая экспрессию OPG и повышая экспрессию RANKL. Последний стимулирует пролиферацию и дифференцировку остеокластов, усиливая резорбцию костного матрикса и высвобождение цитокинов [10, 25, 26].

Таким образом, во взаимодействии опухоли и костной ткани в пределах метастатического очага образуется так называемый «порочный круг», в результате которого формируются литические метастатические очаги в костях.

Остеобластические метастазы характеризуются избыточным образованием структурно неполноценной костной ткани и весьма характерны для метастазов рака предстательной железы. При этом морфологическом варианте первичной опухоли более чем у 90% больных диагностируются остеобластные костные метастазы [1,27]. Повышенная активность формирования костного матрикса определяется активацией остеобластов паракринными факторами: TGF-β, трансформирующий фактор роста-β и эндотелина-1. Ключевая роль в развитии остеобластических метастазов на сегодняшний день отводится эндотелину-1 (ЕТ-1), который является мощным стимулятором остеобластов и формирования костной ткани. Этот фактор секретируется клетками рака предстательной железы и рака молочной железы и способен стимулировать развитие остеобластических метастазов на моделях опухолей у мышей [28]. Однако, несмотря на характер остеобластического поражения кости, процесс формирования костной ткани сопровождается резорбцией костной ткани, что приводит к уменьшению прочности вновь образованной кости [29].

При смешанных метастазах наблюдается активация как остеокластов, так и остеобластов.

Таким образом, очевидно, что метастазирование солидных опухолей обусловлено целым рядом сложноорганизованных процессов и взаимодействий между опухолевыми клетками и костной тканью, образующих порочный круг взаимной стимуляции опухолевого роста и патологической перестройки кости [7, 10].

С учетом механизмов метастатического поражения большое внимание уделяется поиску современных подходов к предупреждению развития патологического процесса. Наряду с современными методами специальной терапии злокачественных новообразований и их метастазов (химио-, гормонотерапия, лучевое лечение и т.д.) появляются эффективные средства дополнительного лечения — бисфосфонаты. Так, препараты группы N-бисфосфонатов (азотсодержащих, таких как золедроновая, ризедроновая, аледроновая кислоты) оказывают наибольшее антирезорбтивное действие при метастазах в скелете [10, 30]. Последние данные о механизме действия N-бисфосфонатов позволяют утверждать их немаловажную роль в механизме антирезорбтивного эффекта.

Ключевое значение для понимания механизма работы N-бисфосфонатов имела демонстрация того, что биохимический участок действия находится в пределах механизма мевалоната, известного благодаря его роли в биосинтезе холестерина и других стеринов. Основной целью N-бисфосфонатов является пероксисомальный фермент фарнезилпирофосфат-синтаза, играющий фундаментальную роль в функционировании и выживании остеокластов (рис. 2).

Ингибирование фермента фарнезилпирофосфат-синтазы блокирует синтез фарнезилпирофосфата (FPP), необходимой для модификации липидов (пренилирование). Пренилирование необходимо для правильной локализации субклеточной мембраны и функционирования сигнальных протеинов [31]. Ингибируя фарнезилпирофосфат-синтазу, N-бисфосфонаты предотвращают пренилирование вновь синтезированных небольших ГТФаз таким образом, что протеины аккумулируются в непренилированной форме. Небольшие ГТФазы представляют собой семейство сигнальных протеинов в функционировании остеокластов. В последнее время были проведены исследования, которые позволяют предположить, что антирезорбтивный эффект N-бисфосфонатов может быть следствием аккумуляции непренилированных небольших ГТФаз в активном состоянии (т.е. вызывая нехарактерную активацию сигнальных механизмов), а не результатом потери пренилированных белков [31, 32]. Начальный эффект N-бисфосфонатов, по-видимому, заключается в нарушении функции остеокластов и уменьшении резорбции остеокластами, а в итоге N-бисфосфонаты могут вызывать апоптоз, но апоптоз, по-видимому, не является обязательным для ингибирования, осуществляемого бисфосфонатами [33].

Эффективность применения бисфосфонатов на фоне специальной терапии метастазов злокачественных новообразований в скелете широко анализируется и исследуется в мировой клинической практике [34]. Результаты исследований О.И. Аполихина и соавт. [35] показали статистически значимое снижение уровня маркера резорбции кости КЩФ и кальция на 35,9% (p<0,001) и 4,5% (p<0,001) соответственно на фоне применения препарата на основе золендрованой кислоты (резорба) у пациентов с костными метастазами рака предстательной железы. Через 5 мес была отмечена достоверная редукция метастатических очагов на 40,4% по результатам радионуклидной диагностики. А.Э. Сторожакова и соавт. [36] у пациентов с метастазами рака молочной железы в скелете на фоне комбинации специальной терапии и применения золедроновой кислоты у 79,2% отметили репаративные процессы в очагах остеолиза, что подтверждено рентгенологически. Известен ряд и других N-содержащих бисфосфонатов, различных как по структурным характеристикам, так и их антирезорбтивной эффективности в комплексной терапии костных метастазов (производные аледроновой и резидроновой кислот) [36].

Обзор литературы показал, что в настоящее время продолжаются исследования механизмов развития метастатического поражения. При этом одной из наиболее важных задач является выбор оптимальной тактики комбинированного лечения больных для профилактики патологических изменений, происходящих в процессе костного обмена на фоне костных метастазов. Полученные результаты исследований патофизиологии разрушения костной ткани позволяют разрабатывать новые и усовершенствовать существующие методы специальной и дополнительной терапии, внедрять их в клиническую практику с целью улучшения результатов лечения и качества жизни пациентов.