Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня считается одной из самых серьезных медицинских проблем среди мужского населения. В Европе РПЖ является наиболее распространенной злокачественной солидной опухолью, при которой заболеваемость составляет 214 случаев на 1000 мужчин, опережая рак легких и колоректальный рак [8]. В настоящее время в Европе РПЖ занимает второе место среди основных причин смерти мужчин от рака [13]. Более того, с 1985 г. наблюдается увеличение показателя летальности от РПЖ в большинстве стран, включая те страны и регионы, в которых его распространение не отмечено [22].
В 2008 г. в России зарегистрировано 22 129 новых случаев РПЖ, а в 2010 г. — 26 268. В 2010 г. 19% таких больных при первичном обращении уже имели отдаленные метастазы. Однако при общем снижении смертности от всех онкологических заболеваний отмечается увеличение смертности от РПЖ (в 1996 г. — 5 583 пациентов, в 2008 г. — 9 325 больных). РПЖ в структуре онкологической смертности занимает седьмое место, у мужчин — второе место [6].
РПЖ встречается чаще у пожилых мужчин. Следовательно, он представляет большую проблему в развитых странах, где процент пожилых мужчин выше. Риск обнаружения РПЖ возрастает ежегодно на 2—3%. Так, в развитых странах РПЖ составляет около 15% случаев рака, тогда как в развивающихся странах — 4% [20]. В России за последние 5 лет заболеваемость РПЖ выросла с 25,61 до 38,41 на 100 000 мужского населения. Прирост заболеваемости РПЖ в России за последние 5 лет составил 40,2%, а смертность увеличилась с 12,44 до 15,19 на 100 000 мужского населения [2, 6].
Известно, что более чем у 80% пациентов с распространенным РПЖ путем блокады андрогенов удается достичь стабилизации опухолевого процесса [3, 12]. Среднее время до прогрессирования после андрогенной депривации у этих больных составляет около 2 лет. Несмотря на кастрационный уровень тестостерона, почти у 80% этих больных в течение 12—18 мес наступает прогрессирование заболевания, но уже в форме кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ), [5, 7, 9]. Дальнейшее лечение имеет, как правило, симптоматический характер и включает применение наркотических анальгетиков, глюкокортикоидов, бисфосфонатов, паллиативной лучевой терапии на наиболее болезненные участки пораженной костной ткани, радиофармтерапии 153Sm или 89Sr [4, 24].
В основе формирования КРРПЖ лежит нарушение регуляции андрогенных рецепторов (АР). Измененные АР редко встречаются в опухолях, не подвергавшихся лечению, что позволяет говорить о влиянии гормональной терапии на появление изменений в АР. Большинство мутаций АР вызывает активацию их функции. К изменению структуры и функциональной активности наиболее часто приводят генные мутации АР, чаще всего в 4—8-м экзонах гена, кодирующих лигандсвязывающий домен, что делает возможным активацию АР другими лигандами (метаболитами стероидогенеза). Также возможны гиперактивация АР за счет стимуляции вспомогательными факторами транскрипции АР и лиганднезависимая активация АР различными факторами роста и цитокинами. В 1—2% случаев причиной изменения структуры АР является амплификация гена АР. Следует обратить особое внимание на то, что при лигандзависимом механизме активации АР такие изменения могут способствовать активации АР минимальными количествами андрогенов, например, синтезированными самой опухолью. Таким образом, опухоль стимулирует свой рост по интракринному механизму. Интракринный синтез андрогенов продолжается даже при кастрационном уровне тестостерона, поэтому крайне важным условием лечения КРРПЖ является подавление синтеза андрогенов до минимально возможного уровня [18, 19, 25].
КРРПЖ — одна из немногих сложных онкологических патологий, тактика лечения которой вызывает большие разногласия среди ученых и клиницистов всего мира. Связано это с тем, что эффективность большинства традиционных химиотерапевтических агентов при лечении КРРПЖ крайне низкая. С учетом современных разработок в области биологии КРРПЖ в последние годы созданы новые препараты, воздействующие на молекулярные механизмы роста опухоли. Эти препараты демонстрируют значительный терапевтический эффект, доказывают свою эффективность по повышению общей выживаемости и улучшению качества жизни пациентов, регрессии со стороны пораженных лимфатических узлов, стабилизации костных метастазов, снижению уровня простатспецифического антигена (ПСА). В связи с этим усилия исследователей всего мира направлены на поиск наиболее эффективных лекарственных комбинаций, которые смогли бы улучшить результаты лечения этой очень тяжелой категории больных [1, 14].
Одним из перспективных направлений в лечении КРРПЖ является назначение комбинированной терапии аналогами соматостатина (октреотид) и дексаметазоном. Соматостатин играет важную регуляторную роль в физиологическом контроле различных органов, в том числе простаты. Рецепторы соматостатина и его аналогов являются потенциальными мишенями при лечении РПЖ. Аналоги соматостатина, такие как октреотид, ингибируют рост РПЖ в эксперименте, оказывая непрямое антигормональное (за счет обратной связи) и прямое антимитотическое действие, связанные с ингибированием SSTR-2, -5 типов [21, 26].
Потенциальный противоопухолевый эффект аналогов соматостатина может быть связан с торможением клеточного роста и ангиогенеза в опухоли, а также с увеличением интенсивности апоптоза опухолевых клеток. Ингибирующие эффекты на клеточном опухолевом уровне, возможно, основаны на прямом действии, зависящем от экспрессии опухолью рецепторов к соматостатину, и непрямом, имеющем значение в регуляции нормальных клеток, экспрессирующих рецепторы к соматостатину.
Прямое действие — ингибирование внутриклеточных тирозинкиназ за счет связывания с рецепторами SSTR-2 и SSTR-5 и снижение пролиферации опухолевых клеток.
Непрямое действие является результатом ингибирования секреции факторов роста, таких как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) и трансформирующий фактор роста (TGF). IGF1 вырабатывается главным образом в печени и стромальных клетках простаты. До 90% IGF1 в крови связанно с протеином, связывающим инсулиноподобный фактор роста 3-го типа (IGFBP-3). Свободный IGF1, связываясь с соответствующими рецепторами, которые находятся на эпителиальных клетках простаты, стимулирует их рост и развитие. Под действием плазминогенного активатора класса урокиназ, который вырабатывается раковыми клетками простаты, и под действием ПСА происходит расщепление IGFBP-3. Это снижает аффинность IGFBP-3 для связывания с IGF1 и создает благоприятные условия для взаимодействия IGF1 с соответствующим рецептором, что приводит к дальнейшей прогрессии заболевания (C.S. Mitsiades и соавт., 2001). Назначение аналогов соматостатина уменьшает синтез IGF1 главным образом в печени (D. Le Roith и соавт., 2001). Назначение дексаметазона уменьшает биодоступность IGF1 в метастатические костные очаги (C. Reyes-Moreno и соавт., 1995; J. Boulanger и соавт., 1995).
Соматостатин — ингибирующий пептид с экзокринной, эндокринной, паракринной и аутокринной активностью (выделен в 1973 г). Он включает группу пептидов, содержащих 14 и 28 аминокислот. В настоящее время идентифицировано не менее 5 типов соматостатиновых рецепторов (SSTR-1—5), располагающихся на плазматической мембране клеток. Клетки ряда опухолей и их метастазы экспрессируют рецепторы соматостатина с высокой плотностью, существенно превышающей их плотность на клетках нормальных тканей. Наибольшая экспрессия соматостатиновых рецепторов (типы 2 и 5) наблюдается в нейроэндокринных клетках КРРПЖ. Нейроэндокринные клетки находятся в нормальной ткани предстательной железы и на всех стадиях РПЖ (рис. 1, на цв. вклейке).
Нейроэндокринные клетки не пролиферируют, не содержат андрогенных рецепторов, ПСА-негативны, секретируют множество нейропептидов, таких как хромогранин-А (рис. 2).
В настоящее время проведен ряд клинических исследований, которые показывали эффективность и безопасность применения аналогов соматостатина с дексаметазоном на фоне медикаментозной кастрации аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) у больных КРРПЖ.
M. Koutsilieris и соавт. у 11 больных КРРПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии трипторелином (3,75 мг), дексаметазоном и ланреотидом (30 мг). У 8 (72,7%) из 11 больных было зарегистрировано снижение уровня ПСА на 50% и более. Все больные отметили ослабление интенсивности болевого синдрома и улучшение соматического статуса. Общая выживаемость составила 18 мес, общая средняя продолжительность времени до прогрессирования — 7 мес.
M. Koutsilieris и соавт. [15] у 38 больных КРРПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии аналогом ГнРГ, дексаметазоном и октреотидом-депо (20 мг). У 33 (60,5%) из 38 больных отмечен клинический ответ (снижение уровня ПСА на 50% и более), стабилизация (прекращение роста уровня ПСА) и прогрессия болезни (рост уровня ПСА) отмечены у 9 (21%) и 7 (18,4%) больных соответственно. У 47,7% пациентов с клиническим ответом не зарегистрировано снижения уровня ПСА до нормального значения. Средняя продолжительность времени до достижения исходного уровня ПСА составила 12 мес, средняя продолжительность времени до прогрессирования была равна 7 мес, общая выживаемость составила 18 мес.
M.A. Dimopoulos и соавт. [11] в рандомизированном исследовании с участием 40 больных КРРПЖ сравнивали эффективность полихимиотерапии (эстрамустин, этопозид) с комбинированной терапией диферелином (3,75 мг), аналогом соматостатина ланреотидом (30 мг) и дексаметазоном. Снижение уровня ПСА на 50% и более зарегистрировано у 45 и 44% пациентов соответственно (р>0,05). Частичный клинический ответ на лечение составил 29 и 30% соответственно (р>0,05). Не отмечено значимых различий в изменениях соматического статуса и интенсивности болевого синдрома. С достоверно более высокой частотой в группе, получавшей химиотерапию, отмечали проявления гематологической токсичности (80% больных). Нарушение толерантности к глюкозе чаще развивалось среди пациентов, получавших гормонотерапию (22% больных). Общая выживаемость в первой группе составила 18,8 мес, во второй — 18 мес (р>0,05). Общая средняя продолжительность времени до прогрессирования была равна 6 и 4 мес соответственно, а среди пациентов, у которых на фоне лечения отмечено снижение уровня ПСА, — 8 и 7,7 мес соответственно (р>0,05). Авторы полагают, что новый вид комбинированного лечения с включением аналога ГнРГ, аналога соматостатина и дексаметазона имеет эффективность, аналогичную таковой при стандартной химиотерапии, но значительно лучше переносится больными.
F. Di Silverio и соавт. [10] в исследовании с участием 10 больных КРРПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии аналогом ГнРГ, этинилестрадиолом и ланреотидом (30 мг). У 9 (90%) из 10 больных отмечен объективный клинический ответ (снижение уровня ПСА на 50% и более). У 3 (30%) пациентов зарегистрировано снижение уровня ПСА до нормального значения. Все пациенты отметили ослабление интенсивности болевого синдрома и улучшение соматического статуса.
C.S. Mitsiades и соавт. [16] в рандомизированном исследовании с участием 38 больных кастрационно-резистентным метастатическим РПЖ сравнивали эффективность зометы (группа 1) в сочетании с применением октреотида-депо (20 мг) и дексаметазона и зометы (группа 2). Все пациенты получали аналоги ГнРГ. Клинический ответ на лечение (снижение уровня ПСА на 50% и более) имел место у 13 (65%) из 20 больных группы 1. В группе 2 снижение уровня ПСА не отмечено. Комбинированная терапия оказалась более эффективной.
Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Каприн А.Д., Аполихин О.И., Сивков А.В., Гафанов Р.А., Быстров С.В., Ощепков В.Н., Кешишев Н.Г., в 2010 г. опубликовали результаты исследования с участием 68 больных КРРПЖ. Оценивали эффективность комбинации октреотида-депо 20 мг с дексаметазоном у больных до первой линии химиотерапии (n=36) и у больных с прогрессированием опухоли после химиотерапии доцетакселом (n=30). Среднее количество курсов в 1-й группе — 6,8 (1—15), во 2-й группе — 5,9 (2—16). Снижение уровня ПСА>50 и >80% в 1-й группе составило соответственно 38,9 и 16,7%, во 2-й группе — 26,7 и 6,7% соответственно. Стабилизация уровня ПСА отмечена у 41,7 и 53,3% больных в 1-й и 2-й группах соответственно. Бóльший клинический эффект наблюдали у больных, ранее не получавших цитотоксическую терапию.
Ганов Д.И., Варламов С.А. в 2011 г. опубликовали результаты терапии по аналогичной схеме у 15 больных КРРПЖ. Снижение уровня ПСА отмечено у 60% больных, стабилизация — у 26,7%, прогрессирование — у 13,3%. Снижение градации боли отмечено у 80% больных. Общая средняя продолжительность времени до прогрессирования опухолевого процесса составила 8 мес. Следует отметить, что этот режим терапии отличает весьма удовлетворительная переносимость, отсутствие тяжелых токсических побочных эффектов. В связи с этим особенно оправдано применение данного режима у пожилых пациентов с отягощенным соматическим статусом.
Октреотид, в отличие от соматостатина, подавляет секрецию гормона роста в значительно большей степени, чем секрецию инсулина. Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи. Октреотид не оказывает существенного влияния на выраженность сахарного диабета, не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах. Применение октреотида-депо сопровождается меньшей частотой побочных эффектов, чем октреотида короткого действия. Причина — стабильная концентрация препарата в сыворотке крови.
Резюмируя, можно отметить, что при КРРПЖ стандартная андрогенная абляция вместе с аналогами соматостатина и дексаметазоном имеет приемлемый профиль переносимости и позволяет достичь объективного и паллиативного эффектов более чем в 50% случаев. Таким образом, применение аналогов соматостатина, его пролонгированных форм целесообразно в симптоматической и сопроводительной терапии, что открывает дополнительные возможности лекарственного лечения онкологических больных. В заключение необходимо отметить, что выход на рынок отечественного аналога соматостатина пролонгированного действия октреотида-депо производства компании ЗАО «Фарм-Синтез», значительно более доступного с точки зрения ценового фактора, существенно расширяет возможности применения аналогов соматостатина в практической онкологии.