Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. Показатели заболеваемости и смертности от данной патологии неуклонно возрастают во всем мире. В США и ряде стран Европы РПЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин. В России в 2010 г. зарегистрировано 26 268 новых случаев РПЖ. В структуре онкологической заболеваемости мужского населения в России РПЖ вышел на второе место. Среднегодовой прирост заболеваемости составил 9,83%, что соответствует первому месту по темпам прироста данного показателя. Несмотря на улучшение методов диагностики данной патологии и внедрение в ряде клиник ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой. Так, в 2010 г. РПЖ IV стадии, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицирован у 18,5% больных, III стадия РПЖ диагностирована у 34,9% больных, I—II — у 44,8%. Стадия заболевания не была установлена у 1,8% больных [1].

Лечебная тактика у больных РПЖ определяется стадией онкологического процесса. Основным методом радикального лечения больных локализованным и местно-распространенным РПЖ является радикальная простатэктомия (РПЭ) или лучевая терапия (ЛТ). Основной проблемой лечения местно-распространенного и лимфогенно-диссеминированного РПЖ является увеличение вероятности локорегионарного рецидива или появление отдаленных метастазов. Лимфогенно-диссеминированный РПЖ сопряжен с высоким риском дальнейшей генерализации процесса после проведенного лечения и требует применения системного подхода к терапии. У больных метастатическим РПЖ применение вышеперечисленных способов лечения невозможно, поэтому основным методом терапии у пациентов с гормоночувствительным РПЖ является паллиативная гормональная терапия (ГТ). В случае наличия у пациента первичного кастрационно-рефрактерного РПЖ (КРРПЖ), а также при прогрессировании заболевания на фоне ГТ возможно проведение химиотерапии или ГТ второй линии. К сожалению, продолжительность эффекта на фоне применения данных медикаментозных методов воздействия невелика. Выбор оптимального метода лечения больных КРРПЖ является сложной проблемой, особенно у больных с бессимптомным заболеванием и у пациентов с прогрессированием процесса после химиотерапии доцетакселом. Лечебная тактика в данном случае является предметом дискуссий и четко не определена [2].

Более четкое понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития гормональной резистентности и химиорезистентности, явилось основанием для разработки и клинического применения новых препаратов, действующих на их различных регуляторных уровнях. Одним из возможных вариантов терапии является назначение аналогов соматостатина. Нативный соматостатин — это гормон дельта-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, а также один из гормонов гипоталамуса. По своей функции соматостатин является антагонистом соматотропного гормона, а по химическому строению является пептидным гормоном. Соматостатин подавляет секрецию гипоталамусом соматотропин-рилизинг-гормона и секрецию передней долей гипофиза соматотропного и тиреотропного гормонов. Кроме того, он подавляет также секрецию различных гормонально-активных пептидов и серотонина, продуцируемых в желудке, кишечнике, печени и поджелудочной железе. В частности, он понижает секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). К основным механизмам противоопухолевого действия аналогов соматостатина при КРРПЖ можно отнести так называемое прямое действие — ингибирование внутриклеточных тирозинкиназ за счет связывания препарата с рецепторами SSTR-2, SSTR-5, и как следствие, снижение пролиферативной активности опухолевых клеток. Рядом экспериментальных исследований было установлено, что в культуре клеток аденокарциномы предстательной железы наблюдается гиперэкспрессия рецепторов к соматотропину, особенно II типа. Гиперэкспрессия рецепторов сопровождается повышенной продукцией тирозиновых киназ, обеспечивающих передачу сигнальных механизмов из цитоплазмы клетки в клеточное ядро, запуская механизмы репликации ДНК, митоза и клеточной пролиферации. Ингибирование данного звена патогенеза способствует снижению митотической активности раковых клеток и запускает процесс апоптоза [3].

Кроме того, применение аналогов соматостатина приводит к ингибированию IGF-1. В нормальных тканях IGF-1, или соматомедин С, является одним из важнейших представителей семейства инсулиноподобных факторов роста, осуществляющих эндокринную, аутокринную и паракринную регуляцию процессов роста, развития и дифференцировки клеток и тканей организма. IGF-1 является важнейшим эндокринным посредником действия соматотропного гормона. Данный фактор продуцируется гепатоцитами печени в ответ на стимуляцию их соматотропиновых рецепторов гормоном роста, синтезируемым в гипофизе. В периферических тканях именно IGF-1 обеспечивает практически все физиологические эффекты соматотропного гормона.

В процессе онкогенеза при воздействии на раковые клетки IGF-1 стимулирует анаболические процессы, ускоряет синтез белка. Данный фактор имеет большое значение в пролиферации опухолевых клеток, стимулирует их рост, а также развитие стромального компонента в опухоли [4].

Таким образом, механизм противоопухолевого действия аналогов соматостатина у больных КРРПЖ заключается как в прямом взаимодействии с рецепторами соматостатина и блоке механизмов передачи сигнальной информации в клеточное ядро, так и опосредованном воздействии через ингибирование IGF-1.

Одно из первых исследований, посвященных изучению влияния аналогов соматостатина на пролиферацию опухолевых клеток на модели животных, проведено А. Bogden и соавт. в 1990 г. [5]. Авторы использовали препарат BIM-23014C (соматулин), являющийся аналогом нативного соматостатина. Препарат вводили начиная с 5-го дня после хирургической кастрации в течение 90—197 дней крысам с перевитой опухолью предстательной железы. Для трансплантации опухолевой ткани использовали культуру клеток R-3327-H. Результаты анализа показали, что гормональная рефрактерность опухоли отмечена на 197-й день в группе соматулина и на 102-й день в контрольной группе. Среднее увеличение диаметра опухоли за 197 дней исследования составило 23,3±4,1 мм в исследуемой группе и 38,6±7,6 мм в контрольной группе (p<0,05). Последующие исследования, проведенные на больных КРРПЖ, также продемонстрировали эффективность противоопухолевого эффекта аналогов соматостатина.

Так, в одном из ранних исследований M. Koutsilieris и соавт. [6], посвященном оценке эффективности октреотида, было включено 38 больных КРРПЖ. Средний возраст составил 71,8±5,92 года, средний уровень простатспецифического антигена (ПСА) на момент начала терапии — 331,7±64,2 нг/мл. У всех включенных в исследование больных отмечен кастрационный уровень тестостерона, средняя концентрация которого составила 0,28 нг/мл. У всех пациентов по результатам сканирования костей определялись множественные костные метастазы (не менее 6 очагов). Предшествующую химиотерапию эстрамустином в комбинации с этопозидом или митоксантроном в комбинации с преднизолоном получали 17 (44,7%) больных. Предшествующую терапию изотопами получали 5 (13,2%) пациентов. Средний уровень боли по 5-балльной шкале — 4 балла. Всем больным проводили терапию октреотидом в дозе 20 мг каждые 28 дней на фоне продолжающейся андрогенной депривации аналогами лютеинизирующего гормона — рилизинг-гормона (ЛГРГ) или после хирургической кастрации. Дексаметазон назначали перорально в дозе 4 мг в сутки на протяжении первого месяца терапии, затем в дозе 3 мг на втором месяце, затем 2 мг на третьем месяце и в последующем по 1 мг в сутки. Проведенный анализ показал, что объективный ответ на терапию октреотидом отмечен у 31 (81,6%) больного. При этом снижение уровня ПСА >50% от исходного отмечено у 23 (60,5%) пациентов, стабилизация — у 8 (21,1%) больных. Биохимическое прогрессирование наблюдалось у 7 (18,4%) пациентов. В процессе терапии отмечено снижение средней концентрации кислой простатической фосфатазы с 560,5 Ед/л на момент начала терапии до 298 Ед/л при достижении минимального уровня ПСА. Также отмечено снижение концентрации IGF-1 с 182,1 нг/мл до лечения до 91,5 нг/мл при достижении снижения уровня ПСА. Медиана безрецидивной выживаемости составила 7 мес (4,5—9,5 мес), общей выживаемости — 14 мес (10,7—17,4 мес) и опухолеспецифической — 16 мес (11,9—20,1 мес). У больных с частичным ответом на терапию медиана времени до прогрессирования заболевания составила 10 мес (7,6—12,4 мес), а у пациентов со стабилизацией процесса — 7 мес (5,7—8,3 мес). Среди побочных эффектов терапии преобладали те, которые были вызваны назначением дексаметазона. Так, у 10 (26,3%) больных отмечена преходящая гипергликемия с максимальным уровнем глюкозы крови 8,8 ммоль/л. У 12 (31,6%) пациентов наблюдалась отечность лица. Все нежелательные явления терапии были купированы снижением дозы дексаметазона. У 6 (15,8%) больных отмечен дискомфорт в эпигастральной области, который был купирован назначением антацидов и панкреатических ферментов. Авторы делают вывод, что терапия октреотидом в комбинации с дексаметазоном на фоне продолжающейся андрогенной депривации приводит к объективному противоопухолевому ответу более чем у 80% больных, хорошо ими переносится и не ассоциирована с серьезными побочными эффектами.

J. Verhelst и соавт. [7] провели лечение 30 больных КРРПЖ с использованием аналога соматостатина октреотида, который вводили в дозе 30 мг 1 раз в нед до прогрессирования заболевания. Медиана периода до прогрессирования заболевания составила 12 нед (от 2 до 60 нед). Результаты исследования показали, что снижение уровня ПСА >50% отмечено у 40% больных, стабилизация ПСА — у 16%. Субъективное улучшение качества жизни отметили 40% больных, уменьшение боли в костях — 35% пациентов. Токсичность проводимой терапии была низкой — у нескольких пациентов отмечено преходящее нарушение стула.

В рандомизированном исследовании II фазы [8], включившем 38 больных КРРПЖ, произведена сравнительная оценка эффективности химиотерапии эстрамустином в комбинации с этопозидом и терапии аналогом соматостатина, ланреотидом, в комбинации с дексаметазоном. В группу химиотерапии включили 20 пациентов. Эстрамустин назначали в дозе 140 мг 3 раза в сут, этопозид — 100 мг в течение 21 дня. В группе комбинированной гормональной терапии у 18 больных применяли аналог ЛГРГ или билатеральную орхидэктомию в комбинации с дексаметазоном в дозе 4 мг в сутки с последующим снижением дозировки, а также ланреотид 30 мг каждые 2 нед. Результаты исследования показали, что эффективность терапии существенно не отличалась в двух группах больных. Так, снижение уровня ПСА >50% от исходного отмечено у 8 (44%) больных в группе комбинированной гормональной терапии и у 9 (45%) пациентов в группе химиотерапии (p>0,05). Частичный ответ на терапию отмечен у 30 и 29% больных соответственно (p>0,05). Достоверных различий в группах степени выраженности болевого синдрома и физической активности также не отмечено. Медиана общей выживаемости в группах составила соответственно 18 и 18,8 мес, медиана безрецидивной выживаемости — 4 и 6 мес соответственно (p>0,05).

В группе больных, получавших терапию аналогом соматостатина, наиболее частым побочным эффектом явилась транзиторная гипергликемия, которая зарегистрирована у 22% больных. В группе пациентов, которым проводилась химиотерапия, гематологическая токсичность отмечена у 80% больных. Таким образом, результаты исследования показали, что комбинированная терапия с использованием аналога соматостатина, дексаметазона, аналога ЛГРГ или кастрации не уступает по эффективности химиотерапии, однако обладает меньшей токсичностью и лучше переносится больными.

C. Mitsiades и соавт. [9] оценили эффективность комбинированной терапии с использованием октреотида в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней в комбинации с дексаметазоном 4 мг в сут с последующим снижением дозы и зометой в дозе 4 мг 1 раз в 28 дней по сравнению с монотерапией зометой 4 мг 1 раз в 28 дней. В рандомизированное исследование включили 38 больных КРРПЖ, средний возраст которых составил 78,8±6,8 года. В группу комбинированного лечения вошли 20 больных, в группу монотерапии зометой — 18 пациентов. Результаты исследования показали, что комбинированная терапия с использованием октреотида была более эффективной, чем монотерапия зометой. Так, снижение уровня ПСА >50% от исходного уровня отмечено у 13 (65%) больных в группе комбинированной терапии и ни у одного пациента в группе монотерапии. Медиана безрецидивной выживаемости составила 7 мес в группе комбинированного лечения и 1 мес в группе больных, получавших терапию зометой (p<0,0001), медиана общей выживаемости — 12 и 9 мес (p=0,0027), медиана опухолеспецифической выживаемости — 16 и 9 мес (p=0,0005) соответственно. Медиана времени противоболевого эффекта была также достоверно больше в группе комбинированной терапии (>14 мес), чем в группе монотерапии зометой — 4 мес (p=0,00001).

В работе Б.Я. Алексеева и соавт. оценена эффективность октреотида в комбинации с дексаметазоном и кастрацией (хирургической или медикаментозной) у 75 больных КРРПЖ [10, 11]. Больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу включили 42 больных бессимптомным КРРПЖ, не получавших химиотерапию. Средний возраст больных этой группы составил 68,4±7,3 года, средний уровень ПСА — 123,5±201,1 нг/мл. Местно-распространенный РПЖ (Т3—4N0M0) диагностирован у 3 (7,2%) больных, лимфогенно-диссеминированный (N1M0) — у 4 (9,5%) и метастатический (N0—1M1) — у 35 (83,3%) пациентов. Во 2-ю группу включили 33 больных КРРПЖ с прогрессированием процесса после химиотерапии доцетакселом. Средний возраст больных этой группы составил 66,5±5,1 года, средний уровень ПСА — 415,1±795,2 нг/мл. Стадия Т3—4N0M0 верифицирована у 5 (15,1%) больных, N1M0 — у 2 (6,1%) и N0—1M1 — у 26 (78,8%) пациентов. Больные в обеих группах были сопоставимы по возрасту (p=0,2) и клинической стадии процесса (p>0,05). В группах наблюдались достоверные различия по уровню ПСА (p=0,0012). Больные в обеих группах получали пролонгированную форму октреотида 20 мг внутримышечно каждые 28 дней в комбинации с пероральным приемом дексаметазона 4 мг ежедневно (дозу дексаметазона снижали через 1 мес до 3 мг, через 2 мес до 2 мг и через 3 мес до 1 мг). Во всех случаях была продолжена андрогенная депривация (агонисты ЛГРГ или орхидэктомия). Больные получали терапию до прогрессирования (увеличение размера метастатических очагов или появление новых или три последовательных повышения уровня ПСА). Результаты исследования показали, что в группе больных, не получавших химиотерапию, в среднем проведено 7,2±3,1 (1—17) курсов терапии октреотидом. В группе больных после химиотерапии среднее количество курсов терапии октреотидом составило 5,7±3,1 (2—16). Медиана времени до прогрессирования составила 7 мес (2—13) и 5 мес (1—10) в группах соответственно (p=0,43). Снижение уровня ПСА ≥50% от исходного уровня отмечено у 14 (38,9%) и у 8 (26,7%) больных соответственно (p=0,29). У 6 (16,7%) больных, не получавших химиотерапию и у 2 (6,7%) после химиотерапии отмечено снижение уровня ПСА ≥80% (p=0,22). Медиана времени до биохимического прогрессирования составила 7 (2—13) мес у больных, не получавших химиотерапию и 5 (1—10) мес в группе пациентов после химиотерапии (p=0,43). Стабилизация заболевания (снижение уровня ПСА <50%) отмечена у 15 (41,7%) больных в 1-й группе и у 16 (53,3%) — во 2-й группе, а прогрессирование заболевания (рост ПСА) у 7 (19,4%) и 6 (20%) больных соответственно (p>0,05). Лечение больных октреотидом не сопровождалось какими-либо серьезными специфическими побочными токсическими реакциями. Преходящая гипергликемия отмечена только у 3 пациентов.

Таким образом, применение аналогов соматостатина у больных КРРПЖ является эффективным и безопасным методом терапии. Данный метод может быть применен как у больных, не получавших химиотерапии, так и у пациентов после системного цитотоксического лечения. Эффективность гормональной терапии аналогами соматостатина сопоставима с результатами химиотерапии при меньшей токсичности и лучшей переносимости проводимого лечения.