Введение
Тенденцией развития современной мировой экономики является ее сдвиг в сторону экологизации. Растет доля энергии, получаемой из возобновляемых источников. Возрастает количество биотехнологических процессов в производстве лекарств, биотоплива, кормовых добавок (аминокислоты, витамины, ферменты), пищевых ингредиентов (белки, полисахариды), в использовании гербицидов (биопестициды, биофунгициды, азотофиксаторы) и т.д. Увеличиваются площади культивирования генно-модифицированных организмов (ГМО) растений, что резко снижает губительное воздействие на природу и здоровье человека ядохимикатов.
Успехи биотехнологии во всех сферах деятельности основаны прежде всего на достижениях современной генетики и молекулярной биологии, которые позволяют создавать продуктивные и технологичные сорта растений, пород животных и штаммы микроорганизмов для эффективного производства продукции.
Создание технологии генной инженерии во второй половине 70-х годов прошлого века было революционным событием для развития нашей цивилизации. Ученые получили широкие возможности для изучения строения и функционирования геномов и для их реконструкции, вплоть до переноса генов среди любых организмов. Последнее обстоятельство породило как большие надежды, так и большие опасения. Опасения были связаны с тем, что мы создаем в ГМО комбинацию генов никогда в природе не существовавшую. Учитывая озабоченность ученых и страхи общества, во многих странах, и прежде всего в развитых, таких как США и страны ЕС, были созданы правила оценки рисков, связанных с использованием ГМО или продуктов, получаемых с использованием ГМО.
Существует большая научная и научно-популярная литература, касающаяся в основном ГМО растений и пищевых продуктов из этих растений. Сегодня ГМО, такими как соя, кукуруза, хлопок, засеяно свыше 100 млн га сельскохозяйственных площадей и сотни миллионов человек в США, Канаде и других странах используют ГМО-продукты. В Российской Федерации (РФ) Институтом питания в 2005—2010 гг. проведена проверка и показана безвредность ГМО соевого шрота, соевых бобов и кукурузы. Российская Федерация осуществляет импорт сои в больших объемах. В РФ разрешено употребление в пищу этих продуктов с маркировкой — «Продукт содержит ГМО» или «Продукт получен с использованием ГМО». Вместе с тем законодательство РФ запрещает культивирование ГМО-растений на своей территории, за исключением опытных участков для научных исследований.
Обсуждение темы ГМО-растений и ГМО-продуктов не входит в задачу данной работы. Мы хотим сосредоточиться на законодательстве, касающемся использования генно-модифицированных микроорганизмов (ГММ) в промышленности. Тема кажется актуальной в свете хороших перспектив развития микробиологической промышленности в РФ, экономически обоснованное функционирование которой невозможно без высокопродуктивных штаммов микроорганизмов, создаваемых с помощью современных методов (генная инженерия, геномное редактирование). Законодательство в РФ в настоящее время разработано не полностью и носит скорее запретительный характер. Тем более интересно провести анализ правил регуляции использования ГММ в развитых странах с целью выработки предложений по совершенствованию законодательства в нашей стране. В целом, как правила США, так и правила ЕС ищут баланс между безопасностью и пользой от использования ГММ. Чрезмерный упор на безопасность приводит к труднопреодолимым барьерам и тормозит развитие биотехнологических производств, да и самой науки, что наблюдается в странах ЕС. Правила в США более либеральны и основаны на несколько иных принципах, что, безусловно, способствует сохранению лидерства США в области современной биотехнологии.
Законодательство США
Промышленное использование микроорганизмов в США регулируется Агентством по защите окружающей среды (Environmental Protection Agency — EPA). В 1976 г. в США был принят Закон о контроле токсических веществ (Toxic Substance Control Act — TSCA — http://www2.epa.gov/laws-regulations/summary-toxic-substances-control-act). Этот закон требует оценки опасности (безопасности) любого нового вещества, применяемого в сельском хозяйстве или пищевой промышленности. Для того чтобы закон был применим к оценке микроорганизмов, TSCA был дополнен главой 5, которая получила название «Уведомление о коммерческом использовании микроорганизмов» (Microbial Commercial Activity Notices) — MCANs (https://www.epa.gov/reviewing-new-chemicals-under-toxic-substances-control-act-tsca/actions-under-tsca-section-5). В этой главе даны рекомендации и окончательные определения для подачи заявок на уведомление о микробной коммерческой деятельности. Новые правила TSCA применительно к биотехнологии и использованию микроорганизмов были опубликованы в Федеральном реестре в 1997 г.: «Микробные продукты биотехнологии. Заключительные правила регулирования в соответствии с Законом о контроле над токсичными веществами» (https://www.govinfo.gov/app/details/FR-1997-04-11/97-8669). Сам факт использования этого закона подразумевает, что рассматривается сам организм, а не метод его получения.
Таким образом, в США объектом регуляции является организм. Этим законодательство США принципиально отличается от законодательства ЕС и РФ, где объектом регуляции является метод (генная инженерия). В США для коммерческого (промышленного) использования ГММ заявитель должен подать досье в EPA и получить одобрение. В досье указывается микроорганизм и его родительский штамм, а также способы его предполагаемого использования. В США существует список безопасных микроорганизмов, рекомендованных для широкого использования. На эти микроорганизмы распространяется понятие GRAS (Generally Recognized as Safe), то есть общепризнанный в качестве безопасного микроорганизма. Понятие GRAS первоначально было введено для обозначения безопасных пищевых ингредиентов и добавок. Основанием для отнесения вещества к категории GRAS являются заключения экспертов, обладающих надлежащей квалификацией, история безопасного применения в пищу до 1958 г. либо проведение научных исследований. Критерии отнесения микроорганизмов к GRAS изложены в параграфе 725—420 — «Требования к реципиентным микроорганизмам в процессе рассмотрения по законам TSCA» (https://www.law.cornell.edu/cfr/text/40/725.420). Там же дан список таких организмов (табл. 1).
Следует отметить, что в списке присутствует штамм E. coli K12, т.е. принцип отбора основан на штамме, а не на таксономическом виде. В США статус GRAS для микроорганизмов может быть присвоен не только правительственным агентством, но и советом квалифицированных экспертов. Главный критерий при присуждении статуса GRAS — это документированная практика длительного безопасного использования. Помимо описания родительского штамма дается подробное описание генетических конструкций и генетических манипуляций. Наконец, описание процесса с использованием микроорганизма, включая основной и побочные продукты, процессы удаления биомассы, очистки стоков и, конечно, масштабы производства и его локализация. Штаммы, получившие статус GRAS и созданные на их основе продуценты, могут быть использованы в биотехнологии без дополнительных проверок их безопасности, что способствует быстрому внедрению штаммов в промышленное производство. Список штаммов, получивших статус GRAS, постоянно обновляется. Требования (ограничения), касающиеся вносимого генетического материала, сводится к запрещению введения генов, кодирующих токсины или их фрагменты. В параграфе 725—421 закона TSCA дается список запрещенных токсинов и критерии, которым должен соответствовать вводимый генетический материал (https://www.law.cornell.edu/cfr/text/40/725.421). Нежелательны гены, кодирующие устойчивость к антибиотикам. Вводимый материал должен быть ограничен в размерах (содержать только необходимые гены) и хорошо охарактеризован. Генетические манипуляции должны способствовать низкой мобилизационной активности вводимого гена.
Следует отметить, что не все штаммы, полученные методами генной инженерии, попадают под регуляцию согласно закону TSCA. Если при конструировании штамма использовались только гены самого организма или близкородственных видов, между которыми в природе существует естественный обмен генетическим материалом, то такие организмы не рассматриваются как ГММ. Этот случай, называемый «самоклонированием» (selfcloning), часто встречается при конструировании штаммов для промышленных целей. Также по правилам США штаммы, в которые введены регуляторные последовательности (промоторы, терминаторы), но не гены, кодирующие белковые последовательности или функциональные РНК, не являются ГММ.
Существуют строгие правила проведения экспертизы ЕРА на предмет оценки рисков ГММ. Процедура экспертизы зависит от того, насколько заявленный штамм соответствует вышеперечисленным рекомендациям и каковы масштабы и цели его использования. Эти процедуры более подробно рассмотрены в статье К.Е. Воюшина и соавт. [1].
ЕРА одобряет использование штамма в промышленности при условии, что производитель будет следовать руководству Национального Института Здоровья (National Institutes of Health — NIH), касающемуся надлежащей крупномасштабной практики GLSP (Good Large Scale Practice — http://oba.od.nih.gov/oba/rac/Guidelines NIH_Guidelines.htm). Это руководство предусматривает три уровня физической защиты, в зависимости от реальной или потенциальной опасности микроорганизма в порядке усиления (Biosefety Level 1-Large Scale (BSL-1-LS), BSL-2-LS и BSL-3-LS). Реально в промышленности используется только уровень BSL-1-LS.
Законодательство Евросоюза
В Европейском союзе основной документ, регулирующий использование ГММ — это директива 2009/41/ЕС, а сам контроль осуществляется Европейским агентством по безопасности пищевых продуктов (European Food Safety Authority — EFSA). Промышленное производство на основе микроорганизмов регламентируется руководством, разработанным специалистами OTCD (Organization for Economic Co-operation and Development), получившим название GILSP (Good Industrial Large Scale Practice — надлежащая практика для крупномасштабной промышленности), которое также учитывает уровни потенциальной опасности штамма, аналогично принципам NIH-GLSP, США.
Регуляция использования ГММ в ЕС, по сравнению с США, осуществляется на другом принципе. Все микроорганизмы, полученные методом генной инженерии, попадают под регуляцию согласно директиве 2009/41/ЕС. В составе EFSA работают 10 научных советов, состоящих из ведущих европейских ученых, которые кооптируются в состав Совета сроком на 3 года. К оценке риска использования ГММ имеют отношение два совета: Совет по генно-модифицированным организмам (GMO panel) и Совет по биобезопасности (Biohazard panel). Под руководством совета по биобезопасности составлен список безопасных микроорганизмов, используемых для пищевых и кормовых продуктов (Qualified Presumption of Safety — QPS), однако он базируется не на штаммовом принципе, а за основу взята такая таксономическая единица, как вид. Этот список ведется с 2007 г. и в настоящее время содержит более 90 наименования бактерий, дрожжей, грибов и вирусов (табл. 2).
Примечание. * — включенные в настоящий список бактерии относятся только к видам, которые не устойчивы к антибиотикам, а включенные в настоящий список дрожжи относятся только к видам, которые не устойчивы к антимикотикам; ** — использование Saccharomyces cerevisiae, подвида boulardii, запрещено, поскольку представляет опасность для чувствительных к ним людей.
Если сравнить этот список с GRAS (см. табл. 1), то оказывается, все GRAS-микроорганизмы входят в список QPS, кроме E. coli K12. Это небольшое различие кажется незначительным, если не учитывать, что около 30—40% всех ГММ промышленного назначения относятся к виду E. coli.
Список QPS организмов постоянно обновляется в соответствии с вновь появляющимися данными научной литературы. Последнее обновление привело к исключению ряда видов и включению в список QPS дрожжей Yarowia lipolytica (только для производственных целей). Квалификация «только для производственных целей» подразумевает отсутствие жизнеспособных клеток производственного организма в конечном продукте и может также применяться для пищевых и кормовых продуктов на основе микробной биомассы. Хороший обзор принципов отнесения к QPS и анализ практики использования этого статуса микроорганизмов в оценке риска приведен в статье L. Herman и соавт. [2].
В табл. 3 приводится сравнение правил отнесения микроорганизмов и субстанций к GRAS и QPS. В американской, более либеральной системе статус GRAS может быть установлен не только NIH и ЕРА, но и независимым квалифицированным экспертным сообществом.
Принципы оценки рисков, связанных с ГММ микроорганизмами, довольно близки в двух системах. Это безопасный штамм реципиент (GRAS и QPS), подробное описание генетических конструкций, отсутствие в конечном штамме «вредных» генов (токсинов, генов устойчивости к антибиотикам). По возможности низкая способность к передаче генов, отсутствие конъюгативных плазмид.
В целом Европейская система менее логична, более бюрократична. Так из QPS статуса исключены бактерии E. coli K12, которые на протяжении последних 70—80 лет безопасно культивируются в тысячах лабораторий. Это наиболее изученный организм, с использованием которого открыты и изучены фундаментальные принципы жизни. Исключение мотивируется тем, что вид E. coli включает патогенные для человека штаммы.
Правда, отсутствие QPS статуса не мешает использовать E. coli в качестве пробиотика для человека. Имеется в виду штамм E. coli EcN (номер в каталоге DSM6601), который используется в Германии и ряде других стран в качестве пробиотика под названием Mutaflor с 1917 г. [3]. Та же картина наблюдается и в РФ. С 1933 г. по настоящее время в России используется в качестве пробиотика «колибактерин», содержащий живые клетки штамма Е. coli М-17, и вместе с тем для работы с E. coli K12 требуются условия как для работы с патогенами II группы опасности.
В EС разрешены к применению продукты, полученные с помощью ГММ-микроорганизмов. Для примера можно привести L-треонин, используемый в кормах и полученный с помощью ГММ E. coli [4]. Правила использования таких продуктов предусматривают отсутствие в них живых микроорганизмов и даже их ДНК.
На территории ЕС есть и промышленное производство с участием ГММ E. coli. Речь идет о продуценте 1,4-бутандиола (БДО), созданного американской фирмой Genomatic. Надо отметить, что в природе ни один микроорганизм не способен синтезировать БДО из глюкозы. Исследователям пришлось построить новый метаболический путь, изменив регуляцию 21 фермента, провести 40 актов генетического редактирования и ввести в E. coli 6 гетерологичных генов. Эти сведения были оглашены на Всемирном биотехнологическом конгрессе в Филадельфии в 2018 г. [5]. Лицензия на этот штамм была предоставлена фирмой Genomatic фирме Novomont (Италия). В 2016 г. в Италии фирма Novomont организовала производство БДО мощностью 30 тыс. т в год с использованием этого штамма. К 2019 г. на этом заводе в Северной Италии (Bottrighe plant) было произведено более 20 тыс. т продукта. Как уже указывалось, в ЕС существуют правила GILSP, регламентирующие безопасность при крупномасштабном производстве, аналогично правилам NIH-GLSP.
Таким образом, правила регуляции и в США, и в ЕС позволяют использовать ГММ в промышленности, и они фактически используются. Тем не менее более либеральные правила в США способствуют развитию современной биотехнологии в большей степени, чем в ЕС, что в значительной степени определяет отставание этого региона от США.
Сравнение деталей правил регулирования для признания штаммов ГММ в США и ЕС
В табл. 4 приведены сведения о том, какие модификации в ЕС и США признаются ГММ.
Как видно из табл. 4, в США самоклонирование, т.е. манипуляции с генами внутри того же или близкородственных организмов, не служит поводом объявить созданный штамм ГММ. Это выводит из-под контроля очень большую часть промышленных штаммов, которые создаются с использованием методологии генной инженерии, но без включения в конечный штамм гетерологичных генов. Более того, правила США позволяют вводить гетерологичные или синтетические регуляторные последовательности, и такой штамм также не считают ГММ. Таким образом, нормативная база США признает за ГММ только организм, который несет чужеродный полноценный ген, который может кодировать белок или функционально важную РНК. Специальное название таких организмов «трансгены». Собственно, с этим, т.е. наличием не свойственных организму функций, и связаны опасения и оценка потенциального риска, что абсолютно логично.
Особенно большое разочарование в научных и бизнес кругах Европы вызвало решение отнести к ГММ организмы, полученные методами геномного редактирования. Это решение вынес Верховный суд ЕС (Court of Justice the European Union-CJEU) 25 июля 2018 г. В решении суда говорится, что «противоречивые методы геномного редактирования по созданию нового поколения продуктов питания должны быть предметом проверки безопасности ЕС и маркировки». Правда, постановление касается растений, но весьма вероятно, это положение будет распространено и на микроорганизмы [6].
Учитывая огромный потенциал методов редактирования геномов, особенно системы CRISPR/Cas в создании новых видов растений сегодня и генотерапии в ближайшем будущем, принятое решение явно послужит дальнейшему отставанию Европы от США, а, возможно, и Китая, и других стран Юго-Восточной Азии. Данное решение подверглось критике в научной литературе, где справедливо указывается, что мутации, произведенные методом геномного редактирования, невозможно отличить от спонтанно возникающих или химически индуцированных мутаций. Таким образом, в руках контролирующих органов даже нет способа, позволяющего доказать использование CRISPR/Cas метода при получении мутаций. Некоторые назвали это решение «новой лысенковщиной» [7].
Несмотря на несколько различные подходы, между правилами оценки рисков США и ЕС есть много общего. В обоих случаях осуществляется сравнение с исходным родительским штаммом и есть рекомендации и список безопасных штаммов GRAS в США и QPS в Европе. Сходны рекомендации по конструированию безопасных штаммов: отсутствие введения опасных генов, например, токсинов или генов лекарственной устойчивости. В США есть список запрещенных токсинов, что облегчает экспертизу (https://www.law.cornell.edu/cfr/text/40/725.421). В Европе такого списка нет. В целях охраны среды и препятствия распространению чужеродного гена рекомендуется снизить возможности передачи генетического материала (отсутствие конъюгативных плазмид, транспозонов и т.д.). Интересно недавнее заключение совета по безопасности EFSA о том, что «в случае ГММ, для которого реципиентный штамм имеет статус QPS и для которого генетическая модификация не дает причин роста опасности, также может рассматриваться как QPS» [8, 9].
Законодательство РФ
Основным законом РФ, регулирующим отношения в сфере природопользования, охраны окружающей среды и обеспечения экологической безопасности, возникающие при осуществлении генно-инженерной деятельности, является Федеральный закон от 05.07.96 №86-ФЗ «О государственном регулировании в области генно-инженерной деятельности» (http://docs.cntd.ru/document/9025842), действующий с некоторыми дополнениями до настоящего времени. В статье 7 этого закона «Система безопасности в области генно-инженерной деятельности» устанавливается четыре уровня риска потенциально вредного воздействия генно-инженерной деятельности на здоровье человека. Наибольшую опасность представляют III и IV уровни риска. III уровень риска соответствует работам, которые представляют умеренную опасность для здоровья человека, и сопоставим с опасностью при работах с микроорганизмами, потенциально способными к передаче инфекции; IV уровень риска соответствует работам, которые представляют опасность для здоровья человека, и сопоставим с опасностью при работах с возбудителями особо опасных инфекций. При этом в законе говорится, что «работы, проводимые с микроорганизмами в замкнутых системах в масштабе, превышающем лабораторные исследования, относятся к III и IV уровню риска». Это означает, что работы должны проводиться в тех же условиях соблюдения биобезопасности, как при работе с патогенными микроорганизмами, например, возбудителями холеры или чумы. Очевидно, что в РФ при соблюдении этого закона невозможна организация любого промышленного микробиологического производства. Вместе с тем в РФ разрешены к применению продукты, полученные с использованием ГММ, такие как витамин В2 (рибофлавин), ряд аминокислот и ферментов. Все эти продукты поступают в страну по импорту. При этом ряд штаммов, которые имеют за рубежом статус GRAS, в нашей стране находятся в IV или III группах патогенности и подпадают под действие санитарно-эпидемиологических правил СП 1.3.2322-08 (http://docs.cntd.ru/document/902091086 и СП 1.3.2518-09 (http://docs.cntd.ru/document/902165869) «Безопасность работы с микроорганизмами III—IV групп патогенности (опасности) и возбудителями паразитарных болезней». К сожалению, в РФ не разработаны правила нормативного регулирования, позволяющие изменить статус этих штаммов, которые длительное время безопасно используются и не имеют патогенности по результатам комиссионных проверок.
В РФ ситуация с промышленным использованием микроорганизмов точно такая же, как с сельскохозяйственными растениями. Федеральным законом «О внесении изменений в отдельные законодательные акты Российской Федерации в части совершенствования государственного регулирования в области генно-инженерной деятельности» от 03.07.16 №358-ФЗ запрещено выращивание ГМО-растений на территории РФ, но зарегистрировано свыше 20 ГМО-растений — сои, кукурузы, риса, свеклы, которые считаются безопасными и широко импортируются в РФ (http://www.oagb.ru/lib.php?txt_id=14137).
В РФ законодательство относительно ГМО носит противоречивый и, скорее, запретительный характер, что объясняется отсутствием до недавнего времени потребности в практическом использовании ГММ. Следует констатировать, что на сегодня в РФ нет полноценной нормативной базы, позволяющей оценить риски и одобрить внедрение в промышленное производство ГММ. При разработке такой нормативной базы можно опираться на нормативную базу, разработанную в РФ для пищевых продуктов и кормов, полученных с использованием ГМО организмов, в том числе с ГММ. Основу этой базы составляет Федеральный закон «О качестве и безопасности пищевых продуктов» №29-ФЗ от 02.01.00 и постановления Главного государственного санитарного врача (http://docs.cntd.ru/document/901751351). В 2003 г. вышло постановление №149 от 16.09. «О проведении микробиологической и молекулярно-генетической экспертизы генетически модифицированных микроорганизмов, используемых в производстве пищевых продуктов» (https://www.lawmix.ru/pprf/16597). Вслед за этим Постановлением 01.10.04 г. были утверждены и введены в действие Методические Указания — «МУ 2.3.2.1935-04 «Микробиологическая и молекулярно-генетическая оценка пищевой продукции, полученной с использованием генетически модифицированных микроорганизмов» (http://docs.cntd.ru/document/1200037748). В разработке этих МУ приняли участие многие ведущие ученые, такие как академик РАН А.Л. Гинцбург, Г.Г. Онищенко, В.А. Тутельян, И.А. Рогов и др. В этих методических указаниях перечислены данные, которые заявитель обязан предоставить, включая характеристику штамма реципиента и описание генетических манипуляций, приведших к целевому штамму. В МУ предусматривается обязательное депонирование штамма в уполномоченную коллекцию. Предусматривается запрет на «вредные» гены, например, гены лекарственной устойчивости, ограничение способности к передаче генетического материала из ГММ и ряд других принципов, совпадающих с нормами, предусмотренными в правилах ВОЗ, правилах США и ЕС.
Особенно важно, что МУ предусматривают, что оценка риска использования ГММ будет производиться квалифицированным экспертным советом НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России. Окончательное заключение о безопасности ГММ (или мотивированный отказ) подписывает Главный государственный санитарный . Таким образом, МУ 149 могут быть взяты за основу разработки отечественной нормативной базы по использованию ГММ в промышленном производстве. Конечно, экспертный совет должен быть дополнен специалистами в области микробиологической промышленности, а разрешение на использование должно быть жестко связано с конкретным производством и конкретной технологией, предусматривающей контроль и минимизацию выбросов живых микроорганизмов в окружающую среду. Однако в МУ 149 не изложены принципы конструирования ГММ, обеспечивающие их безопасность, не введено понятие заведомо безопасных штаммов реципиентов (GRAS в США и QPS в ЕС), нет понятия об исключении из ГММ штаммов, полученных с помощью генной инженерии, но не содержащих чужеродных генов. Желательно ввести эти позиции в будущие нормативные акты.
В настоящее время принят к рассмотрению Проект Приказа Министерства сельского хозяйства РФ «Об утверждении Методики производства экспертиз (исследований) биологической безопасности генно-инженерно-модифицированных микроорганизмов для культивирования и выпуска в окружающую среду на территории Российской Федерации» (подготовлен Минсельхозом России 25.07.18). В Проекте представлены методики производства экспертиз (исследований) биологической безопасности ГММ для культивирования и выпуска в окружающую среду на территории России. Приводятся общие и специальные требования к проведению экспертиз. Регулируются вопросы мониторинга информации о последствиях промышленного использования ГММ. Отдельно отражаются требования к информации, предоставляемой заявителем к внесенному генетическому материалу. Прописываются этапы стандартной проверки безопасности микроорганизмов, предназначенных для использования в биотехнологической промышленности.
Разработка новой нормативной базы, пересмотр ряда статей Федерального Закона №186 от 1996 г., использование накопленного мирового опыта в этой сфере являются насущными задачами для развития микробиологической индустрии в РФ.
Заключение
Вышеприведенный материал дает основание считать наиболее прогрессивной систему регуляции использования ГММ в США. Эта система основана на более разумном принципе и более либеральна. В то же время система ЕС достаточно бюрократична, не гибка и основана на принципе боязни метода, а не опасности объекта. Российское законодательство принципиально основано на тех же принципах, что и Европейское, но менее развито в деталях.
Хотелось бы узаконить в Российской Федерации ряд положений, доказавших свою эффективность:
— во-первых, следовало бы создать высококвалифицированный научный совет по оценке рисков ГММ;
— во-вторых, разработать принципы и на их основе утвердить список безопасных штаммов (аналог GRAS, либо QPS);
— в-третьих, узаконить исключение из ГММ микроорганизмов, не имеющих в своем геноме чужих генов.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта №18-29-14005.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.