Автор:
Екатерина Юрьевна Нужная,
врач-генетик ФГБНУ «МГНЦ»
Планирование беременности. Взгляд врача-генетика
Врач первичного звена (терапевт, акушер-гинеколог или врач общей практики) – первый специалист, к которому обращается женщина при планировании беременности. Именно поэтому этим специалистам важно быть хорошо информированными о наследственных заболеваниях, принципах оценки генетических рисков и возможностях их современной диагностики. Необходимо собрать семейный и репродуктивный анамнез, оценить показания к генетическому обследованию, при необходимости направить пару к специалисту, объяснить значимость профилактики генетических заболеваний и поддержать информированный выбор пациента. Направление к врачу-генетику следует рассматривать как первоочередный шаг (еще до посещения акушера-гинеколога), особенно если в анамнезе пары имеются случаи тяжелых наследственных заболеваний, родственные браки или известные генетические риски.
Согласно приказу Минздрава России от 25 октября 2024 года №572н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при планировании беременности (на предгравидарном этапе) (диагностика и лечение)» [1], консультация врача-генетика входит в перечень первичных мероприятий при подготовке к беременности. Медико-генетическое консультирование в России организовано на трех уровнях: федеральном (научные учреждения и национальные медицинские исследовательские центры), региональном (медико-генетические консультации и отделения в областных клинических больницах, перинатальных центрах), а также в учреждениях первичного звена (поликлиниках и женских консультациях), где осуществляется первичная оценка рисков и выдается направление на кариотипирование или к врачу-генетику.
В этой статье я бы хотела поделиться тем, как выглядит работа генетика на этапе планирования беременности и на что она направлена.
Оценка рисков развития пороков внутренних органов
Одной из важных задач любого специалиста, к которому обращается пара (чаще женщина), планирующая беременность, – оценка факторов риска развития у плода пороков внутренних органов. В ходе консультации необходимо тщательно собрать анамнез о наличии семейной истории (родственники с установленным наследственным заболеванием, привычное невынашивание в семье, частые выкидыши, мертворождения, рождения детей с тяжелой патологией, несовместимой с жизнью, родственные браки). Любая из этих причин служит поводом для направления к генетику.
При сборе анамнеза врачу первичного звена важно оценить наличие хронических заболеваний, которые могут повышать риск развития пороков внутренних органов.
1. Сахарный диабет матери ассоциирован с диабетической эмбриопатией, которая может проявляться врожденными пороками сердца, дефектами нервной трубки, синдромом каудальной регрессии, расщелиной верхнего неба, атрезией кишечника. Кроме того, возможна диабетическая фетопатия, включающая макросомию, неонатальную гипогликемию, гипертрофическую кардиомиопатию, респираторный дистресс-синдром. Механизм тератогенного действия связан с гипергликемией, которая ингибирует мио-инозитол, играющий ключевую роль в эмбриогенезе.
2. Эпилепсия и прием противоэпилептических препаратов (вальпроаты, карбамазепин и другие) сопряжены с высоким риском развития тяжелых пороков центральной нервной системы (ЦНС) и опорно-двигательного аппарата у плода (анэнцефалия, дефекты конечностей и прочее).
3. При сборе анамнеза врачу первичного звена необходимо уточнить, какие препараты, в том числе биологически активные добавки (БАД), принимает пациентка. Гипервитаминоз витамина A и дефицит фолиевой кислоты являются причинами тяжелых дефектов нервной трубки (ДНТ) либо недостаточного ее смыкания (spina bifida). Прием фолиевой кислоты 400–800 мкг/сут минимум за 1 месяц до планируемого зачатия / отмена витамина А, а также других производных ретиноевой кислоты (включая изотретиноин) снижает риск развития ДНТ на 70% и более [2].
4. Инфекционные заболевания, перенесенные во время беременности, обладают выраженным тератогенным эффектом, особенно при инфицировании в первом триместре. Краснуха опасна поражением сердца, мозга, слуха и зрения. Ветряная оспа увеличивает риск выкидыша и нарушений развития ЦНС. Корь может вызвать осложнения у матери и плода. Цитомегаловирус и токсоплазмоз нередко приводят к поражениям мозга, органов чувств и тяжелым неврологическим последствиям. Для снижения риска инфицирования необходимо оценить иммунный статус пациентки: антитела IgG к вирусу краснухи и кори, антитела IgG к вирусу Varicella-zoster. В случае отсутствия антител необходима вакцинация живыми вакцинами с отсрочкой наступления беременности на 1–2 месяца.
Генетические тесты при планировании беременности
Какие нужны?
При наличии отягощенного семейного или личного анамнеза в отношении тромбозов рекомендовано тестирование только клинически значимых вариантов в генах F5, F2, PROC, SERPINE1. Для выбора оптимального тестирования рекомендована консультация гематолога или врача-генетика [3].
Какие не нужны?
Ранее генетический анализ мутаций в гене MTHFR (в частности, C677T и A1298C) широко использовался при оценке тромбофилий и привычного невынашивания беременности, исходя из предположения, что снижение активности фермента нарушает фолатный обмен, повышает уровень гомоцистеина и тем самым увеличивает риск развития нарушений эмбриогенеза. Однако накопленные клинические и эпидемиологические данные показали, что гомозиготные варианты MTHFR не ассоциированы с повышенным риском развития тромбозов или потерь беременности при нормальном уровне гомоцистеина. У большинства носителей данных полиморфизмов концентрация гомоцистеина остается в пределах нормы при сбалансированном питании. Кроме того, отсутствуют убедительные доказательства, что определение генотипа MTHFR влияет на тактику ведения или улучшает исходы беременности. В связи с этим клиническую значимость имеет не сам полиморфизм, а уровень гомоцистеина в плазме. Международные ассоциации (Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) [4], Национальное общество генетических консультантов (NSGC), Американский колледж медицинской генетики и геномики (ACMG) [5], Американское общество репродуктивной медицины (ASRM) [6]) не рекомендуют проводить оценку полиморфизмов гена MTHFR для оценки риска развития тромбозов, корректировки формы и дозировки фолиевой кислоты, а также для оценки осложнений беременности.
Оценка рисков развития хромосомной патологии
Одним из наиболее частых наследственных заболеваний, связанных с аномалией хромосом, является синдром Дауна: распространенность в мире составляет от 1:400 до 1:1500, в среднем – 1:700 [7]. В 92–95% случаев причиной синдрома является полная трисомия по 21-й хромосоме, что приводит к избытку генетического материала и развитию заболевания.
Причина развития заболевания возникает еще до зачатия – в процессе мейоза при формировании гамет (яйцеклеток или сперматозоидов). В норме хромосомы равномерно распределяются между формирующимися половыми клетками. В случае ошибки две копии 21-й хромосомы попадают в одну гамету. После оплодотворения образуется зигота с трисомией – набором из 47 хромосом, среди которых три копии 21-й хромосомы. У человека в норме кариотип состоит из 46 хромосом (46, XX – женский; 46, XY – мужской). При синдроме Дауна кариотип имеет вид 47, XY,+21 или 47, XX,+21 (рис. 1).
Рис. 1. Кариотип пациента мужского пола с синдромом Дауна
Вероятность возникновения данной патологии возрастает с возрастом матери. Согласно эпидемиологическим данным, в возрасте 25–30 лет риск составляет менее 1:1400 и 1:1000 соответственно, к 35 годам увеличивается до 1:350, к 42 – до 1:60, а в 49 лет – до 1:12 [8].
Важно помнить, что в нашей стране, как и во всем мире, набирает обороты отложенное материнство, заключающееся в криоконсервации ооцитов, что позволяет существенно снизить риск развития хромосомных аномалий у плода. Врачам первичного звена (терапевтам, семейным врачам, акушерам-гинекологам) важно знать о подобных возможностях, чтобы вовремя информировать пациенток и направлять их к специалистам.
По данным ряда исследований, до 80% детей с синдромом Дауна рождаются у женщин моложе 30 лет, что свидетельствует о наличии возрастонезависимых механизмов возникновения патологии [9]. До 3–4% случаев синдрома Дауна обусловлены транслокационной формой, при которой лишний фрагмент 21-й хромосомы входит в состав сбалансированной хромосомной перестройки (чаще всего робертсоновской транслокации) [10]. Робертсоновская транслокация возникает между двумя акроцентрическими хромосомами (13, 14, 15, 21, 22) и относится в группе сбалансированных. В результате перестройки негомологичные хромосомы, например 14;21, обмениваются своими участками, в результате чего одна 21-я хромосома присоединяется к 14-й, образуя робертсоновскую транслокацию (рис. 2).
Рис. 2. Нормальное строение акроцентрических хромосом (14;21) слева и робертсоновская транслокация справа
Носители робертсоновской транслокации имеют кариотип 45, XX, rob(14;21) или 45, XY, rob(14;21), однако они не болеют и внешне совершенно здоровы, так как хромосомы лишь поменялись местами, при этом общий генетический материал не изменяется. Частота носительства такой перестройки в популяции составляет 1:1000 [11].
Носители такой перестройки могут испытывать трудности с деторождением, привычным невынашиванием, а также рождением детей с хромосомной патологией, в том числе синдромом Дауна (риск до 10–15%; риск при носительстве у матери выше, чем у отца). На рис. 3 подробно показано, что во время сперматогенеза/оогенеза при данной перестройке образуется 6 типов гамет.
Рис. 3. Типы гамет у носителя робертсоновской транслокации
Особую клиническую значимость имеет транслокация между двумя 21-ми хромосомами (t(21;21)). Она встречается реже, чем (t(14;21)), однако во время образования половых клеток будет всегда передаваться только «сдвоенная 21-я хромосома», и риск рождения ребенка с синдромом Дауна приближается к 100%. Таким пациентам необходимо знать о своих репродуктивных рисках, чтобы предотвратить рождение больного ребенка. К сожалению, зачастую пациенты узнают о своих риска только после рождения больного ребенка.
Синдром Дауна – лишь один из возможных исходов у носителей робертсоновской транслокации (t(13;14)), (t(14;21)), (t(21;21)). Дополнительно может отмечаться невынашивание, бесплодие, синдром Патау, мертворождения и т. д.
Помимо робертсоновской транслокации есть другие типы сбалансированных перестроек (затрагивающие другие, не акроцентрические хромосомы), которые встречаются часто (1:200 в популяции) и приводят к повышенному риску развития бесплодия, невынашивания беременности, мертворождений и рождения ребенка с тяжелым наследственным заболеванием [12].
Единственный способ выявить данные перестройки и профилактировать рождение больного ребенка – проведение кариотипа, которое рекомендуется при репродуктивных потерях (два и более выкидыша), бесплодии, перед применением вспомогательных репродуктивных технологий (Приказ Минздрава России №803н), а также при планировании беременности, если имеются факторы риска или желание исключить возможные генетические причины. При выявлении любого отклонения от нормы необходима консультация генетика с расчетом индивидуального риска и обсуждением возможных репродуктивных стратегий, включая преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ-A) при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО).
Оценка риска развития моногенной наследственной патологии
Одним из наиболее частых и наглядных примеров моногенных наследственных заболеваний является спинальная мышечная атрофия (СМА). Это тяжелое наследственное нейромышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, при котором происходит прогрессирующее поражение мотонейронов спинного мозга, приводящее к мышечной слабости и атрофии. Основной причиной СМА является гомозиготная делеция экзона 7 гена SMN1, то есть отсутствие обеих копий гена. При этом родители такого ребенка, как правило, являются гетерозиготными здоровыми носителями (по аналогии с робертсоновской транслокацией), у которых делеция присутствует только на одной копии гена SMN1. На рис. 4 подробно представлена схема передачи мутации при аутосомно-рецессивном типе наследования. Согласно данным МГНЦ, частота носительства делеции 7-го экзона гена SMN1 среди здорового населения составляет 1:36, что расценивается как очень высокая [13]. То есть вероятность того, что 2 человека с подобным генетическим дефектом встретятся и образуют пару, – очень высокая.
Рис. 4. Аутосомно-рецессивный тип наследования
Другими примерами частых наследственных заболеваний с таким же типом наследования является муковисцидоз, фенилкетонурия, наследственные формы глухоты и др. Эти нозологии, как и ряд других частых наследственных заболеваний, в настоящее время входят в расширенный неонатальный скрининг. Однако важно понимать, что целью неонатального скрининга является выявление заболевания после рождения и максимально раннее начало терапии, тогда как оценка носительства служит профилактической мерой на этапе планирования беременности, направленной на снижение риска рождения больного ребенка.
Генетические тесты для подготовки к беременности
Отдельно следует выделить заболевания с X-сцепленным рецессивным типом наследования, к числу которых относятся, например, миодистрофии Дюшенна и Беккера. Эти нозологии обусловлены мутациями в гене DMD, кодирующем белок дистрофин, и проявляются преимущественно у мальчиков, унаследовавших мутантную Х-хромосому от матери-носительницы. Заболевания данной группы характеризуются прогрессирующей мышечной слабостью, поражением сердечной мышцы и высокой инвалидизацией. Другим примером X-сцепленного заболевания является гемофилия.
Преконцепционный скрининг
В настоящее время выделены сотни заболеваний с аутосомно-рецессивным и X-сцепленным типом наследования, на которые рекомендуется проводить преконцепционный скрининг – генетический тест на носительство наследственных заболеваний.
Большинство из этих заболеваний манифестируют в детском возрасте, могут протекать тяжело, быть несовместимыми с жизнью или приводить к выраженной инвалидизации. Такие пациенты составляют самую большую долю обращений за медико-генетической помощью. К сожалению, в ряде случаев информация о носительстве выявляется уже после рождения больного ребенка, что сопровождается тяжелой психологической травмой. Клинические генетики, осуществляющие медико-генетическое консультирование, нередко слышат от родителей: «Почему никто из наших врачей не рассказал, что существует возможность пройти такое обследование заранее? Мы бы обязательно его сделали!»
Согласно рекомендациям ACMG, всем парам, планирующим беременность, показан скрининг на носительство заболеваний, частота которых ≥1:200, вне зависимости от этнической принадлежности (включая заболевания с X-сцепленным типом наследования). Если в анамнезе пары имеются родственные браки, рекомендуется расширить панели, включив заболевания с частотой <1:200 [14].
В лабораториях Российской Федерации тесты на носительство доступны в рамках программ подготовки к беременности. Одним из оптимальных вариантов для женщин считается тест «Экзом плюс», включающий полноэкзомное секвенирование с анализом делеций и дупликаций гена DMD, а также тест на ломкую X-хромосому.
Мужчинам показано аналогичное исследование, за исключением анализа заболеваний с Х-сцепленным типом наследования. Следует учитывать, что наполнение панелей носительства варьирует между лабораториями, поэтому перед проведением тестирования рекомендуется консультация врача-генетика для индивидуального подбора оптимального объема исследования.
Если у обоих супругов выявлены мутации в одном и том же гене, риск рождения ребенка с наследственным заболеванием составляет 25% при каждой беременности, что в медицинской генетике расценивается как высокий риск. Однако при своевременном выявлении носительства этот риск может быть значительно снижен благодаря современным методам репродуктивной медицины. После генетического консультирования подбирается оптимальная репродуктивная стратегия, включающая:
– ЭКО с преимплантационной генетической диагностикой (ПГТ-M);
– пренатальную диагностику – хорионбиопсию (на 10–12-й неделе) или амниоцентез (на 15–17-й неделе);
– использование донорского генетического материала (спермы или яйцеклеток).
Памятка для врача первичного звена
Генетическое консультирование является первоочередным, особенно при отягощенном анамнезе, родственных браках, выкидышах, мертворождениях. Консультация генетика входит в стандарт помощи при планировании беременности (Приказ Минздрава России №572н).
Что важно сделать на приеме
Собрать семейный и репродуктивный анамнез: выкидыши, наследственные болезни, мертворождения.
Оценить хронические заболевания пациентки: сахарный диабет, эпилепсия и т. д.
Уточнить прием БАД/лекарств: отмена ретиноидов, контроль уровня витамина А.
Назначить фолиевую кислоту по 400–800 мкг/сут за 1 месяц до зачатия (снижает риск развития ДНТ на 70%).
Оценить иммунитет к краснухе, кори, ветрянке (IgG); при отсутствии – вакцинация за 1–2 месяца до зачатия.
Рекомендованные виды генетических тестов
Скрининг на носительство частых заболеваний (если частота ≥1:200) + обследование на заболевания с Х-сцепленным типом наследования (например, миодистрофия Дюшенна). Скрининг необходимо пройти обоим супругам.
Кариотип – рекомендован всем парам, планирующим беременность (обоим супругам), в связи с высокой частотой носительства сбалансированных перестроек.
Генетические тесты, использование которых не рекомендуется
Не рекомендовано тестирование полиморфизмов гена MTHFR: результат не влияет на тактику ведения и дозу фолиевой кислоты.
Риск рождения ребенка с наследственной патологией (хромосомной, моногенной) в случае его высокой вероятности можно значительно снизить, используя современные репродуктивные технологии. Консультация врача-генетика необходима для оценки полученных результатов и выбора оптимальной репродуктивной стратегии.
