Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин во всем мире. Число случаев смерти от данного заболевания в 2009 г. в России превысило 23 тыс. [1]. Адъювантная химиотерапия (АХТ) с использованием антрациклинсодержащих режимов стала стандартом лечения резектабельного РМЖ после 194 рандомизированных исследований, проведенных в 2005 г. группой EBCTCG, которые доказали их преимущество над безантрациклиновыми режимами и продемонстрировали снижение риска смерти на 38% у женщин моложе 50 лет и на 20% у женщин 50—79 лет при медиане наблюдения 15 лет [7].
Дальнейшее улучшение результатов лечения РМЖ I—III стадии стало возможным благодаря внедрению новых препаратов в схемы АХТ. В начале 90-х годов ХХ века в рандомизированных исследованиях, посвященных лечению генерализованного РМЖ, было показано, что использование препаратов таксанового ряда в монотерапии по крайней мере равноэффективно антрациклинсодержащим режимам, а комбинация таксанов с антрациклинами дает наиболее высокий уровень объективных ответов и в некоторых случаях увеличивает время до прогрессирования заболевания [6, 11]. Полученные результаты послужили основой для изучения эффективности лечебных комбинаций на основе таксановых производных, применяемых в адъювантном режиме.
В настоящее время известны данные нескольких десятков рандомизированных исследований, в которых сравнивали результаты лечения более 30 тыс. пациенток, получавших в качестве адъювантного воздействия химиотерапию на базе антрациклинов с добавлением препаратов таксанового ряда. Группой сравнения служили нетаксановые комбинации. В большинстве исследований получены положительные результаты в виде статистически значимого улучшения безрецидивной выживаемости. Однако только в 4 исследованиях удалось достичь достоверного увеличения общей выживаемости (см. таблицу).
В одной из наиболее ранних работ С. Hendersen и соавт. (CALGB) 9344 пациенткам после хирургического этапа лечения проводили АХТ по схеме АСР с введением одной из трех дозировок доксорубицина (60, 75 или 90 мг/м2) с последующим добавлением паклитаксела 175 мг/м2 или без него. Проведение 4 курсов АС сопровождалось более частыми явлениями гематологической токсичности по сравнению с монотерапией паклитакселом. Однако введение паклитаксела ассоциировалось с реакцией гиперчувствительности в 6% случаев, в том числе с развитием анафилактического шока у 4 пациенток и летальным исходом у одной из них.
При оценке результатов лечения отмечено снижение риска рецидива и смерти на 17% (р=0,0011) и 18% (р=0,0098) соответственно в пользу группы паклитаксела. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 70% против 65%, общая выживаемость — 80% против 77% соответственно. При анализе безрецидивной выживаемости в зависимости от рецепторного статуса опухоли в случае экспрессии эстрогеновых рецепторов (ER+) положительный результат от добавления паклитаксела в схему АХТ оказался менее выраженным (HR=0,91) по сравнению с (ЕR-)-опухолями (HR=0,72) [14].
В исследование PACS 01 с 1997 по 2000 г. включено 1999 пациенток с резектабельным РМЖ, которые после оперативного вмешательства были рандомизированы на 2 группы: в 1-й группе проводили 6 курсов АХТ по схеме FEC, во 2-й группе — 3 курса FEC с последующим проведением 3 курсов монотерапии доцетакселом. В данной работе также отмечено преимущество по показателям выживаемости в группе больных, леченных по двум последовательным лечебным режимам. Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 78,4% против 73,2%, общая выживаемость — 90,7% против 86,7% соответственно. При анализе подгрупп пациенток в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов оказалось, что статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости при добавлении доцетаксела наблюдали только в случае вовлечения 1—3 лимфатических узлов HR=0,75 (р=0,04). При более распространенном процессе результаты оказались недостоверными — HR=0,83 (р=0,12) [25].
Аналогичные данные получены в исследовании BCIRG 001, в котором одна группа пациенток получала стандартный режим FAC, а другая — режим с включением доцетаксела. При анализе всей когорты больных зарегистрировано улучшение как общей, так и безрецидивной выживаемости (HR=0,70 и 0,72). Однако в подгруппе пациенток с вовлечением 4 лимфатических узлов и более различия безрецидивной выживаемости в зависимости от схемы АХТ оказались слабовыраженными (HR=0,83) и не являлись достоверными [19].
Следует отметить, что в работах PACS 01 и BCIRG 001 не наблюдали разницу в результатах лечения в зависимости от гормонального статуса опухоли.
Работа американских авторов USO 9735, объединившая более 1000 больных, продемонстрировала улучшение как безрецидивной, так и общей выживаемости при включении в схемы АХТ доцетаксела. Пациенткам с резектабельным РМЖ после хирургического этапа проводили 4 курса АХТ по одной из схем: доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2 каждые 3 нед или доцетаксел 75 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2. При медиане наблюдения 7 лет безрецидивная выживаемость составила 81% против 75% в пользу исследуемого режима, общая выживаемость — 87% против 82%. Взаимосвязь между экспрессией гормональных рецепторов, HER-2/neu, возрастом пациенток и эффективностью лечения не выявлена. Гематологическая токсичность (анемия III—IV степени и фебрильная нейтропения) была в 2 раза выше у пациенток из группы доцетаксела и чаще развивалась в возрасте более 65 лет [17].
Приведенные исследования показали улучшение отдаленных результатов лечения пациенток с ранним РМЖ при проведении таксансодержащей химиотерапии. Однако существуют работы, не продемонстрировавшие никакого преимущества данной группы препаратов в адъювантном режиме.
Так, в американском исследовании ECOG 2197 пациенткам при T1-3N0-1M0 проводили АХТ по одной из альтернативных схем (АС против AT). При медиане наблюдения 79,5 мес различия показателей безрецидивной (85% в обеих группах) и общей выживаемости (91% против 92%) получены не были. При этом следует отметить тот факт, что при анализе факторов риска в случае (ER-)-опухолей зарегистрирована тенденция к улучшению показателей выживаемости в пользу режима с добавлением доцетаксела [13].
В наиболее крупном исследовании TACT, включавшем 4162 пациентки, также не отмечены преимущества таксансодержащей химиотерапии по сравнению с антрациклиновыми режимами. Показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости между группами практически не отличались и составили 75,6% против 74,3% и 82,5% против 83,0% соответственно. Однако в свете последних исследований, связанных с молекулярной классификацией РМЖ, при ретроспективном анализе оказалось, что при выделении подгруппы пациенток c (ER-/HER2+)-опухолями наблюдали значимое улучшение безрецидивной выживаемости (HR=0,70) при проведении таксансодержащей АХТ [8].
В метаанализе 2008 г. M. de Laurentiis и соавт. проанализировали результаты лечения 22 903 пациенток из 13 рандомизированных исследований и получили положительные результаты в виде улучшения как безрецидивной (HR=0,83; р<0,00001), так и общей выживаемости (HR=0,85; p<0,00001) (см. рисунок)
При анализе отдельных подгрупп пациенток снижение риска рецидива не зависело от типа использованного препарата (паклитаксел против доцетаксела), режима введения (параллельное против последовательного), экспрессии гормональных рецепторов и HER-2/neu, количества пораженных лимфатических узлов и возраста больных.
Однако авторы метаанализа отмечают, что делать окончательные выводы можно будет только после проведения прямых сравнительных исследований.
В метаанализе 2009 г. L. Bedard и соавт. приходят к выводу, что изолированное определение статуса ER и HER-2/neu не коррелирует с прогнозом эффективности таксансодержащей АХТ. Только комбинация данных признаков, которые являются суррогатными маркерами молекулярных подтипов РМЖ (люминальные типы А и В, базальный и HER2-тип), может помочь выделить пациенток, которые получат наибольший положительный эффект вследствие включения таксанов в схемы АХТ [24].
Так, в ряде исследований показано, что люминальный тип А опухоли (ER+/HER2-) коррелирует с низким риском рецидива и является наименее чувствительным к химиотерапии. В то же время люминальный тип В (ER+/HER2+) характеризуется высокой скоростью пролиферации и поэтому более чувствителен к воздействию цитостатиков. При этом наибольшую эффективность химиотерапии отмечают при базальном (ER-/HER2-) и HER2-типах (ER-/HER2+) РМЖ [9].
К сожалению, в большинстве проведенных работ невозможно выполнить подобный анализ в связи с отсутствием необходимых данных. Однако в исследовании PACS 01 при ретроспективном анализе удалось показать, что наибольшую эффективность АХТ с включением доцетаксела наблюдали у пациенток с базальным типом опухоли, за признаки которой принимали отсутствие экспрессии ER/PR-рецепторов и HER-2/neu [15].
Таким образом, обобщая результаты проведенных исследований, можно отметить, что использование препаратов таксанового ряда привело к весьма скромному улучшению отдаленных результатов лечения РМЖ I—III стадии. Однако очевидно, что существует определенная группа больных, которые могут получить наибольший положительный эффект от данного вида лечения. Выделение таких больных на основании дальнейшего изучения всех доступных факторов прогноза, в том числе молекулярных особенностей каждой опухоли, является важнейшей задачей клиницистов, на которой необходимо сосредоточить внимание в последующих исследованиях.