Автор:
Анатолий Иванович Федин,
д.м.н, профессор кафедры неврологии Института непрерывного образования и профессионального развития, руководитель университетской клиники неврологии, почетный профессор ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), научный руководитель Первой клиники реабилитации, заслуженный врач России
Сосудистый эндотелий и его дисфункция
Обратите внимание: в статье «За барьером. Уникальные особенности головного мозга» была информация об анатомии, функциях и особенностях церебрального сосудистого эндотелия (СЭ). В продолжение более подробно остановимся на его роли в физиологии и патологии мозга.
СЭ можно по праву назвать пограничником, поскольку он находится между кровотоком и клетками паренхимы мозга и является важным участником в охране границы головного мозга (ГМ). Вместе с астроцитами, перицитами и нейронами СЭ включается в динамическое функциональное объединение под названием «нейроваскулярная единица» (НВЕ), обеспечивая приспособление капиллярного кровотока к метаболическим потребностям нейрональных структур (рис. 1). Сигнальная связь между компонентами НВЕ не только обеспечивает тонкую регуляцию мозгового кровотока для удовлетворения метаболических потребностей, но также играет важную роль в развитии и метаболизме мозга и функционировании гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).
Рис. 1. Нейроваскулярная единица и другие клеточные структуры паренхимы мозга (адаптировано из открытых источников)
СЭ играет важную роль в нейроваскулярном сопряжении, обеспечивая баланс регуляторных субстанций, контролирующих циркуляторный гомеостаз, адекватный кровоток, метаболизм и ангиогенез.
В СЭ оксид азота (NO) – не только важнейший фактор вазодилатации, участвующий в регуляции базового сосудистого тонуса и функциональной гиперемии. Функции эндотелия складываются как баланс, с одной стороны, между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных и антипролиферативных, с другой – вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов. В каждом случае результат определяется концентрацией синтезируемых веществ, между которыми существуют строгая зависимость и равновесие. В сосуде с нормальным эндотелием баланс всегда сдвинут в сторону поддержания вазодилатации – готовности противостоять усилению тонуса.
СЭ является основным компонентом ГЭБ (рис. 2). Эндотелиальная выстилка церебральных капилляров сплошная и не содержит фенестраций и межклеточных щелей. Это определяет уникальные структурные особенности церебральных микрососудов, характеризующиеся наличием плотных контактов (или замыкательных пластинок), соединяющих мембраны соседних клеток и обладающих высокой электрической устойчивостью и ограниченной транспортной диффузией.
Рис. 2. Гематоэнцефалический барьер (адаптировано из открытых источников)
Плотные контакты – ключевой морфофункциональный элемент СЭ ГЭБ – образованы трансмембранными и цитоплазматическими белками. Они обеспечивают основные функции ГЭБ: барьерные, трансмембранные и сигнальные. Основными белками плотных контактов являются окклюдин и разнообразные клаудины, находящиеся в непосредственном контакте с кровью, а также соединительные адгезивные молекулы, расположенные глубже, в щелях между эндотелиальными клетками. Важную роль в поддержании структуры плотных контактов играют периваскулярная микроглия, базальная мембрана и периваскулярные клетки (перициты).
Транспортная система СЭ осуществляет химический барьер. Различные химические вещества проникают в паренхиму мозга через парацеллюлярный или трансцеллюлярный пути. Парацеллюлярный путь СЭ, в основном регулируемый плотными контактами, открывается только при болезни. Трансцеллюлярный путь разделяется на три категории: пассивную диффузию липофильных молекул, кислорода и углекислого газа; облегченную диффузию глюкозы, аминокислот и нуклеозидов через переносчики/транспортеры; транспорт макромолекул, опосредованный везикулами. Трансцитоз – основной способ проникновения в мозг таких макромолекул, как инсулин и трансферрин, при этом они связываются с рецепторами на мембране СЭ и транспортируются везикулами.
Существует две основные категории транспортеров, представленных в СЭ. Первые – переносчики оттока – поляризованы на поверхности просвета и транспортируют большое количество липофильных молекул. Вторые – облегчают транспортировку определенных питательных веществ через ГЭБ в паренхиму, а также удаление из нее специфических отходов в кровь.
Хотя эндотелий артерий и артериол в основном контролирует мозговой кровоток, высвобождая вазоактивные медиаторы, тем не менее до 84% модуляции кровотока происходит на капиллярном уровне. Мозговое капиллярное русло обладает самым высоким сопротивлением потоку в церебральной сосудистой системе, которое чутко настроено на правильное распределение крови по всем областям. Известно, что СЭ содержит различные механорецепторы, реагирующие на изменения скорости потока и связанного с этим давления. Одним из механизмов контроля кровотока в капиллярах является эндотелиальная связь с вышестоящими артериолами через внутренние выпрямляющие каналы K+, которые вызывают расширение восходящих артериол и увеличивают приток крови в капиллярное русло.
Эндотелиальная дисфункция – универсальный патофизиологический синдром
Из-за своего уникального местоположения эндотелиоциты первыми встречаются с продуктами обмена веществ и ксенобиотиками, вызывающими их повреждение. Устойчивость сосудистой стенки к действию разрушающих факторов зависит от стабильности клеточной мембраны эндотелиоцитов и целостности межклеточных контактов.
Изучены возрастные изменения ГЭБ, например измененные транспортные функции, повышенное гликозилирование белков СЭ и повреждение СЭ свободными радикалами, увеличивающими их проницаемость. Анатомически наблюдается снижение плотности капилляров и мозгового кровотока, сопровождаемое ультраструктурными аномалиями в микрососудах, такими как микрососудистый фиброз, утолщение базальной мембраны и потеря белков плотных контактов.
Другой важный механизм, объясняющий увеличение проницаемости ГЭБ во время старения, – воспаление. При старении мозга оно может быть слабым, но прогрессирующим, когда нормальный баланс между про- и противовоспалительными медиаторами смещается в сторону провоспалительного состояния. Уровни воспалительных медиаторов, таких как интерлейкин-1β (IL-1β), интерферон гамма (IFNγ) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), увеличиваются наряду с сопутствующей активацией микроглии.
В противовес NO как вазодилататору в организме вырабатывается мощный вазоконстриктор – эндотелин (ЭТ). Состоящий из комбинации 21 аминокислоты ЭТ относят к числу биологически активных бициклических полипептидов широкого спектра действия. Он является одним из наиболее значимых регуляторов функционального состояния СЭ. Продукции ЭТ в организме способствуют гипоксия, ишемия, гемодинамическая перегрузка, изменение кислотно-щелочного равновесия, гипергликемия, гиперхолестеринемия (ГХ), окислительный стресс, то есть многие патологические состояния. Индукторами синтеза ЭТ выступают вазоконстрикторы, факторы роста, цитокины, тромбин, молекулы адгезии.
При повреждении СЭ его фенотип изменяется из тромборезистентного в провоспалительный и прокоагулянтный. На поверхности поврежденного эндотелия экспонируются адгезивные и прокоагулянтные белки. К адгезивным белкам эндотелия относят фактор фон Виллебранда (VWF) – промотор адгезии и активации тромбоцитов, а также селектины P и E, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (ICAM и VCAM).
К прокоагулянтным белкам эндотелия относят фактор активации тромбоцитов (PAF) – мощный медиатор воспаления и индуктор агрегации тромбоцитов, а также ингибиторы активаторов плазминогена и фибринолиза, вазоконстрикторы – эндотелины.
Посредством вышеперечисленных адгезивных и прокоагулянтных белков происходит адгезия тромбоцитов к активированному эндотелию, их агрегация, рекрутирование иммунных клеток, в частности нейтрофилов, моноцитов, экспрессирующих тканевые факторы, а также образование агрегатов лейкоцитов с тромбоцитами. Таким образом, повреждение эндотелия приводит к дисбалансу между вазоконстрикцией и вазодилатацией, увеличению проницаемости эндотелия для провоспалительных клеток и макромолекул, повышению агрегации тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и высвобождению цитокинов.
В настоящее время выделяют 4 формы эндотелиальной дисфункции (ЭД):
1) вазомоторную;
2) гемостатическую;
3) адгезионную;
4) ангиогенную.
ЭД может проявляться как недостаточной функцией (гипофункцией), так и гиперфункцией. Изолированные формы ЭД связаны преимущественно с врожденными нарушениями и реже с приобретенными. Врожденные нарушения чаще ассоциируются с гипофункцией эндотелия, поскольку связаны с недостаточностью образования тех или иных эндотелиальных факторов, тогда как приобретенные – с его гиперфункцией, что обусловлено преимущественной активацией эндотелия под влиянием различных причин. Случаи изолированной ЭД достаточно редки, и, как правило, при большинстве заболеваний наблюдается ее комбинированное нарушение.
К основным факторам риска развития ЭД относят артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет, ГХ, курение, менопаузу, пожилой возраст, наследственную предрасположенность, ожирение и сидячий образ жизни. В этих случаях большую роль играют острая гипертензия, гиперлипидемия, продукты курения, свободные радикалы, окисленные липопротеины, способствующие повреждению сосудистой стенки и, следовательно, эндотелия.
Фактор активации тромбоцитов относят к прокоагулянтным белкам эндотелия
Так, при окислительном стрессе происходит накопление в крови большого количества активных форм кислорода, липидных радикалов, перекиси водорода, пероксинитрита, гипохлорной кислоты, которые подавляют эндогенные механизмы антиоксидантной защиты, тем самым усугубляя ЭД.
Также повышению среднего значения сопротивления току крови и снижению резерва капиллярного кровотока способствуют ремоделирование, гипертрофия сосудистой стенки и разрежение капиллярной сети, причины которых кроются в повышенном пульсовом давлении и жесткости стенки аорты. Повышенная артериальная жесткость нарушает паттерн кровотока, вследствие чего увеличивается передача энергии пульсовой волны в микроциркуляторное русло, что приводит к повреждению последнего. В частности, в головном мозге обнаруживаются атеросклеротические изменения мелких церебральных сосудов с лейкоареозом при проведении магнитно-резонансной томографии.
В развитии ЭД имеет место и генетическая предрасположенность. Гены, регулирующие функции эндотелия, вовлечены в регуляцию ренин-ангиотензиновой системы и уровня эндотелиального NO, гомоцистеина.
При ЭД нарушается функция ГЭБ. Этиология повреждения ГЭБ сводится к трем основным механизмам:
1. Расхождение плотных контактов с отеком и набуханием концевых отростков астроцитов при гипоксически-ишемическом повреждении мозга (острых нарушениях мозгового кровообращения, асфиксии новорожденных). ЭД наблюдается также у пациентов с эпилепсией.
2. Повреждение мембран астроцитов и эндотелиоцитов из-за воздействия экзо- и эндотоксинов, например, при острых нейроинфекциях, алкогольной энцефалопатии, кетоацидозе, а также при тяжелом течении таких заболеваний, как перитонит, панкреатит, грипп и прочих (массивный нейротоксический синдром).
3. Травматическое повреждение ГЭБ с разрушением всех его структур при тяжелых черепно-мозговых травмах, интранатальных травмах и инвазивно растущих новообразованиях мозга.
Поврежденный ГЭБ пропускает в периваскулярное белое вещество ГМ такие компоненты плазмы, как протеазы, иммуноглобулины, компоненты активированной системы комплемента и цитокины, оказывающие негативное воздействие на миелин напрямую или посредством опсонизации, повышая фагоцитарную активность микроглии и вызывая нейровоспаление.
ЭД при артериальной гипертензии
Роли эндотелия при АГ посвящены многие научные исследования, опирающиеся в основном на нарушение синтеза NO и, соответственно, вазомоторную дисфункцию в развитии данного заболевания. В ряде работ проанализирована роль молекул адгезии на течение АГ, в том числе молекулы адгезии сосудистого эндотелия (VCAM-1), адгезивной молекулы суперсемейства иммуноглобулинов (ICAM-1), E-селектина, P-селектина, повышение которых в плазме крови ухудшает течение заболевания и ассоциируется с резистентностью к антигипертензивной терапии. Гемостатические маркеры эндотелиальной дисфункции (фактор Виллебранда, тромбомодулин) также вовлечены в развитие и прогрессирование заболевания. Таким образом, при АГ развиваются комбинированные нарушения эндотелиальной функции, обусловливающие особенности течения заболевания и прогноз у каждого больного.
ЭД при сахарном диабете II типа
Сахарный диабет II типа – типичное заболевание, протекающее с нарушением функций эндотелия, что приводит к различным сосудистым осложнениям и повреждению органов-мишеней. Развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с сахарным диабетом II типа, начинается с ЭД, обусловленной длительной преходящей и острой гипер- и гипогликемией, гиперинсулинемией.
У пациентов с сахарным диабетом отмечается снижение уровней вазодилататоров (оксида азота и простациклина) и повышение уровней вазоконстрикторов (эндотелина), отражающих вазомоторную дисфункцию. Наблюдается повышение уровней молекул адгезии (VCAM-1, ICAM-1, E-селектина, P-селектина), а также молекул адгезии тромбоцитов / эндотелиальных клеток, тромбогенных биомаркеров эндотелия и ингибитора активатора плазминогена. Необходимо учитывать, что ЭД предшествует развитию сахарного диабета II типа независимо от других факторов риска.
ЭД при атеросклерозе
ЭД – важное звено патогенеза атеросклероза. Доказана роль дефицита эндотелиального NO и положительного эффекта приема статинов на течение атеросклероза путем регуляции уровня оксида азота. Отмечено, что гиперэкспрессия VCAM-1 локализуется в наиболее восприимчивых к атерогенезу областях сосудистой стенки, кроме того, VCAM-1 обнаруживаются в циркулирующей плазме и их уровень коррелирует с выраженностью атеросклероза. Также отмечено повышение экспрессии ICAM-1 и E-селектина, которые отражают высокий адгезионный потенциал эндотелия в атерогенезе. Повышение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста при атеросклерозе определяет неоваскуляризацию, рост и дестабилизацию атеросклеротической бляшки с возможным исходом в тромбоэмболические осложнения. Таким образом, ЭД является одним из основных звеньев патогенеза, провоцирующих развитие и прогрессирование атеросклероза.
ЭД при гиперхолестеринемии
Хорошо известно, что ГХ – фактор риска развития ССЗ, характеризующийся повышенным уровнем липопротеинов в сыворотке крови. Повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) связаны с атеросклерозом и ССЗ. Различные модификации, такие как окисление или гликирование, усиливают патологические эффекты ХС ЛПНП, вызывают активацию ряда внутриклеточных путей, приводящих к усилению воспаления, а также гиперактивации и дисфункции СЭ. ЭД у пациентов с ГХ в значительной степени связана со снижением биодоступности NO. Этому способствуют многочисленные факторы, включая повышенную инактивацию NO радикалами и ингибирование образования NO различными механизмами.
Повышенные уровни липидов приводят к усилению адгезии лейкоцитов к СЭ и облегчают инфильтрацию иммунных клеток в стенку сосудов. Кроме того, ХС ЛПНП вызывает экспрессию провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и других воспалительных молекул, что приводит к дальнейшему окислению липидов.
ЭД при курении
Курение связано с дисфункцией эндотелия сосудов (рис. 3). Считается, что курение ухудшает функцию СЭ за счет снижения биодоступности NO, вызванного активацией окислительного стресса и воспалением. Сигаретный дым содержит большое количество разнообразных свободных радикалов. Увеличение количества активных форм кислорода, вызванное курением, как полагают, играет решающую роль в дисфункции эндотелия сосудов. Образующиеся свободные радикалы преобразуются в пероксинитрит, который оказывает очень сильное цитотоксическое действие, что приводит к прямому повреждению СЭ и снижению в нем и гладкомышечных клетках сосудов биологической активности NO.
Рис. 3. Связь курения с эндотелиальной дисфункцией (адаптировано из открытых источников)
У курильщиков наблюдается снижение уровня аскорбиновой кислоты в крови и повышение различных маркеров окислительного стресса в крови или моче. Даже однократное курение снижает уровень метаболитов NO в крови и антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота, цистеин, метионин и мочевая кислота.
ЭД при ожирении
При ожирении ЭД возникает независимо от других факторов риска развития ССЗ. Ожирение связано с ЭД вследствие снижения доступности NO при окислительном стрессе. Основным механизмом, посредством которого ожирение связано с уменьшением доступности NO, является генерация провоспалительных цитокинов, секретируемых периваскулярной жировой тканью.
Ожирение можно считать воспалительным заболеванием, а специфические адипокины, вырабатываемые висцеральным жиром, играют важную роль в развитии воспаления. Выработка адипокинов жировыми клетками может рассматриваться как эндокринная функция, что делает жировую ткань крупнейшим эндокринным органом организма, особенно у пациентов, страдающих тяжелым ожирением. Исследования показали, что у таких больных TNF-α является основным провоспалительным цитокином, участвующим в снижении доступности NO путем повышенной генерации свободных радикалов. Основные адипокины включают лептин, резистин и адипонектин, каждый из которых влияет на сосудистый гомеостаз посредством различных механизмов.
В физиологических условиях адипоциты способствуют регуляции локального сосудистого тонуса. При ожирении эта важная функция утрачивается вследствие гипертрофии адипоцитов, генерации свободных радикалов и повышенной продукции цитокина TNF-α. Таким образом, воспаление играет центральную роль в развитии ЭД при ожирении и представляет собой важный механизм, обусловливающий пагубное воздействие на окружающую сосудистую сеть.
Эндотелиальная дисфункция – прелюдия к сосудистой деменции?
Сосудистая деменция – второй по распространенности тип деменции после болезни Альцгеймера (БА), характеризующийся прогрессирующими когнитивными нарушениями (КН). КН различной степени выраженности – это ключевой синдромокомплекс хронической церебральной болезни. Распространенность умеренных КН составляет 10–11%, а риск их прогрессирования до деменции – около 5–16%.
На основании описанных выше патологических синдромов можно представить следующий патогенез сосудистых КН (рис. 4).
Рис. 4. Патогенез сосудистых когнитивных нарушений
Как показано на рис. 4, при действии сосудистых факторов риска на фоне нарушения ауторегуляции мозгового кровотока и нейроваскулярного сопряжения возникает церебральная гипоперфузия. Как указано выше, при многих заболеваниях, в том числе сосудистых, универсальными патофизиологическими синдромами выступают окислительный стресс и ЭД. Возникающий при этом каскад патологических реакций приводит к энергодефициту, повышению проницаемости ГЭБ, миграции клеток крови в паренхиму мозга, накоплению воспалительных факторов и нейротоксинов, ионному дисбалансу, в результате чего развивается нейровоспаление. Нарушенные функции НВЕ из-за повреждения СЭ приводят к астроглиозу, активации микроглии, повреждению белого вещества, нарушению синаптической пластичности и в итоге – к некрозу и апоптозу нейронов. Конечным результатом всех этих патологических процессов становятся КН.
В ряде исследований рассматривалась связь между ЭД и додементными КН. Было показано, что церебральная гипоперфузия и ЭД влияют друг на друга, превращаясь в два основных фактора, способствующих развитию КН. Считается, что амнестические КН более специфичны для нейродегенераций, в то время как неамнестические более свойственны для сосудистых причин.
Представляет интерес применение нейровизуализации в оценке прогноза умеренных когнитивных нарушений (УКН). У пациентов с УКН повышен риск прогрессирования до деменции, в основном вследствие БА, хотя риск сосудистой деменции также повышен. При БА наиболее чувствительными маркерами выступают атрофия медиальной височной доли, включая гиппокамп и энторинальную кору. Глобальная корковая атрофия также связана с прогрессированием в БА.
В ряде исследований установлено, что гиперинтенсивность белого вещества связана с риском прогрессирования от нормальных когнитивных функций до УКН, но не до деменции. Другие исследования показали, что гиперинтенсивность белого вещества связана с повышенным риском развития сосудистой или смешанной деменции, но не БА. Недостаточно сведений о влиянии микрокровоизлияний на КН, в одном исследовании подтверждено их негативное действие на исполнительные когнитивные функции.
Выявляем и изучаем
Выявление ЭД на доклиническом этапе – актуальная проблема. Для оценки функциональной активности СЭ в клинической практике разработано и стандартизировано достаточное количество методов, которые условно подразделяются на инструментальные и лабораторные.
Метод диагностики функционального состояния эндотелия путем оценки постокклюзионного изменения диаметра плечевых артерий с помощью ультразвука высокого разрешения носит название «кровоток-опосредованное расширение». Во время проведения пробы происходит эндотелий-опосредованное выделение NO, что вызывает расширение сосудов, которое количественно определяют как показатель вазомоторной функции. Суть метода заключается в возрастании напряжения сдвига в результате увеличения кровотока по периферической артерии. Это достигается путем создания реактивной гиперемии, подразумевающей 5-минутную окклюзию плечевой артерии с помощью раздувания манжеты. Затем через 5 минут производят декомпрессию манжеты, что вызывает усиление кровотока и увеличение напряжения сдвига. С помощью ультразвукового датчика с высоким разрешением измеряют скоростные показатели кровотока в течение 15–20 секунд, а диаметр артерии оценивают через 45–60 секунд после декомпрессии, когда отмечается его максимальный прирост.
Вазоконстрикция, вызываемая низкоскоростным потоком (low-flow-mediated constriction, L-FMC), – неинвазивный метод, позволяющий оценивать артериальный тонус в состоянии покоя. L-FMC заключается в сужении плечевой артерии, обусловленном снижением кровотока после окклюзии артерии с помощью дистально расположенной манжеты. Метод простой и быстрый, дополняющий предыдущий и расширяющий диагностические возможности.
Но наиболее простым и максимально быстрым способом инструментальной диагностики ЭД является анализ формы объемной пульсовой волны, которую регистрируют с помощью фотоплетизмографического датчика, расположенного на ногтевой фаланге пальца руки обследуемого, с последующей обработкой полученного сигнала на компьютере.
На протяжении последнего десятилетия особое внимание уделяется оценке биомаркеров ЭД (фактору Виллебранда, P-селектину, тканевому активатору плазминогена, эндотелину-1, ICAM-1, VCAM-1, E-селектину). Однако не все показатели имеют одинаковую диагностическую ценность, поскольку значительная часть маркеров ЭД образуется не только в эндотелии, но и в других клетках. Естественно, при выборе маркера важно учитывать его специфичность, доступность, сложность проведения методики.
За последние два десятилетия предшественники СЭ – эндотелиальные микрочастицы (ЭМЧ), микрорибонуклеиновая кислота (микроРНК), молекулы адгезии – широко изучаются и оцениваются как биомаркеры ЭД и предикторы ССЗ.
Этюды лечения эндотелиальной дисфункции
В лечении ЭД можно выделить два направления: коррекция модифицируемых сосудистых факторов риска и патогенетическое воздействие на ее патологические звенья. Сосудистые факторы риска развития ССЗ, основными из которых являются АГ, сахарный диабет II типа и ГХ, хорошо изучены и представлены во многих руководствах и клинических рекомендациях.
Экспериментальные и клинические исследования показали, что многочисленные препараты, имеющие различную структуру и механизмы действия, улучшают функцию СЭ.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) дают положительный эффект, связанный как со снижением уровня ангиотензина II, так и с увеличением накопления брадикинина. Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ1-рецепторов (антагонисты рецепторов ангиотензина II) подавляют выработку свободных радикалов и вазоконстрикторов, что способствует эндотелиальным защитным свойствам этих препаратов.
Бета-блокаторы, особенно β1-селективные бета-блокаторы (небиволол), оказывают эндотелиопротективное действие, улучшая эндотелий-зависимые вазодилататорные реакции. Влияние препарата на эндотелиальную функцию, по-видимому, опосредовано увеличением высвобождения NO и снижением протромботических уровней фибриногена, гомоцистеина и ингибитора активатора плазминогена-1 в крови, особенно у курильщиков.
Эндотелиальное защитное действие дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов в основном опосредовано их антиоксидантным действием, обусловленным уменьшением перекисного окисления липидов и связанной с ним генерации свободных радикалов. Некоторые дигидропиридины, такие как амлодипин и нифедипин, оказывают противовоспалительное действие, на что указывает снижение уровней C-реактивного белка и интерлейкина-6, а также активация лейкоцитов.
Проблема выявления ЭД на доклиническом этапе требует скорейшего решения
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 – цитозольного фермента, локализованного в гладких мышцах сосудов, – повышают экспрессию эндотелиальной синтазы NO и, таким образом, увеличивают высвобождение NO, способствуя их долгосрочному вазодилататорному эффекту.
Изучено действие антиоксидантов на ЭД. Витамин C улучшает эндотелий-зависимый ответ при АГ, сахарном диабете, ГХ и курении. Витамин C защищает эндотелий, удаляя супероксид, что, в свою очередь, предотвращает удаление NO, снижает перекисное окисление липидов, активацию тромбоцитов и нейтрофилов и повышает регуляцию молекул адгезии. Витамин C удаляет также реактивные формы азота, генерируемые пероксидазой, и ингибирует окисление ЛПНП.
Витамин E также оказывает эндотелиопротективное действие при курении и ГХ и действует как жирорастворимый антиоксидант, удаляя гидропероксильные радикалы в липидной среде.
Среди синтетических антиоксидантов показано эндотелиопротективное действие этилметилгидроксипиридина сукцината, содействующего эндотелий-зависимой вазодилатации, повышающего эндотелиальную синтазу NO и снижающего тромбогенные возможности эндотелия.
Благотворное влияние статинов – ингибиторов гидроксиметилглутарил-кофермента А-редуктазы – на ЭД включает несколько механизмов. Улучшение эндотелиальной дисфункции статинами частично обусловлено их эффектом снижения уровня ХС ЛПНП. Статины также оказывают прямое антиоксидантное действие на ЛПНП (снижая их электроотрицательную форму) и противовоспалительное (снижая в крови уровни провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1 и IL-6), молекул межклеточной адгезии и С-реактивного белка).
К препаратам, оказывающим нормализующее действие на ЭД, относится никотиноил гамма-аминомасляная кислота (Пикамилон®), представляющий собой комбинацию молекул гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и никотинового остатка. Подобная комбинация обеспечивает улучшенную фармакокинетику и возможность преодоления ГЭБ, так как именно в ГМ препарат реализует свои основные терапевтические эффекты.
Пикамилон® обладает выраженным вазоактивным эффектом: увеличивает объемную скорость мозгового кровотока и функциональную устойчивость сосудов мозга к повышению артериального давления, нормализует тонус церебральных сосудов, улучшает венозный отток из полости черепа, оказывает антиагрегантное и прямое миорелаксирующее действие на стенку сосудов.
В ряде экспериментов изучалось действие Пикамилона на лабораторные показатели ЭД. Так, проведенное в Сеченовском Университете исследование с оценкой маркеров ЭД (метилированных форм аргинина) выявило у больных с хронической ишемией мозга (ХИМ) превышение концентрации биомаркеров АДМА (асимметричного диметиларгинина) и СДМА (симметричного диметиларгинина) относительно референсных значений, что свидетельствует о нарушении баланса обмена NO и механизмов регуляции сосудистого тонуса. На фоне терапии препаратом Пикамилон® отмечена статистически значимая тенденция к их снижению. Важным аспектом исследования выступает определение соотношений метилированных форм аргинина: АДМА, СДМА и ММА (монометиларгинина). Повышение значений отношений АДМА/ММА, СДМА/ММА и (АДМА + СДМА) / ММА у пациентов с ХИМ является показателем ЭД и, как следствие, увеличивает степень риска развития ССЗ и атеросклероза, а также указывает на нарушение функции почек. На фоне терапии препаратом Пикамилон® данные показатели достоверно снизились (рис. 5).
Рис. 5. Концентрация биомаркеров эндотелиальной дисфункции у больных с хронической ишемией мозга в динамике после курса лечения Пикамилоном
Источник: Данилов А.Б., Шиндряева Н.Н., Бородулина И.В., Лунегов Т.Д., Кристелева Д.А. Клиническая эффективность и безопасность применения препарата Пикамилон у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2024;124(8):71-80. https://doi.org/10.17116/jnevro202412408171
Курс лечения включал прием Пикамилона сначала парентерально 200 мг (100 мг/мл, 2 мл внутривенно) в течение 10 дней, затем перорально в таблетках по 50 мг 3 раза в день в течение 60 дней. После окончания курса лечения у большинства пациентов с ХИМ было отмечено улучшение когнитивных и вегетативных функций, а также сна.
Особо нужно подчеркнуть влияние образа жизни на КН. Модификация образа жизни должна начинаться в молодом возрасте, когда многие проблемы можно предотвратить. В этой связи обращает на себя внимание опубликованный в 2024 году консенсус Комиссии по профилактике, лечению и уходу за больными деменцией о том, что почти половину случаев деменции во всем мире теоретически можно предотвратить или отсрочить, устранив 14 модифицируемых факторов риска, с этой целью необходимо своевременно профилактировать и лечить потерю слуха и зрения, лечить депрессию, поддерживать когнитивную активность на протяжении всей жизни, использовать средства защиты головы при занятиях контактными видами спорта, охранять окружающую среду (улучшать качество воздуха), расширять социальные контакты и социальную активность. Кроме того, важно управлять сосудистыми факторами риска, к которым относятся АГ, высокий уровень ХС ЛПНП, сахарный диабет, ожирение, низкая физическая активность, курение, чрезмерное употребление алкоголя.
