Малые сосуды – большие проблемы

Церебральная болезнь малых сосудов

Церебральная болезнь малых сосудов (ЦБМС; англ. Cerebral Small Vessel Disease, CSVD) является часто встречающимся патологическим процессом в ангионеврологии и принимает участие в процессах старения, возникновения инсульта и деменции. Клиническое значение данной патологии в том, что в зависимости от локализации и протяженности нарушений циркуляции крови в сосудах малого диаметра создаются большие проблемы для нормальной работы мозга, становясь причиной развития четверти всех ишемических инсультов, одной из причин внутримозговых кровоизлияний, геморрагических осложнений антитромботической терапии и системного тромболизиса. ЦБМС связана с когнитивными и аффективными нарушениями, постуральными и тазовыми расстройствами. Кроме того, ЦБМС считается наиболее важным фактором развития сосудистой деменции и тяжелого течения болезни Альцгеймера.

Больные есть, болезни нет

ЦБМС не нужно искать в МКБ-10 (Международная классификация болезней 10-го пересмотра), в МКБ-11 ее тоже не найдем. ЦБМС – это не нозологическая форма, а термин, используемый в зарубежной литературе более 10 последних лет, характеризующий различные патологические состояния и механизмы, в результате прогрессирования которых происходит поражение мелких сосудов в сером и белом веществе головного мозга, что усугубляет морфологические проявления, и применяемый для описания не только клинических, нейропсихологических, но и нейровизуализационных синдромов [1].

Ветки тополей

Малые церебральные кровеносные сосуды включают артериолы, капилляры и венулы размером <2 мм в диаметре, чаще всего от 50 до 400 мкм, кровоснабжая глубокое серое, подкорковое белое вещество и в меньшей степени корковое серое вещество, юкстакортикальное белое вещество и лептоменингеальную оболочку. Малые церебральные сосуды классически находятся в базальных ганглиях, таламусе, мосту, подкорковых трактах белого вещества в месте расположения лентикулостриарных (перфорантных) ветвей передней и средней мозговых артерий и парамедианных ветвей базилярной артерии. Каждый микрососуд кровоснабжает отдельную территорию с минимальным присущим перекрытием или анастомозом с соседними сосудами, напоминая ветви тополей. Как поверхностные, так и глубокие артериолы представляют собой конечные ветви и имеют весьма ограниченные коллатерали. Более того, глубокая и поверхностная системы перфорантов не соединяются, а лишь встречаются в пограничной зоне вокруг боковых желудочков (рис. 1).

Рис. 1. Малые артерии церебральной сосудистой сети и их территории в корковом и белом веществе мозга [2]

Примечание. 1 – корковые ветви трех церебральных артерий в полушарии мозга; 2 – пиальные артериолы, которые снабжают глубокое белое вещество и 2.1 – их короткие ветви; 3 – передние хориоидальные артерии, которые разветвляются на субэпендимальные артерии; 4 – артериолы субэпендимального уровня; 5 – таламические и лентикулостриарные перфорирующие ветви средней мозговой артерии, которые снабжают базальные ганглии.

Церебральные малые сосуды имеют уникальную связь с соседними клетками в паренхиме мозга, выступая в качестве важного компонента нейроваскулярной единицы, состоящей из нейронов, эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток сосудов, перицитов, астроцитов и других микроглиальных клеток. Благодаря множеству внутриклеточных и внеклеточных сигнальных путей эти клетки, регулируя мозговой кровоток, составляют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), способствуют основной нейрональной активности и удаляют побочные продукты метаболизма, которые представляют угрозу нормальным клеточным функциям.

ЦБМС значительно преобладает у лиц старше 60 лет и в большинстве случаев в начале заболевания протекает бессимптомно. С развитием и внедрением в клиническую практику метода магнитно-резонансной томографии (МРТ) появилась возможность визуализации изменений в веществе головного мозга. Признаки ЦБМС обычно наблюдаются при нейровизуализационных исследованиях у пожилых людей, и когда-то считалось, что это нормальная картина, выявляемая при исследовании методами лучевой диагностики.

В 2013 году группа исследователей опубликовала консенсус по классификации поражений, выявляемых при МРТ, и предложила стандарты сосудистых изменений при нейровизуализации – STRIVE (STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging) [3].

Основными проявлениями ЦБМС по классификации STRIVE являются лакунарные инфаркты, лакуны, гиперинтенсивность белого вещества, расширение периваскулярных пространств, церебральные микроинфаркты, а также внутримозговые кровоизлияния, церебральные микрокровоизлияния и корковый поверхностный сидероз (рис. 2).

Рис. 2. Нейровизуализационная классификация ЦБМС на основе классификации STRIVE [2]

Примечание. Стрелки: A – недавний небольшой субкортикальный инфаркт на МРТ DWI; B – лакуна на МРТ FLAIR; C – белковые гематомы на МРТ FLAIR; D – периваскулярные пространства на МРТ T1; E – церебральные микрокровоизлияния на МРТ T2*-GRE.

Патогенез церебральной болезни малых сосудов

Несмотря на растущие знания, основной патологический механизм ЦБМС остается спорным. Обсуждается влияние артериальной гипертензии (АГ) и возраста. Считается, что пожилой возраст и наличие хронической АГ снижают способность к ауторегуляции мозгового кровотока в ответ на различные уровни системного артериального давления (АД), с этим связаны повышенная скорость и пульсация потока в церебральных артериолах [4]. Гемодинамические изменения приводят к повреждению эндотелия в ГЭБ и изменяют его проницаемость [5], что является одной из основных особенностей ЦБМС [6].

В патогенезе ЦБМС вследствие имеющихся сосудистых факторов риска развивается хроническая церебральная гипоперфузия и последующая гипоксия, которые провоцируют окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию, воспаление и протеинопатию. Окислительный стресс повреждает ГЭБ за счет митохондриальной дисфункции и избыточной продукции свободных радикалов, за которыми следует эксайтотоксичность, измененный метаболизм железа, воспалительные реакции в нейроваскулярных единицах [7]. При эндотелиальной дисфункции и повышении проницаемости ГЭБ происходит миграция клеток периферической крови и иммунных комплексов в паренхиму мозга, что вызывает активацию микроглии и нейровоспаление. Одновременно нарушение функции глимфатической системы приводит к нарушению дренажа интерстициальной жидкости и усугубляет накопление в мозге белковых/клеточных остатков, что в конечном итоге приводит к нейродегенерации и когнитивным нарушениям (КН), связанным с ЦБМС [8].

Таким образом, гипоперфузия, окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, повышенная проницаемость ГЭБ и нейровоспаление считаются основными механизмами развития и прогрессирования ЦБМС.

В последние годы появилось все больше доказательств, что ЦБМС – наследуемое генетическое заболевание, особенно среди пациентов с ранним началом и у молодых пациентов с инсультом [9]. В результате недавних полногеномных исследований и изучения генов-кандидатов установлено, что лакунарный инфаркт при ЦБМС ассоциирован с локусами 16q24.2, недолевые внутримозговые кровоизлияния (ВМК) – с 1q22, гиперинтенсивность белого вещества – с 6p25. В развитии спорадической ЦБМС принимают участие генетические варианты, которые ранее считались ассоциированными с семейными формами ЦБМС, а гетерогенные мутации при рецессивных формах моногенных вариантов ЦБМС (HTRA1) клинически манифестируют в позднем возрасте.

Классификация и основные типы ЦБМС

Современные достижения в понимании патогенеза ЦБМС, основанные на клинико-патологических работах и сопряженные с активным развитием МРТ, позволили классифицировать ЦБМС на 6 типов [1]:

1. Спорадическая неамилоидная микроангиопатия (СНАМА).

2. Спорадическая и наследственная церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА).

3. Наследственная (врожденная) БМС – церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией: CADASIL (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией), CARASIL (церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией), MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами), болезнь Фабри (БФ), ЦБМС на фоне мутации гена COL4A1 и др.

4. Воспалительная и иммуноопосредованная БМС (васкулиты, инфекции).

5. Венозный коллагеноз.

6. Другие варианты.

Спорадическая неамилоидная микроангиопатия (СНАМА)

Наиболее распространенный вариант ЦБМС. Имеет возраст-ассоциированный характер и развивается под влиянием атеросклероза, АГ, сахарного диабета (СД), а также воздействием других сердечно-сосудистых факторов риска. Роль традиционных сосудистых факторов риска в развитии ЦБМС остается противоречивой, у части пациентов болезнь развивается без АГ [10].

В зависимости от комбинации сердечно-сосудистых факторов риска и генетических механизмов преобладают ишемические или геморрагические проявления. Клинические варианты СНАМА гетерогенны и включают как острые цереброваскулярные события (лакунарный инфаркт, ВМК), так и синдромы, характеризующиеся хроническим, зачастую прогрессирующим течением (сосудистые КН, постуральные нарушения, депрессию и тазовые расстройства).

Среди сосудистых причин развития деменции свое место занимает прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия (болезнь Бинсвангера) – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, клинико-морфологическим выражением которого является субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия, приводящая в конечном итоге к деменции и протекающая с эпизодами острого развития очаговой симптоматики или с прогрессирующими неврологическими расстройствами, связанными с поражением белого вещества полушарий головного мозга. Первая публикация, в 1894 году, с описанием и обоснованием механизмов развития сосудистой деменции была представлена немецко-австрийским неврологом и психиатром Отто Бинсвангером. Одним из первых, кто детально изучил полученные им результаты и выводы, был его ученик – А. Альцгеймер, который и ввел в медицинский лексикон эпонимический термин «болезнь Бинсвангера». Синоним болезни Бинсвангера – термин «подкорковая артериосклеротическая энцефалопатия» – впервые был использован в 1962 году, а в 1974 году начал использоваться термин «многоинфарктная деменция», являющийся более широким понятием сосудистой деменции, включающим как деменцию Бинсвангера, так и деменцию, возникающую в результате повторных тромботических и эмболических инфарктов головного мозга.

Главным предрасполагающим фактором развития болезни Бинсвангера является АГ (примерно в 95–98% всех случаев). Также причинами заболевания могут быть амилоидная ангиопатия и церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL).

Спорадическая и наследственная церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА)

ЦАА – заболевание, которое чаще встречается в пожилом и старческом возрасте и характеризуется отложением бета-амилоида (βА) в корковых и лептоменингеальных артериях малого калибра. Отложение βА разрушает нормальную структуру сосудистой стенки, вызывает развитие в ней фибриноидного некроза, микроаневризм, становящихся причиной кровоизлияний, расположенных, как правило, в коре и субкортикальном белом веществе. Кроме того, βА нарушает реактивность стенки артерий поверхности мозга, от которых отходят сосуды, кровоснабжающие белое вещество полушарий, а также вызывает легкое или умеренное сужение просвета церебральных артерий. Эти изменения – причина небольших ишемических очагов в коре и диффузной ишемии белого вещества полушарий головного мозга. Отложение βА при ЦАА происходит только в артериях мозга, не являясь проявлением генерализованного амилоидоза. Различают спорадические и наследственные формы ЦАА, отличающиеся тем, что первые дебютируют примерно на 20 лет раньше. Источником отложения сосудистого амилоида служит нейрональный 42-аминокислотный βА. Нарушение его расщепления приводит к накоплению 40-аминокислотного βА, который избирательно откладывается в сосудистой стенке.

Основным проявлением ЦАА являются кровоизлияния в коре и подлежащем белом веществе головного мозга (лобарные или долевые кровоизлияния), иногда они локализуются в мозжечке. Кровоизлияние в ствол и подкорковые ганглии не характерны для ЦАА. В связи с поверхностной локализацией кровоизлияний кровь нередко попадает в субарахноидальное пространство. В редких случаях развиваются изолированные субарахноидальные и субдуральные кровоизлияния.

Еще одна характерная черта кровоизлияний при ЦАА, отличающих их от кровоизлияний при АГ, – склонность к рецидивам и множественность. Другие клинические проявления ЦАА включают преходящие неврологические симптомы и локальные или вторично генерализованные эпилептические приступы, в основе которых лежит преходящая ишемия коры головного мозга, небольшие корковые инфаркты или небольшие кровоизлияния.

Для ЦАА характерны КН разной степени выраженности, включая деменцию. Их основной причиной служит ишемическое повреждение белого вещества головного мозга, обусловленное гипоперфузией, вызванной нарушением сосудистой реактивности и сужением просвета артерий поверхности мозга, от которых отходят артерии, кровоснабжающие белое вещество. Имеется взаимосвязь между нарастанием тяжести поражения белого вещества и увеличением риска развития внутримозговых кровоизлияний, косвенно свидетельствующие, что в их основе лежит единый патологический процесс – ЦАА.

Постановку диагноза ЦАА проводят с применением Бостонских критериев 2018 года, согласно которым диагноз вероятной ЦАА устанавливают пациентам 55 лет и старше при наличии по данным компьютерной томографии или МРТ множественных долевых, корковых или корково-подкорковых кровоизлияний или единичных долевых, корковых или корково-подкорковых кровоизлияний в сочетании с корковым поверхностным сидерозом при отсутствии других причин кровоизлияний.

Наследственная (врожденная) ЦБМС

Среди наследственных заболеваний, в генезе которых важную роль играет повреждение мелких сосудов, наиболее изученными считаются CADASIL и CARASIL, БФ, наследственная ангиопатия с нефропатией, аневризмами и мышечными спазмами (HANAC), аутосомно-доминантная васкулопатия сетчатки с церебральной лейкодистрофией (AD-RVCL), ретинальная васкулопатия с церебральной лейкодистрофией (RVCL).

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), обусловленная мутациями гена NOTCH3 на хромосоме 19q12, характеризуется многочисленными эпизодами мигрени с аурой, дефектами полей зрения, транзиторными ишемическими атаками, повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, субкортикальной деменцией, аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожных расстройств.

Мигрень обычно выступает первым симптомом заболевания, часто начинается в возрасте до 20 лет и, как правило, предшествует инсультам. После инсульта частота и тяжесть мигренозных приступов уменьшаются. Цефалгия при CADASIL способна протекать в форме гемиплегической или базилярной мигрени. У некоторых больных тяжелые приступы мигрени сопровождаются нарушением сознания, эпилептическими припадками. Согласно предложенным диагностическим критериям диагностика CADASIL-синдрома включает анализ семейного анамнеза (хотя также описаны и случаи мутаций de novo) с последующим проведением генетического исследования, электронной микроскопии или иммуногистохимического исследования биоптатов кожи или мышечной ткани, МРТ головного мозга.

Церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CARASIL), или синдром Маеда. Впервые описана в 1976 году под названием «необычная семейная энцефалопатия Бинсвангеровского типа без гипертонии». Клиническая симптоматика синдрома CARASIL аналогична CADASIL, характерными отличиями являются ранняя алопеция (в подростковом возрасте), нарушения походки со спастичностью в нижних конечностях, деформирующий спондилит, остеофиты, люмбаго.

Болезнь Фабри (БФ). Генетическое заболевание, обусловленное нехваткой фермента aG4-галактозидазы, сопровождается накоплением гликолипидов в клетках различных органов и тканей. Пациенты с классической формой БФ имеют характерные внешние особенности: выступающие лобные бугры, выраженные супраорбитальные дуги, выпирающую вперед нижнюю челюсть, крупные губы, запавшую переносицу. Один из самых ранних симптомов – невропатическая боль. Она может появиться в возрасте 2 лет и постепенно прогрессировать, сопровождается изнуряющей хронической акропарестезией в ступнях и ладонях. Периодически возникают кризы Фабри – сильные болевые приступы различной локализации продолжительностью от нескольких минут до нескольких дней. Провоцирующими факторами могут быть стресс, переохлаждение/перегревание, изменение погоды, физическая нагрузка. Во время кризов возможно повышение температуры тела.

Основной дерматологический симптом БФ – ангиокератомы (телеангиэктазии, ангиомы) – небольшие красновато-фиолетовые безболезненные плоские или выпуклые образования на коже, расположенные симметрично на губах, пальцах, бедрах, ягодицах, спине, половых органах, коленях. С возрастом их число и размеры увеличиваются.

Другие признаки БФ: транзиторные ишемические атаки, ранние инсульты, протеинурия, снижение фильтрационной способности почек, АГ, стенокардия, тахикардия, затруднение дыхания, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, расширение и извилистость сетчатки глаз, помутнение роговицы, быстрая утомляемость, головокружение, головные боли, звон в ушах, ухудшение слуха, снижение или отсутствие потоотделения, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, деформация суставов, остеопороз, анемия, задержка роста и полового созревания. К 30–40 годам у большинства пациентов развивается сердечная и/или почечная недостаточность.

Воспалительная (иммуноопосредованная) ЦБМС

Этот вариант связан прежде всего с васкулитами – гетерогенной группой заболеваний, характеризующихся воспалением и некрозом стенки кровеносных сосудов. Могут иметь первичный или системный (вторичный) характер.

Васкулиты малых сосудов разделены на те, у которых есть антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА/ANCA), и на те, у которых нет; с присутствием отложения иммунного комплекса в стенке сосуда (гранулематозные) и без (негранулематозные). ANCA-позитивные гранулематозные васкулиты включают синдром Черджа – Стросса и гранулематоз Вегенера, ANCA-позитивные негранулематозные васкулиты – микроскопический вариант полиартериита (МВП/MPA). К ANCA-негативным негранулематозным васкулитам относятся криоглобулинемический васкулит и синдром Бехчета. Отложения иммунного комплекса наблюдаются при васкулитических вариантах системной красной волчанки и ревматоидном артрите.

Венозные коллагенозы

Венозный коллагеноз (ВК) был впервые описан как утолщение стенки просвета в перивентрикулярных венах и венулах с подтипами коллагена I и III, способное привести к стенозу или окклюзии сосудов [11]. Согласно исследованиям, тяжесть ВК хорошо коррелирует с наличием перивентрикулярных инфарктов и со степенью патологических изменений, связанных с перивентрикулярным лейкоариозом, включая глиоз и разрежение миелина в белом веществе без явного инфаркта.

Механизмы, при которых возникает ВК и вызывает повреждение тканей, остаются не до конца понятными. Считается, что коллагеноз является реакцией на окислительный стресс, вызванный гипоперфузией в результате восходящей дисфункции артерий и артериол. Кроме того, повышенная артериальная жесткость создает большую пульсирующую силу для венул, приводя к механическому напряжению и повреждению стенки венулы [11].

Киты клинической диагностики

Симптомы ЦБМС вне зависимости от их клинической формы преимущественно однотипны и вместе с тем многообразны. КН при прогрессирующем течении ЦБМС являются ключевыми, основной причиной их развития считаются церебральные микроинфаркты. Как правило, КН проявляются ступенчато и постепенно, медленно прогрессируя и влияя на скорость обработки, сложное внимание и лобно-исполнительные функции.

Нарушаются регуляторные функции (планирование, последовательность выполнения тех или иных действий, осуществление контроля за результатами действия, способность к обобщению полученного материала), развивается неустойчивость произвольного внимания, страдают скорость мыслительных процессов, выполнение профессиональных и бытовых навыков, при этом мнестические функции повреждаются в меньшей степени. Надежный признак, позволяющий отличить вторичный характер нарушений памяти при сосудистом поражении от первичных мнестических расстройств нейродегенеративного генеза, – отчетливый эффект подсказок.

Нарушения других высших корковых функций – речи, гнозиса, праксиса, мышления – возникают, как правило, на более поздних этапах развития КН и могут быть как обусловлены развитием очага поражения в определенных зонах головного мозга, так и развиваться вследствие нарушения межнейрональных взаимоотношений при поражении глубинных отделов мозга.

Выраженные КН (агнозия) характеризуются невозможностью распознавать сенсорные сигналы как целостный образ при сохранном восприятии его отдельных признаков. Апраксия проявляется нарушением целенаправленной двигательной активности, в основе которого заложены различные патогенетические механизмы. В результате утраты определенных навыков наблюдаются нарушения профессиональной деятельности, выполнения повседневных действий, включая одевание. Характерными являются персеверации (стереотипные повторения одних и тех же движений), нарушение последовательности действий.

Своеобразие клинической картины ЦБМС проявляется в сочетании КН с другими неврологическими расстройствами. Наиболее значимые корреляционные связи сосудистых КН наблюдаются с наличием псевдобульбарного синдрома, диспраксии, нарушением функции тазовых органов.

Особого внимания заслуживает псевдобульбарный синдром. Он может проявляться дизартрией, дисфагией, оживлением глоточного, нижнечелюстного рефлексов, появлением рефлексов орального автоматизма (хоботкового, ладонно-подбородочного, сосательного и так далее), насильственным плачем и смехом. Клинически выделяют 3 варианта псевдобульбарного синдрома: кортико-субкортикальный, стриатный и понтинный [9]. Кортико-субкортикальная форма проявляется параличом жевательных мышц, мышц языка и глотки; стриатная форма – дизартрией, дисфагией, мышечной ригидностью и гипокинезией; понтинная форма – дизартрией, дисфагией, также у больных с этой формой выявляется парапарез.

В основе возникновения псевдобульбарного синдрома лежит билатеральное повреждение надъядерной иннервации бульбарного моторного нейрона. Однако определенная роль отводится поясной извилине и базальной височной коре. У пациентов с псевдобульбарным синдромом наиболее значима в возникновении эмоциональных нарушений правосторонняя локализация очагов [12].

В последние годы клиника ЦБМС часто ассоциируется с «паркинсонизмом нижней части тела». Однако данный синдром нельзя отнести к истинному синдрому паркинсонизма, поскольку у больных отсутствуют кардинальные симптомы. Нарушения ходьбы, характерные для этого синдрома, обозначаются также как апраксия ходьбы или (что корректнее) лобная дисбазия (ЛД).

Больной с ЛД обычно испытывает существенные затруднения в начале движения. Он долго не может сдвинуться с места, с трудом отрывает «намагниченные» ноги от пола, делая несколько пробных скользящих мелких шажков или топчась на месте. Сдвинувшись, больной продолжает движение мелкими шаркающими шажками. Иногда этот паттерн ходьбы остается неизменным в течение всего движения, но у части больных через несколько шагов ходьба становится более уверенной, а шаг более широким. Однако при поворотах, преодолении препятствий, когда необходимо изменить программу движения, вновь возникают те же самые трудности. Временами идущий больной внезапно застывает, не в состоянии сдвинуться с места, при этом туловище, продолжая движение, смещается вперед, что может привести к падению. В отличие от истинного паркинсонизма, несмотря на существенное уменьшение длины шага, площадь опоры при ходьбе не уменьшается, а увеличивается, стопы располагаются под углом. Хотя ЛД напоминает некий фрагмент паркинсонизма, ее не следует относить к паркинсонизму, поскольку нарушения ходьбы вызваны не гипокинезией или ригидностью, а постуральными нарушениями [13].

К клиническим проявлениям ЦБМС относят симптомы гиперактивного мочевого пузыря, включающие комплекс связанных с мочеиспусканием ирритативных симптомов: учащенное мочеиспускание, никтурия при учащенном или неучащенном дневном мочеиспускании, императивные позывы на мочеиспускание (лобная доля) или эпизоды императивного недержания мочи, недержание мочи, вызванное шумом падающей воды. Данный симптомокомплекс, как правило, представлен двумя-тремя симптомами. Наличие у больного трех и более симптомов указывает на многоочаговое поражение [14].

Вверх по лестнице, ведущей вниз

В лечении ЦБМС можно выделить два направления: лечение синдромологическое, направленное на регресс основных клинических проявлений вне зависимости от формы болезни, и специфическое лечение конкретных клинических форм. Поскольку ЦБМС является хроническим заболеванием, то и лечение должно быть длительным, кроме того, необходимо одновременно уделять внимание и профилактике дальнейшего прогрессирования болезни.

Антигипертензивная терапия

Антигипертензивная терапия (АГТ) играет ключевую роль в лечении ЦБМС. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению немых инфарктов мозга (2021) персонализированные подходы, учитывающие индивидуальные характеристики пациента, механизмы, специфичные для препарата, и оптимальные целевые показатели АД, имеют важное значение для максимизации терапевтических результатов и улучшения качества жизни пациента [15].

Результат АГТ зависит от многих факторов. Например, степень и стойкость снижения АД, а также момент начала лечения, оказывают важное влияние на его эффект. Кроме того, эффективность лечения связана с типом антигипертензивного препарата, механизмом его действия, а также индивидуальными особенностями пациента. Эти различия обусловлены фармакологическими характеристиками препаратов и физиологическим состоянием каждого пациента [15].

В исследовании, направленном на определение того, какие классы препаратов влияют на функцию микроциркуляторного русла у лиц с ЦБМС, метаанализ показал, что различные антигипертензивные препараты, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК) и β-блокаторы (ББ), эффективно замедляют прогрессирование гиперинтенсивность белого вещества (ГБВМ). Однако эти препараты оказывают ограниченное влияние на атрофию мозга, что предполагает участие плейотропных механизмов.

Применение ИАПФ и БКК участниками исследования SPRINT-MIND снижало прогрессирование ГБВМ независимо от контроля АД и возраста [16]. Менделевское рандомизированное исследование показало, что использование БКК в большей степени ограничивало прогрессирование ГБВМ, в то время как другие препараты АГТ существенно не влияли на биомаркеры нейровизуализации ЦБМС. Высказано мнение, что БКК превосходят другие антигипертензивные препараты в предотвращении или замедлении прогрессирования ГБВМ [17]. Это преимущество может быть связано с уникальным механизмом действия БКК в виде расширения мозговых сосудов, увеличения мозгового кровотока и снижения вариабельности АД. Напротив, ББ или ИАПФ оказывают минимальное влияние на мозговой кровоток, в то время как БКК, согласно крупномасштабным рандомизированным исследованиям, показали лучшие эффекты в снижении вариабельности АД [18].

Гиполипидемическая терапия

Хорошо известно, что статины, функционирующие как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, снижают концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в плазме, тем самым значительно уменьшая риск развития атеросклероза. Исследование SPARCL продемонстрировало, что высокие дозы аторвастатина (80 мг/день) снижают относительный риск рецидива инсульта на 16%, но одновременно увеличивают риск развития ВМК [19]. Это указывает на то, что, хотя статины эффективны в снижении заболеваемости ишемическим инсультом, риск развития ВМК у пациентов с ЦБМС при применении статинов должен быть тщательно оценен [20].

В проспективное наблюдательное популяционное исследование клиники Мейо было включено 1160 пациентов в возрасте >65 лет. Исследование включало нейропсихологическую оценку, церебральную позитронно-эмиссионную томографию, биомаркеры крови и спинномозговой жидкости. Субъекты были классифицированы как леченные статинами, не леченные статинами (≤3 месяцев лечения) и долгосрочно леченные статинами (≥5 лет лечения). Исследование оценивало ГБВМ на структурной МРТ мозга и обнаружило, что использование статинов не влияло на нейровизуализационные маркеры [21].

Несмотря на ограниченное количество рандомизированных контролируемых исследований, изучающих влияние гиполипидемической терапии на прогрессирование ГБВМ, и непоследовательность их результатов, Европейская организация по борьбе с инсультом рекомендует применять статины у пациентов с ЦБМС с высоким риском сосудистых событий, даже если нет других терапевтических показаний для назначения статинов. Продемонстрировано, что применение 10 мг розувастатина сопряжено с замедлением прогрессирования ГБВМ без влияния на частоту развития ВМК [22].

Однако оптимальная дозировка и относительные преимущества и риски стандартных и интенсивных стратегий применения статинов требуют дальнейшего изучения.

Антиагрегантная терапия

Антиагрегантная терапия является основой лечения ЦБМС, часто рекомендуются такие препараты, как аспирин, клопидогрел и цилостазол [15]. Из-за двойного риска развития как ишемических событий, так и геморрагических осложнений при ЦБМС необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска применения антиагрегантной терапии. Особая осторожность необходима для пациентов с плохим контролем АД, выраженной ГБВМ и множественными микрогеморрагиями. Например, в случаях ВМК, связанного с церебральной амилоидной ангиопатией, частота их рецидивов высока, что требует строгого контроля АД и ограничения антиагрегантной или антикоагулянтной терапии [23].

Пациенты с сопутствующими микрогеморрагиями, получающие однокомпонентную антиагрегантную терапию, показали значительно более высокий риск развития повторного ишемического инсульта. Напротив, у пациентов, получающих двухкомпонентную антиагрегантную терапию, был повышенный риск развития ВМК. В настоящее время двухкомпонентная антиагрегантная терапия не демонстрирует значительных клинических преимуществ по сравнению с назначением однокомпонентной [24].

У пациентов с множественными микрогеморрагиями в сочетании с фибрилляцией предсердий применение антиагрегантной терапии требует большей осторожности, а преимущества антикоагулянтной терапии необходимо дополнительно сопоставлять с риском развития кровотечения. Исследования показали, что у таких пациентов допускается снижение дозы или отмена антиагрегантной терапии и в качестве альтернативы возможно применение антикоагулянтной терапии. Оральные антикоагулянты, как правило, безопаснее варфарина, при этом рекомендуется регулярный мониторинг рисков развития ВМК и микрокровоизлияний [25].

Больше вопросов, чем ответов. Лечение когнитивных нарушений

С 1997 года в литературе стал применяться термин «умеренное когнитивное нарушение» (УКН), обозначающий клинический и нейропсихологический синдром, который характеризуется возникающим КН в виде промежуточного состояния между физиологическим старением и деменцией [26]. Из-за своего потенциально прогрессирующего характера УКН было признано патологическим состоянием. В пятом издании диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-V) деменция была переклассифицирована в выраженное нейрокогнитивное нарушение (ВКН), а УКН было расценено как раннее или менее тяжелое патологическое когнитивное снижение. Такие термины включены Всемирной организацией здравоохранения в МКБ-11, что соответствует диагностическим рекомендациям DSM-V [27].

При ВКН изучено действие ингибиторов холинэстеразы, повышающих содержание ацетилхолина в синаптическом пространстве и значительно снижающих выработку и отложение белка βА [28]. В настоящее время четыре препарата этой группы, включая такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил, получили одобрение для лечения легкой и умеренной степени болезни Альцгеймера [29]. Кроме того, эффективность в лечении этого заболевания показал мемантин – неконкурентный антагонист рецепторов NMDA [30, 31].

КН при ЦБМС развиваются медленно, и польза антидементных препаратов может проявиться только через много лет, в то время как вышеупомянутые клинические исследования длились не более 24–28 недель. Кроме того, ингибиторы холинэстеразы являются симптоматическими лекарствами и не действуют на многие патофизиологические механизмы ЦБМС, поэтому маловероятно, что при дальнейшем изучении они будут иметь долгосрочную эффективность и оказывать профилактическое действие на прогрессирование этого заболевания [15]. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению немых инфарктов мозга (2021), учитывая отсутствие в настоящее время доказательств эффективности ингибиторов холинэстеразы и мемантина, их применение для предотвращения прогрессивного снижения когнитивных функций у больных сосудистой деменцией считается нецелесообразным [15].

Для практикующих врачей наибольший интерес представляет возможность лечения когнитивных расстройств в стадии умеренного нейрокогнитивного нарушения. Лечение на стадии УКН должно преследовать две цели: 1) симптоматическое улучшение – улучшение когнитивных функций и некогнитивных симптомов; 2) модификацию заболевания – предотвращение или задержка дальнейшего снижения когнитивных функций до клинически проявляющейся деменции.

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) для лечения УКН у пациентов с ЦБМС использовали розувастатин и нимодипин, что приводило к снижению уровня общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПНП, металлопротеаз, С-реактивного белка, а также эффективно снижало выраженность УКН [32].

Комбинированная терапия холином альфосцератом и нимодипином у пациентов с ЦБМС по сравнению с монотерапией нимодипином повысила эффективность и безопасность симптоматического лечения и уменьшила выраженность УКН [33].

Исследование IDEALE в нерандомизированном открытом режиме оценивало эффект 9-месячного лечения цитиколином (1000 мг/сут) у 349 пациентов с УКН. В группе активного лечения баллы MMSE оставались стабильными, тогда как в контрольной группе наблюдалось ухудшение с уменьшением показателей шкалы на 2 балла [29].

В доклинических исследованиях было обнаружено, что применение экстракта гинкго билоба EGb761^® улучшает митохондриальную функцию и энергетический метаболизм мозга, стимулирует нейропластичность и способствует гиппокампальному нейрогенезу, а также усиливает за счет снижения вязкости крови микроперфузию [34].

В РКИ лечение EGb761 в суточной дозе 240 мг проводилось пациентам с УКН в течение 24 недель. Результаты по сравнению с плацебо показали улучшение в когнитивных тестах, включая внимание, рабочую память, зрительно-пространственную ориентацию и исполнительную функцию, а также повседневную активность [34]. Одновременно препарат оказал положительное влияние на депрессию и очаговые симптомы (головокружение, шум в ушах, нарушение походки), часто выявляемые у пациентов с ЦБМС.

Не лекарством единым

Персонализированная медицина играет решающую роль в лечении ЦБМС, подчеркивая индивидуальные стратегии лечения. При ведении пациентов, наряду с медикаментозным лечением, важную роль играет коррекция образа жизни. Это наиболее экономичный и эффективный метод лечения, позволяющий контролировать факторы риска заболевания путем изменения образа жизни и профилактики заболевания еще до его развития. В многочисленных исследованиях показано, что эти мероприятия связаны с изменением диеты и ее ценности: переход к более здоровому рациону, характеризующемуся низким содержанием соли, сахара, насыщенных жиров, трансжиров и высоким содержанием клетчатки, омега-3 жирных кислот и антиоксидантов, оказывает положительное воздействие на организм.

Наблюдательное 3-летнее исследование Leukoaraiosis and Disability Study (LADIS) включало 639 человек с возрастной ГБВМ без инвалидности на момент включения. При заключительном исследовании выявлено, что высокая физическая активность способствует уменьшению вероятности возникновения когнитивного снижения и деменции. Высокая физическая активность ассоциировалась с лучшими исходными показателями скорости обработки информации и исполнительных функций [35].

Другое РКИ сравнивало эффективность 24-недельной аэробной танцевальной тренировки по сравнению с растяжкой и оздоровительным образованием у 110 пожилых людей с ЦБМС. В конце исследования значительные эффекты танцев были зарегистрированы в исполнительных функциях и на отсроченном воспроизведении [36].

Большое значение имеет отказ от курения. Кросс-секционное исследование показало улучшение структуры белого вещества и когнитивных функций у лиц, отказавшихся от курения, по сравнению с теми, кто не бросил курить [37].